第八章疾病状态下的临床药物代谢动力学特征哈医大药学院药剂教研室*生理条件的改变病理改变药物的体内过程对药物代谢动力学的影响较大的疾病：1、肝功能障碍2、肾功能障碍3、充血性心力衰竭概述4、内分泌疾病*本章主要内容掌握肝病时的药动学改变；掌握肾病时的药动学改变以及给药
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调整；熟悉充血性心力衰竭和内分泌疾病的药动学改变；了解肥胖者和癌症患者的药动学改变。*肝血流量下降代谢酶减少或活性降低蛋白质合成减少生物转化功能障碍胆汁排泄障碍侧支循环的建立病理生理改变药动学变化吸收分布代谢排泄肝功能不全患者*第一节肝功能异常时人体临床药物代谢动力学第一节肝功能异常时人体临床药物代谢动力学肝脏疾病时影响药物代谢动力学的因素1.CYP含量和活性下降2.肝清除率下降3.药物与血浆蛋白结合率降低4.肝血流量减少5.首关效应低下和生物利用度增加*一、CYP含量和活性下降急性肝病：CYP活性几乎不发生变化或轻度改变慢性肝病、肝硬化：CYP活性明显下降安替比林在脂肪肝、酒精性肝炎和肝硬化时仅为正常肝的63％、36％和47％（一）CYP含量减少（二）CYP的活性下降肝硬化时CYP的总量以及CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4的活性均明显降低*脂肪肝、酒精性肝炎和肝硬化患者体内安替比林的药动学参数临床分类CYP(nmol/g)药动学参数t1/2(h)Cl(ml/min)AUC(mg·h-1·ml-1)Vd(L/kg)正常肝12.66.5793550.57脂肪肝7.98.1584910.54酒精性肝炎4.522.32916810.47肝硬变症5.928.91519650.46肝脏CYP酶含量在脂肪肝、酒精性肝炎和肝硬化时仅为正常肝的63%、36%和47%。AUC值增大、清除率下降、血浆半衰期明显延长。*nCYP3A4蛋白
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达量正常组115.67±1.52HBV感染组103.04±1.63P值0.003HBV感染对人肝CYP3A4酶蛋白表达的影响*肝脏细胞色素P450-3A4药物可的松阿霉素雌二醇吗叮晽长春新碱阿普唑伦芬太尼洛伐他汀阿司咪唑卡马西平克拉红霉素环孢霉素环磷酰胺…….感染HBV药物代谢缓慢药物浓度超出安全范围毒性增加HBV感染对人肝CYP3A4酶活性影响的临床意义抑制*二、肝清除率下降肝疾患时肝清除率明显降低肝血流量大幅度下降肝硬化时由于肝细胞广泛被破坏，导致CYP的量和功能明显降低，肝内在清除率下降正常人（h）肝硬化（h）氯霉素地西泮茶碱4.646.66.010.4105.628.8肝硬化时半衰期延长的药物加大了药物中毒的危险性**肝功能损害程度与药物代谢酶的内在清除率的关系药物清除率随肝病程度加重而降低不同药代酶的内在清除率降低速度及程度不一致情形一：下降慢且程度较小CYP2D6葡萄糖醛酸转移酶中、重度肝损时才降低重度肝损时尚有50%以上情形二：降低快而明显CYP3A4、CYP2C19轻度肝损时明显降低重度肝损时保留不到20%药物的肝清除率公式：CLH＝Q×fu×CLint/(Q+fu×Clint)（式1）Q为肝血流量、fu是血浆游离药物浓度与总药物浓度的比例分数、CLint为内在清除率（intrinsicclearance）CLint反映了肝脏药物代谢、排泄的能力。定义：药物在消除脏器中的消除速度与从该脏器流出血液中游离药物浓度的比值。二、肝清除率下降*当fu×CLint>>Q时，CLH＝Q即药物的肝清除率与肝血流量相等符合这种条件的药物被称为肝血流限速药物（flow－limiteddrug）当fu×CLint<
>Q时，CLH＝Q即药物的肝清除率与肝血流量相等符合这种条件的药物被称为肝血流限速药物（flow－limiteddrug）当fu×CLint<血清青霉素G氨苄西林头孢西丁阿莫西林头孢唑啉头孢哌酮头孢呋辛头孢噻肟头孢拉啶头孢他啶阿米卡星环丙沙星万古霉素克林霉素多西环素甲硝唑肝病状况下，胆道感染时抗生素的治疗效果下降！*六、胆汁排泄减少不同肝脏疾病对药代动力学的影响疾病影响药动学的因素影响的结果实例脂肪肝酒精性肝病基本正常基本不受影响——肝炎胆红素升高，与药物竞争结合白蛋白；肝药酶活性基本正常或降低；游离药物增加；药物清除取决于肝脏受损的程度与速度对乙酰氨基酚中毒致急性严重肝损患者，t1/2由正常的2.7h延长至12h肝硬化门-腔静脉分流，肝血流量减少；低蛋白血症；肝药酶含量降低；生物利用度增加；游离药物增加；药物清除率下降；药物蓄积中度肝硬化患者吗啡的F由正常的47%增加到100%,清除率下降59%,剂量应减半肝肾综合症（HRS）肝衰竭；肾衰竭；药物清除严重受阻，药物蓄积羧苄青霉素的t1/2由正常的1h延长至24h*七、肝疾患用药时的注意事项1.药物的肝清除率下降2.蛋白结合降低3.Cmax和AUC增大4.药物的血浆半衰期延长药物在体内蓄积为了安全有效用药，肝病时应对其剂量进行调整*肝功能障碍对药动学的影响主要是：在肝脏进行代谢的药物：药物消除速率、程度均降低（清除率下降）具有首过消除效应的药物：生物利用度增大蛋白结合降低：游离药物浓度升高Cmax和AUC增大药物的血浆半衰期延长药物胆汁排泄减少、减慢药效增强、体内蓄积七、肝疾患用药时的注意事项*控制药物备注禁用麻醉镇痛药：吗啡、芬太尼、哌替啶、可待因镇静催眠药：巴比妥类、水合氯醛禁用于肝昏迷先兆时如烦躁、不安、躁动抗菌药物：依托红霉素、异烟肼、利福霉素、磺胺类、两性霉素B、灰黄霉素损伤肝脏，尤其禁用于胆汁淤积患者解热镇痛药：阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛等抗肿瘤药：氟尿嘧啶、丝裂霉素等严重肝病时禁用慎用异丙嗪、地西泮抗菌药物：头孢菌素、红霉素、羧苄西林不宜久用，肝昏迷先兆时禁用口服降糖药：氯磺丙脲、甲苯磺丁脲口服避孕药、甲基多巴胆汁淤积者禁用口服避孕药利尿剂：噻嗪类、速尿、依他尼酸解热镇痛药：保泰松及其他含钠药物特别慎用于腹水、体液过量或脱水患者原则一：尽量选择不经肝脏代谢又对肝脏无毒性的药物，避免肝脏功能的进一步损害*原则二：精简用药种类，减少或停用无特异性治疗作用的药物不宜使用疗效不确定的“保肝药”，而加重肝脏消除负担宜停止用药，充分卧床休息*原则三：避免选用经肝脏代谢活化的前体药物，直接选用活性母药肝功能障碍时使用糖皮质激素，应选用泼尼松龙和氢化可的松，避免使用泼尼松和可的松：泼尼松和可的松必须在肝脏代谢为泼尼松龙和氢化可的松才能起效环磷酰胺无抗肿瘤活性，必须在肝脏代谢为磷酰胺氮芥才有抗瘤作用，肝功能障碍时不宜使用依那普利活性低→肝内水解成二羧酸依那普利拉，作用是依那普利的10倍以上*原则四：评估肝功能受损程度，结合药物经肝脏清除的程度和肝毒性大小，选择用药必须使用对肝脏有毒性的药物时：应进行严密的生化监护抗结核治疗药物利福平、异烟肼都有肝损害，应定期检查肝脏功能（转氨酶、胆红素等）必须使用经肝脏代谢的药物时：应适当调整剂量中度肝硬化患者术中及术后使用吗啡、芬太尼等麻醉镇痛药时，剂量应减半*原则五：正确解读血药浓度监测结果考虑蛋白结合率的影响血药浓度测定值：全血浓度，肝功能损害→游离药物↑某药的正常蛋白结合率99%，某肝硬化患者TDM测得全血浓度为A，则推测的游离药物浓度为1%A。而该患者实际蛋白结合率98%，实际游离药物浓度为2%A，比预计值增加一倍考虑活性代谢物的影响降压药：氯沙坦→E3174/羧酸代谢产物(活性是母药的10－40倍)肝硬化患者口服50mg↓↓血药浓度：增加4倍（效应）增加2倍（浓度）Q:如何进行剂量调整？1.剂量减半2.剂量减到1/4√*原则六：充分考虑肝功能障碍时机体对药物敏感性的变化避免使用易诱发肝昏迷的药物：中枢抑制药（镇静催眠药、麻醉镇痛药）、强效利尿剂等避免使用ACEI、NSAID，以免诱发急性肾衰竭*第二节肾脏功能异常时人体临床药物代谢动力学肾脏功能异常影响：肾小球滤过率肾血流量肾小管分泌肾小管重吸收*（一）药物的吸收减少以及生物利用度改变肾功能障碍尿毒症胃炎消化道管壁水肿药物的吸收减少肾功能障碍肾脏对废物的排泄功能下降血氨和胃内氨浓度升高胃内容pH升高药物的解离度发生变化影响口服药物从胃肠道的吸收生物利用度降低双氢可待因的AUC比正常人的AUC高70％一、肾脏功能异常时临床药动学的改变*1、蛋白合成功能下降，产生低白蛋白血症，使蛋白数量减少，药物的蛋白结合位点数下降（二）药物的血浆蛋白结合率以及分布容积的改变弱酸性药物+白蛋白：2、诱发尿毒症的内源性物质(如脂肪酸、芳香氨基酸、肽类等)以及某些药物代谢产物蓄积，从而竞争药物与白蛋白的结合部位3、尿毒症时药物的白蛋白结合部位发生结构或构型改变，使药物的亲和力降低*弱碱性药物+α1-酸性糖蛋白：或不变蛋白结合降低游离型药物升高分布容积1增大如苯妥英钠、多西霉素、头孢菌素类（二）药物的血浆蛋白结合率以及分布容积的改变如地高辛肝脏代谢肾脏排泄组织移行×*2不变3降低中毒肝肾疾病时药物与蛋白结合率下降的机制肝脏疾病慢性肾功能不全肾病综和征低蛋白血症机制尿中丢失++间质液渗出+++肝脏合成减少++蛋白摄入不足+亲和力下降机制白蛋白结构改变++内源性结合抑制剂+游离脂肪酸++代谢性酸中毒+*（二）药物的血浆蛋白结合率以及分布容积的改变肾机能低下时酸性药物的蛋白结合率（％）药物肾机能正常肾机能低下苄星青霉素6644头孢唑啉8569氯贝特9791氯唑西林9580双氯西林9791氟氯青霉素9492呋塞米9694吲哚美辛9090美托拉宗9590萘普生99.899.2戊巴比妥6659苯妥英8874吡咯他尼9488水杨酸8774磺胺甲恶唑6642华法令9998*苯妥英钠——蛋白结合率改变治疗的总血药浓度范围:10-20mg/L;治疗的游离药物浓度:1-2mg/L尿毒症或低蛋白血症时对苯妥英钠血浓度(g/mL)的影响药物浓度药物浓度药物浓度游离型1.0蛋白结合率5.5消除增加1.0结合型9.04.54.5总浓度10.010.05.5降低达稳态时*（三）药物的代谢发生改变主要经肝脏代谢而消除的药物，在肾功能不全时其消除速度发生变化。*肾功不全时消除速度发生改变的肝代谢型药物主要代谢反应类型药物消除速度氧化反应安替比林加快苯妥英加快还原反应氢化可的松减慢乙酰化反应异烟肼减慢普鲁卡因胺减慢肼屈嗪减慢水解反应胰岛素减慢普鲁卡因减慢肾脏为仅次于肝脏的代谢器官如：水杨酸盐，吗啡，胰岛素等。肾脏疾病时可影响药物在肝脏的代谢首关消除，效应Clint改变，如阿托品活性代谢物或毒性产物在体内积聚哌替啶（镇静、镇痛）去甲哌替啶（癫痫发作）普鲁卡因胺乙酰普鲁卡因胺（活性代谢物）（三）药物的代谢发生改变*肾衰代谢产物排泄受阻毒素潴留生物酶活性受影响（特别是肝微粒体酶系）影响药物代谢肾衰肾性贫血组织供氧减少影响药物氧化反应、代谢（三）药物的代谢发生改变*（四）药物的排泄发生改变经肾脏排泄比例高的药物，在肾功能不全时对药物排泄的影响较大经肾脏排泄比例低的药物，其排泄的程度受影响较小主要经肾脏排泄的药物在肾功能不全时PK的变化1、消除变慢、消除半衰期延长肾功能不全时原形药或其活性代谢物蓄积在体内2、Cmax和AUC增大、药理作用增强3、易产生毒性反应*肾小球滤过：减少肾小管分泌：减少肾小管重吸收：增加主动转运：有机酸转运、有机碱转运被动转运：尿pH，尿流速率肾血流量：减少（四）药物的排泄发生改变*a主要以原形排泄的药物减量或延长给药间隔b活性或毒性代谢产物主要经肾排泄的药物减量给药c主要通过肝脏代谢从体内清除、仅15％以下以原形由肾排泄的药物常用剂量（四）药物的排泄发生改变*（四）药物的排泄发生改变不同程度肾功能障碍患者体内替莫普利和依那普利的血药浓度变化*（四）药物的排泄发生改变分析：替莫普利给药后，18%~24%从尿中排泄，36%~44%经粪便排泄。即除了经肾排泄外还可以经胆汁排泄。因此，当肾功能不全时，尽管尿中排泄率减少，但由于还可经胆汁排泄，所以对血浆中替莫普利的浓度影响不明显。但依那普利则主要经肾脏排泄，当肾功能不全时，血浆中其活性代谢产物依那普利拉的浓度明显增加。原形药或其代谢产物蓄积在血中，容易导致药物中毒。**肾功能不全时消除半衰期延长的部分药物药物清除半衰期（h）肾功能正常肾功能不全阿莫西林1.012.5头孢呋辛1.614.0庆大霉素2.742.0红霉素1.83.2四环素6.065.0环丙沙星4.68.0氧氟沙星5.532.5氟康唑25.0125.0地高辛30.085.0依那普利24.040.0阿替洛尔6.015.0（四）药物的排泄发生改变肾功能不全时，机体感受型发生变化。例如：尿毒症患者：对儿茶酚胺的升压反应性降低；吲哚洛尔抑制心率加快作用增强；肾功能不全：对胰岛素的感受性下降（五）机体对药物的感受型发生改变*（六）血液透析对药代动力学的影响血液透析时，除了对机体有害的物质被排出外，使用中的药物也有被排出的可能。*影响药物在血液透析中被排出的因素1．分子量的大小分子量<500的药物容易在透析中被排除如：万古霉素（分子量3300）、肝素（分子量6000～20000）几乎不被透析所清除2．蛋白结合率药物被透析排除的程度随蛋白结合率的增加而减弱如：普奈洛尔的分子量259，但蛋白结合率高达90％～94％，因此不容易被透析所排除肾功能不全时血浆蛋白量低下，游离型药物的比例增加，因此通过透析膜的比例也增加*3．水溶性水溶性大的药物容易被排除4．分布容积分布容积大的药物一般容易分布在组织中，血液中浓度一般较低，不容易在透析时被排除*影响药物在血液透析中被排出的因素如体内药量的30%被排除，则需透析后补充剂量根据血清肌酐值估算法成年男性：CLcr(ml/min)=(140-年龄)×体重/(72-血清肌酐值)成年女性：CLcr(ml/min)=(140-年龄)×体重/(85-血清肌酐值)（年龄：岁；体重：kg；血清肌酐值：mg/dl）二、肾功能不全时给药方案的调整根据尿肌酐、尿量和血清肌酐值计算CLcr(ml/min)=Ucr×Vu/(Scr-×t)（Ucr尿肌酐浓度；Vu尿量；Scr血清或血浆肌酐浓度；t收集样品的间隔时间）*根据肾功试验调整剂量即在肾功能轻、中和重度损害时，将每日剂量分别降为原剂量的1/2~2/3、1/5~1/2和1/10~1/5；或给药间隔延长至正常的1.5~2倍、2~5倍和5~10倍。肾功能试验中以内在肌酐清除率最具参考价值；在肾功正常时其为90~120ml/min。二、肾功能不全时给药方案的调整*无论哪一种
方法
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都需计算出剂量调整系数(dosageadjustmentcoefficients)，即肾脏排出给药剂量的百分数(或分数)剂量调整系数=1-F(1-CLcr/100)CLcr表示病人的肌酐清除率F代表肾功能正常时经肾脏排出给药剂量的百分数(或分数)1.可了解肾功能异常时药物经肾脏排出给药剂量的百分数；2.将其与肾功能正常时相比，可间接了解肾功能损害的程度剂量调整系数的计算公式计算剂量调整系数的意义*举例：某男性肾功能不全患者的血清肌酐清除率降低，仅为30ml/min，F值为0.9，即肾功能正常时该药经肾脏排出给药剂量的90%。代入公式求得剂量调整系数为0.37，即肾功能不全时该药经肾脏排出给药剂量的37%，为正常时的41%。*二、肾功能不全时给药方案的调整尿中排出原形药%肌酐清除率（mL·min-1）01020406080120101.11.11.11.11.11.01.0201.31.21.21.11.11.11.0301.41.31.31.21.21.11.0401.71.61.51.41.31.11.0502.01.81.71.51.31.21.0602.52.22.01.71.41.31.0703.32.82.31.91.51.31.0805.03.73.02.11.71.41.09010.05.74.02.51.81.41.0100 12.06.03.02.01.51.0剂量调整系数表*二、肾功能不全时给药方案的调整常用的调整剂量方法：2.减少给药剂量而给药间隔时间不变D=d×R（D患者的给药间隔；d正常人的给药间隔）延长给药间隔时间而剂量不变R=CLcr(p)/CLcr(n)T=t/R（CLcr(p)患者的肌酐清除率；CLcr(n)正常人的肌酐清除率;T患者的给药间隔；t正常人的给药间隔）3.既减少给药剂量又延长给药间隔G=1-f(1-CLcr(p)/CLcr(n))T=t/G;D=d×G*举例1：庆大霉素主要从肾排泄，对于肾功能正常者，每8小时给药一次。肌酐清除率为100ml/min。现有一肾功能不全患者其肌酐清除率为40ml/min，此时如不改变给药剂量，应该将给药间隔调整至多少小时为宜？*R=CLcr(p)/CLcr(n)=40/100=0.4T=t/R=8÷0.4=20(h)即当肾功能不全的患者的肌酐清除率仅为正常时的40%，给予庆大霉素的给药间隔应延长2.5倍。二、肾功能不全时给药方案的调整举例2：庆大霉素主要从肾排泄，对于肾功能正常者，每次给药量为160mg。肌酐清除率为100ml/min。现有一肾功能不全患者其肌酐清除率为40ml/min，此时如不改变给药间隔，应该将给药剂量调整至多少为宜？*R=CLcr(p)/CLcr(n)=40/100=0.4D=d×R=160×0.4=64(mg)即当肾功能不全的患者的肌酐清除率仅为正常时的40%，给予庆大霉素的给药剂量应为正常人的40%。二、肾功能不全时给药方案的调整肾功能损害程度与肌酐清除率肾功能肌酐清除率（ml/min)正常80～120轻度损害40～80中度损害20～40重度损害5～20无尿﹤5二、肾功能不全时给药方案的调整双异丙吡胺在肾衰时给药方案的调整100/301～5100/205～15100/1015～40100/6﹥40用量/给药间隔（mg/h）肌酐清除率（ml/min）二、肾功能不全时给药方案的调整肾功能不全时头孢菌素的给药剂量与间隔药物肌酐清除率(ml/min)给药剂量(g)给药间隔(h)头孢噻吩80-502.0650-251.5625-101.0610-20.56﹤20.58头孢唑啉54-350.25~0.125854-110.25~0.12512﹤100.25~0.12518-24头孢孟多65-501.5~0.75650-251.5~0.75825-101.0~0.5810-20.75~0.512﹤20.5~0.2512头孢他定50-311.01250-161.02415-60.524﹤50.548第三节充血性心力衰竭的药物代谢动力学心肌收缩无力心输出量明显减少交感神经功能亢进水、钠储留静脉压升高(一)药物吸收减少充血性心力衰竭时药物代谢动力学改变的原因PK改变充血性心力衰竭肠黏膜水肿、淤血、胃排空速度减慢、肠管蠕动运动减弱、胃肠道分泌液的减少吸收减少、生物利用度降低*(二)表观分布容积减少理论上浮肿而导致血管外组织液增加肝脏淤血导致肝功能下降而使白蛋白合成减少血浆蛋白结合率下降，游离型药物浓度增大表观分布容积增大临床上有效循环血量的明显减少表观分布容积减少给充血性心力衰竭病人投与利多卡因后，其表观分布容积约减少50％*(三)药物的代谢能力下降充血性心力衰竭肝脏淤血、低血氧症营养不良CYP活性下降肝内在清除率下降氨替比林的血浆清除率下降19％，半衰期延长40％。AUC增大32％(四)脏器血流减少，药物消除变慢肝血流量减少肝药酶活性降低，消除速率下降总体清除率减少利多卡因肝清除率下降，血中浓度上升肾血流量减少GFR下降肾清除率减少*(五)首关效应减少、生物利用度增加肝CYP活性降低，肝内在清除率下降而导致肝脏的首关效应减少，生物利用度增加心力衰竭病人口服哌唑嗪后首关效应明显降低，生物利用度增加、t1/2延长、AUC明显增加（六）药物的排泄减少初期代偿肾血流量的低下对肾小球滤过率影响不大肾局部的肾素、血管紧张素被激活，使肾小球输出小动脉的收缩程度大于输入小动脉，导致肾小球高压、肾小球滤过率明显减少而使药物的排泄降低失代偿*第四节内分泌疾病的药物代谢动力学一、甲状腺疾病的药物代谢动力学主要包括甲状腺功能亢进(甲亢）和甲状腺功能低下（甲低）1．吸收甲亢1）胃排空速度加快普萘洛尔、对乙酰氨基酚等药物在小肠的吸收加快2）肠蠕动加快药物吸收增加药物吸收减少甲低消化道运动减弱某些药物的吸收速度下降普萘洛尔、对乙酰氨基酚等药物的吸收在甲低时减少*2．分布表观分布容积增加血浆白蛋白a1一AG血浆蛋白结合率游离型药物表观分布容积增加表观分布容积不变苯妥英钠、茶碱及丙硫氧嘧啶甲亢甲低表观分布容积可减少如地高辛表观分布容积的减少，可导致血药浓度增高*3．生物转化甲亢肝药酶活性增加药物代谢速度加快清除率加大，半衰期缩短普萘洛尔及美托洛尔的清除率可增加约50％甲低代谢速度减慢、清除率降低、半衰期延长原因与肝药酶活性下降、肝、肾血流量降低有关如安替比林、普萘洛尔、丙硫氧嘧啶等药物的半衰期可延长*4．排泄甲亢肾小球滤过率增大及肾血流量增加尿中排泄率增加肾小管分泌亢进如地高辛甲低尿中排泄率降低。如地高辛及普萘洛尔*甲亢和甲低时药物代谢动力学变化的临床意义甲亢分布容积加大、生物转化亢进、尿中排泄增加清除率加大、半衰期缩短达不到预期的治疗效果甲低药物在体内蓄积分布容积降低、生物转化减弱、尿中排泄减少药物中毒*二、糖尿病的药物代谢动力学1．血浆蛋白结合减少1）血浆蛋白含量减少原因2）内源性结合抑制物蓄积游离脂肪酸增加3）血浆蛋白的糖基化如苯妥英、地西泮、华法林、利多卡因等糖尿病病人服用地西泮后产生的血浆蛋白低下可因使用活性炭除去游离脂肪酸后而缓解，说明游离脂肪酸是导致药物血浆蛋白降低的原因之一。*2．代谢酶活性下降葡醛酸转移酶活性降低尿苷二磷酸脱氢酶的活性下降UDPGA（尿苷二磷酸葡萄糖酸）的减少乙酰氨基酚的代谢降低3．肾清除率增加尿流量增加，尿趋向于酸性，使弱碱性药物的尿排泄增加，弱酸性药物的尿排泄减少。血浆药物蛋白结合率下降，游离型增加，使蛋白结合率高的药物肾清除率增加。*基于药代动力学的改变，糖尿病用药时的注意事项糖尿病时药代动力学改变比较复杂，应根据病人的具体情况和药物的特点来调整给药剂量和给药间隔。必要时应进行治疗药物监测。*第五节肥胖者的药代动力学改变肥胖者的药代动力学改变的原因体重明显增加导致药物的分布容积以及肝、肾血流量发生显著变化，从而使药代动力学发生改变。一、清除率增加肾血流量增加，可导致一些药物的总体清除率和肾清除率增加如庆大霉素、妥布霉素、西米替丁*二、分布容积的变化（一）脂溶性高的药物在肥胖者体内分布容积增大如苯妥英、硫喷妥、曲唑酮等（二）脂溶性较低的药物几乎不分布在脂肪组织，故分布容积无明显变化如庆大霉素、妥布霉素、地高辛等分布容积增大，其结果可导致药物半衰期延长临床意义*三、代谢（一）肥胖者CYP3A4的活性下降，使主要经CYP3A4代谢的药物总体清除率下降（二）主要经葡醛酸结合代谢的药物总体清除率增加脂溶性高的三唑仑（triazolam）、阿普唑仑（alprazolam）的总体清除率明显下降如劳拉西泮、布洛芬等的总体清除率在肥胖者则可增加50％～200％*西咪替丁在正常人和肥胖者体内药代动力学的变化 健康人(6人)肥胖者(6人)体重(kg)62±7140±24肌酐清除率(ml/min)121±11158±12全身清除率(ml/min)637±1141147±226肾清除率(ml/min)318±38808±205分布容积(L)84±1382±24半衰期(min)19±0.412±0.2硫酸西咪替丁的全身清除率(ml/min)509±176856±340（平均值±SD）*肥胖导致药物动力学发生改变的临床意义1，对肥胖者的治疗或减肥中一定要根据肥胖者的体重、体脂肪率以及药物的分布容积、肝肾血流量等酌情处理2，减肥后的药代动力学变化可趋向正常，因此不能根据减肥前的药代动力学参数指导减肥后的治疗*Thanks!*
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