慢性阻塞性肺疾病治疗中新型支气管扩张剂研究进展 R563A1672-5085（2013）27-0190-01【关键词】慢性阻塞性肺疾病支气管扩张剂联合用药慢性阻塞性肺疾病（COPD）是可以预防和治疗的。支气管扩张剂是目前治疗COPD的主要药物，包括B2受体（AR）激动药（LABA）、茶碱类药、抗胆碱能类药物等。因为支气管扩张剂在治疗呼吸类疾病中处于中心地位，所以许多大医药公司仍然投入巨资研发新的支气管扩张剂以及复方制剂。本文综述了一些新型支气管扩张剂的研究进展。1LABA1.1茚达特罗茚达特罗是诺华公司研发的一类超长效LABA，茚达特罗是第一个作用迅速且真正24h有效的支气管扩张剂。对于大多数的COPD症状，茚达特罗比福莫特罗、沙美特罗更有效，且整体安全性好。1.2维兰特罗维兰特罗是一个选择性的超长效LABA。在人体试验中，用0.1umol/L的组胺处理支气管，1nmol/L的维兰特罗开始起效的时间显著短于1nmol/L的沙美特罗。在一个28d的临床试验中，和安慰剂组相比，各个给药剂量（3，6.25，12.5，25或50ug）都能够显著提高FEV1，差异有统计学意义（P<0.05）。1.3欧达特罗欧达特罗是勃林格殷格翰公司开发的一种超长效LABA，目前已经进入了III期临床。在体外实验中，欧达特罗对于B2受体显示出潜在的接近完全的激动作用，和福莫特罗、沙美特罗相比它对B2受体有更强的选择性。另外欧达特罗不会导致脱敏。新近报道的一个临床试验中，COPD患者连续4周每日1次吸入5ug欧达特罗，该药显示出24h支气管扩张作用。2新型抗胆碱能药物2.1格隆溴铵是一种强有力的选择性M3受体阻断剂，起效迅速，支气管扩张作用持续24h以上。在多个国家进行的随机、双盲II期临床试验中，83例中重度COPD患者每日1次（12.5－100ug），应用7d发现，给予格隆溴铵50－100ug，FEV1提高至>120mL。在给药后早期肺量测定数据显示与噻托溴铵比较，起效更快。2.2阿地溴铵阿地溴铵对胆碱受体M3有高效选择性，较格隆溴铵作用更强，起效时间约为用药后15min,达峰时间2－3h。3新型茶碱类药物多索茶碱嘌呤环的N7位置上有一个独特的1，3－二氧环戊基－2亚甲基基团，和茶碱相比，其对腺甘酸A1、A2受体的亲和力降低，且它对钙离子通道几乎没有影响，不会显著使心率上升，所以副反应更小。4磷酸二酯酶4（PDE-4）抑制剂PDE-4抑制药的主要作用是通过抑制细胞内cAMP的降解而减轻炎症。新型的PDE-4抑制剂包括罗氟司特、替托司特、GRC3886、MEM1414等。罗氟司特是一种每日1次的口服药物，尽管没有直接的支气管舒张作用，但是接受了沙美特罗和噻托溴铵治疗的患者，能进一步改善FEV1。对于在III级或IV级具有加重病史的慢性支气管炎的COPD患者，在口服激素治疗的基础上，罗氟司特可减少急性加重。其他一些在研发的PDE-4抑制剂，比如GRC3886、MEM1414、替托司特等，因为副反应较大而限制了其疗效。和口服的PDE4抑制剂相比，一些外用的PDE-4抑制剂可能会增加药效而减少副反应。5联合用药5.1ICS与长效LABA临床研究结果显示，ICS与长效LABA联合治疗COPD在减少急性加重次数、改善肺功能、改善健康状况等方面要比单一药物治疗或安慰剂治疗更有效。茚达特罗＋莫米松属于长效LABA或ICS类复方制剂，目前正处于II期临床研究，尚无研究数据，预计于2014年申请上市。5.2抗胆碱药与长效LABA目前大量关于联合使用现有药物的临床研究表明，LABA和LAMAD的联合使用可以最大化支气管扩张作用，和单独用药相比，除了能够更好的改善肺功能，还能更好的改善呼吸困难，减缓病情的恶化，提高生活质量等。通过在95％CI内比较优势率或者加权平均数差异（WMD）来分析两种治疗方式的差异。结果表明，与单独使用噻托溴铵比，福美特罗和噻托溴铵联合用药显著提高平均FE1,平均FVC,联合用药的过渡期呼吸困难指数显著大于单独用药。说明相对于单独使用噻托溴铵，福美特罗和噻托溴铵联合用药显著提高肺功能缓解COPD症状。沙美特罗＋丙酸氟替卡松＋噻托溴铵的组合使用与单独使用噻托溴铵的疗效进行了对比，联合用药能够显著降低支气管壁面积百分比，绝对支气管壁厚度以及呼吸道壁面积与体表面积的比值，然而单独使用噻托溴铵没有这样的疗效。联合用药治疗的患者的乔治呼吸问卷的分数显著提高。说明三联疗法能够大大改善支气管的生理状态，改进对COPD的治疗。6新靶点的药物研究表明Rho激酶是能够激活Rho蛋白，从而使肌球蛋白轻链钝化，导致平滑肌的持续紧张，所以Rho激酶也是一个潜在的作用靶点。一些抑制Rho激酶活性的药物，比如Y27632也在研发中。Matera等进行的体外实验中显示：BNP可以导致支气管平滑肌迟缓，所以BNP受体也可能是一个潜在的靶点。 -全文完-
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