维生素D来源、吸收、转运、代谢与功能、缺乏症、毒性的研究进展

VitD的来源、吸收、转运、代谢与功能、缺乏症、毒性的研究进展维生素D,英文名称为vitaminD，是脂溶性维生素类，又称抗佝偻病维生素或钙化醇，具抗佝偻病作用，是能呈现胆钙化固醇(维生素D3)生物活性的所有类固醇的总称。有影响钙、磷的吸收和贮存，和预防和治疗佝偻病的功效。“维生素D是无色晶体,溶于脂肪,脂溶剂及有机溶媒中,化学性质稳定,在中性和碱性溶液中耐热,不易被氧化,但在酸性溶液中则逐渐分解。维生素D水溶液中由于有溶解氧而不稳定,双键还原后使其生物效应明显降低。因此,维生素D一般应存于无光,无酸,无氧或氮气的低温环境中。维生素D所属学科为生物化学与分子生物学（一级学科）；激素与维生素（二级学科）。”现已知的维生素D有多种,其中最重要的家族成员有D2和D3，它们的结构很相似,只是侧链有差别。维生素D均为不同的维生素D原经紫外照射后的衍生物。植物不含维生素D，但维生素D原在动、植物体内都存在。“维生素D原都具有以下特性：它存在于部分天然食物中；受的照射后，人体内的能转化为维生素D。”维生素D的来源图1.维生素D原转变成相应维生素D（图片引自百度百科)人体维生素D主要来源于皮肤中相应的维生素D原经紫外线照射转变成维生素D。“维生素D原是环戊烷多氢菲类化合物，维生素D原B环中5,7位为双键,可吸收270～300nm波长的光量子,从而启动一系列复杂的光化学反应而最终形成维生素D。如果维生素D原为麦角固醇,则光照产物是维生素D2,如果维生素D原是72脱氢胆固醇,则光照产物是维生素D3。”大多数高等动物的 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 皮和皮肤组织中都含72脱氢胆固醇,只要阳光或紫外光照射下经光化学反应可转化成维生素D3。维生素D的另一来源是从摄入的食物中获得（外源性），如海鱼、动物肝脏、蛋黄和瘦肉、乳类、鱼肝油、乳酪、坚果等都含有维生素D，而植物性食物如植物油、蘑菇中所含的麦角固醇须经紫外线照射后变为可被人体吸收的骨化醇即维生素D2。“无论是内源性维生素D3，或外源性维生素D2和D3，均无生物活性，需经体内进一步代谢才能获得很强的抗佝偻病作用。”维生素D的吸收从食物中得来的维生素d，需要与脂肪一起吸收，吸收部位主要在空肠与回肠。“胆汁帮助其吸收。脂肪吸收受干扰时，如慢性胰腺炎、脂肪痢及胆道阻塞都会影响他的吸收。吸收的维生素d与乳糜微粒相结合，由淋巴系统运输，但也可与维生素d运输蛋白（α-球蛋白部分）相结合在血浆中运输。有些与β-脂蛋白相结合，口服维生素d与乳糜微粒结合，比从皮肤中来的与蛋白结合者易于分解。”维生素D的转运当维生素d运到肝脏中，在微粒体中经单氧酶系统作用，会将其25位羟基化形成25（oh）d(25-hydroxyvitamind3)，而由于肝外的其他组织也可吸取维生素d及25-（oh）d3，因此组织中维生素d及25（oh）d3及其总量比血浆中多。如果靶组织需要，可将其释放出来，他们在脂肪组织中最多，释放速度最慢，当体重减轻，脂肪减少时，他们也可释放出来。“静脉注射维生素d，较快的由血浆进入到组织中。血浆中25（oh）d3在注射后1～3天达到高峰，其浓度可达到20～40ng•ml-1,最高可达80ng•ml-1。浓度与摄入量有一定的关系，小于4ng•ml-1,临床上可发生佝偻病及骨质软化。25（oh）d3在肾线粒体单氧酶作用下（酶系统包括细胞色素p450、铁硫蛋白及黄素蛋白），经羧基化，转变为1，25（oh）2d3(1,25-dihydroxyvxtamind),他是维生素d的生物作用形式，现将其作为激素。其作用方式与其他固醇类激素相似。在靶组织中都有其受体，1，25（oh）2d3与受体形成复合物内，与细胞核或染色体相结合，通过dna转录作用合成信使rna（mrna），并转译为蛋白质，1，25（oh）2d3在血浆中由分子量为52，00的蛋白质输送至靶组织（如小肠、骨、肾等），在这些组织中既有1，25（oh）2d3的受体，又有需要vd的钙结合蛋白（calciumbindingprotein,cabp）,说明1，25（oh）2d3的影响。在肾中1位羧基化酶与24位羧基化酶相抑制，为血钙水平所控制。在正常血钙浓度下（9.5mg%）肾中1α羧基化酶与24位羧基化酶都有活力，所以既能合成1，25（oh）2d3也能合成24，25（oh）2d3，血清钙低时，刺激1位羧基化酶，钙多时抑制此酶。由此以调节1，25（oh）2d3合成之量。1，25（oh）2d3合成量多，24，25（oh）2d3合成量少，除血钙外，尚有其他因素影响1，25（oh）2d3如甲状旁腺素（parthormone,pth）、降钙素（calcitonin,ct）、催乳激素都可使其增多。肾为2个羧基化的主要组织，但在体外试验已证明骨、胎盘、肠及蛋黄均有此功能。维生素D的代谢维生素D先在肝细胞内质网和线粒体中经25-羟化酶系统的作用转变为25-羟胆骨化醇[25-（OH）D3]，然后在肾脏近曲小管上皮细胞线粒体内，经1-羟化酶系统作用进一步羟化为1，25-二羟胆骨化醇[1，25一（OH）2D3]，其生物活性大大增强，可经血循环作用于远处靶器官（主要为肠、肾及骨）。肝脏产生的25-羟胆骨化醇及肾脏产生的1，25一二羟胆骨化醇都可通过反馈机制进行自身调节。维生素D2的代谢与维生素D3相同维生素D3除受自身血浓度调节外，并直接受血磷浓度、甲状旁腺素和降钙素及间接受血钙浓度的调节。低血钙促使甲状旁腺素分泌增加，1，25-（OH）。D，合成增加而使血钙上升；高血钙促进降钙素分泌而抑制1，25-（OH）2D3的合成；低血磷直接促进1，25-（OH）2D3合成增加，高血磷则起抑制作用。1，25-OH2D3的分解代谢与24，25-OH2D3的途径相类似。24位羧基化后可进一步氧化成24位氧络物，然后23位羧基化，侧链分裂。26-c，27-c可氧化co2水溶性代谢物有维生素d3-23羧酸(calcitroicacid)，也可产生内酯及酸酯，维生素d的分解代谢主要场所在肝内，并将其代谢物排入到胆汁中，口服维生素d比从皮肤中得来的易于分解。25（oh）2d3及1，25（oh）2d3也可以葡糖苷酸形式通过胆肝形成肝肠循环或从大便中排出。口服生理剂量48h后，30%的剂量从大便中排出，仅2-～4%从尿中排出。维生素D的功能1调节钙、磷代谢　维生素D的主要作用是调节钙、磷代谢,维持血清钙磷浓度的稳定，以及促进肠内钙磷吸收和骨质钙化。具有活性的维生素D可作用于小肠黏膜细胞的细胞核,进而促进运钙蛋白的生物合成。运钙蛋白和钙结合成可溶性复合物,从而加速了钙的吸收。维生素D促进磷的吸收,是通过促进钙的吸收间接产生作用的，这也是因为人身体中需要着一定的钙磷比存在。因此,活性维生素D对钙、磷代谢的总效果为升高血钙和血磷,使血浆钙和血浆磷的水平达到饱和程度。“当血钙浓度低时，诱导甲状旁腺素分泌，将其释放至肾及。在肾中pth除刺激1位羧化酶与抑制24位羧基化酶外，还促使磷从尿中排出，钙在肾小管中再吸收。在骨中pth与1，25（oh）2d3协同作用，将钙从骨中动员出来。在小肠中1，25（oh）2d3促进钙的吸收。从这三条途径使血钙恢复到正常水平，又反馈控制pth的分泌及1，25（oh）2d3的合成。在血钙高时刺激甲状腺c细胞，产生降钙素，阻止钙从骨中动员出来，并促使钙及磷从尿中排出。小肠吸收磷为主动吸收，需要能量，、、1，25（oh）2d3及血清磷低时（8mg%以下），刺激1，25（oh）2d3的合成，促进小肠对钙、磷的吸收。由于pth不参加反应，所以钙从尿中排出而磷不排出，从而使血钙略有上升，而磷上升较多，使恢复正常值。”这样的机理有利于钙和磷以骨盐的形式沉积在骨组织上促进骨组织钙化。2　促进骨骼生长　维生素D3可以通过增加小肠的钙磷吸收而促进骨的钙化。即使小肠吸收不增加,仍可促进骨盐沉积,可能是维生素D3使Ca2+通过成骨细胞膜进入骨组织的结果。VD3的缺乏是引起佝偻病的原因,长期缺乏阳光照射的幼儿,由于骨质钙化不足易使骨骼生长不良。单纯增加食物中钙质,如果维生素D3不足,仍然不能满足骨骼钙化的 要求 对教师党员的评价套管和固井爆破片与爆破装置仓库管理基本要求三甲医院都需要复审吗 。但1,252二羟维生素D3对骨组织的作用具有两重性。生物剂量的1,252二羟维生素D3能提高成骨细胞活性,增加成骨细胞数目,超过生理剂量则提高破骨细胞的活性。3促进怀孕及哺乳期输送钙到子体在怀孕期间1，25-OH2D3的血浆浓度会上升，而且到了哺乳期还会继续上升，直到断乳后母体才逐渐恢复到正常水平。24，25-OH2D3之水平与之相反，怀孕期下降，断乳后恢复到正常。胎盘也有1位羧基化酶，在怀孕期间无肾动物也能合成1，25-OH2D3。乳腺也是1，25-OH2D3的靶组织，所以1，25-OH2D3的含量与乳汁中的钙浓度直接相关。如果母体的钙含量不足，怀孕及哺乳期间母体都会从自身的骨中将钙输出以维持胎儿婴儿正常生长，维生素d供应充足者，在断乳后，又可重新获得钙，维生素d缺乏者，这种恢复能力较差。4　对细胞生长分化的调节　1，25-OH2D3对白血病细胞,肿瘤细胞以及皮肤细胞的生长分化均有调节作用。如骨髓细胞白血病患者的新鲜细胞经1，25-OH2D3处理后,白细胞的增殖作用被抑制并使之诱导分化。“1，25-OH2D3还可使正常人髓样细胞分化为巨噬细胞和单核细胞,这可能是其调节免疫功能的一个环节。1，25-OH2D3对其他肿瘤细胞也有明显的抗增殖和诱导分化作用。”“如1，25-OH2D3可使种植于小鼠内的肉瘤细胞体积缩小,使小鼠体内结肠癌和黑色素瘤种植物的生长受到明显抑制。对原发性乳腺癌、肺癌、结肠癌、骨髓肿瘤细胞等均有抑制作用。此外,1，25-OH2D3还能加速巨噬细胞释放肿瘤坏死因子,而后者具有广泛的抗肿瘤效应。1，25-OH2D3可明显抑制表皮角化细胞和皮肤成纤维细胞的增殖并诱导其分化,故推测1，25-OH2D3对某些皮肤过度扩生性疾病可能有治疗作用[3]。”5对免疫功能的调节　维生素D具有免疫调节作用,是一种良好的选择性免疫调节剂。当机体免疫功能处于抑制状态时,1，25-OH2D3主要是增强单核细胞,巨噬细胞的功能,从而增强免疫功能,当机体免疫功能异常增加时,它抑制激活的T和B淋巴细胞增殖,从而维持免疫平衡。“1，25-OH2D3对免疫功能调节的机制主要有:①通过1，25-OH2D3受体介导;②通过抑制原单核细胞增殖而间接刺激单核细胞增殖,促进单核细胞向有吞噬作用的巨噬细胞转化[4]。在防治自身免疫性脑机髓炎、类风湿性关节炎、多发性硬化症、Ⅰ型糖尿病和炎性肠病等有一定疗效。”缺乏症在机体的钙、磷代谢中，维生素D起重要的调节作用，所以维生素D缺乏病的发生与钙、磷代谢有密切的关系，对机体的影响是全身性的，其突出的表现是佝偻病（rickets）或骨软化症（osteomalacia）的发生。1.维生素D缺乏症发现及研究历史：从历史来看，维生素D缺乏病的存在由来已久。“据古生物学的考察，公元前八千年（新石器时代）或更早的人类骨骼就有因佝偻病（骨软化症）所造成的变形。16～19世纪，英国和北欧曾是著名的病区，当时在英国许多工业区到处都可以看到由于佝偻病而残废的儿童。Riekets是16世纪初英国的一位接骨医生，他以熟悉这种病而闻名于当时，所以人们就称这种病为rickets。现在多数学者认为最早科学描述的偻病的是DanilWhistler和FrancisGlissin。1645年，Whistler在荷兰莱顿(Leidcn)发表了他的医学博士学位论文“关于英国儿童常患的rickers.病”(MordopuerliAnglorum,quempatrioidiomatevicant“therickets”,LugduniBatavorum1645)。1650年，Glissin教授在他的专著的“佝偻病”(DeRachitide,London,1650)中详细地阐述了这种病的临床和病理，及其与坏血病的差别。18世纪后期，人们已经发现鱼肝油能治疗佝偻病，但直到1920年前后，当营养学发展为实验科学和维生素被发现的时期，人们在这方面的认识才有了迅速的进展。1914年Funk在他的经典著作《维生素》中指出：“很可能佝偻病在膳食中缺少某些为机体正常代谢所必需的物质，或是供给量不足才发生的。这些物质在良好的母乳中存在，鱼肝油中也有，但牛奶和谷物很少”。EdwardMellanby等在五年多的时间内，用400多只狗进行实验，证明佝偻病是由于食物中缺少某种微量成分所引起的。1921年Mellanby指出：“脂肪与佝偻病的关系是因为它含有某种维生素或某些附属成分”。他指出：抑制骨质钙化或使骨生长速度超过钙化速度的原因是：①食物缺少钙、磷；②缺少含有抗佝偻病物质的油脂；③谷类及碳水化合物过多；④没有肉类；⑤限制活动等。Mellanby的实验结果表明食物中有多种成分与骨骼的生长及钙化有关。他们的主要成就是确切地证明了食物因素与佝偻病的发生有关，并科学地建立了维生素D缺乏病的实验动物模型，为研究“抗佝偻病因子”的作用创造了条件。1920年Hopkins报告氧和高温能破坏维生素A的活性。1922　年MoCollum等证明鱼肝油中的“抗佝偻病因子”在有氧的条件下能耐受1000C的高温14h，而“抗干眼病因子”在这种条件下完全失去活性。MoCollum把这种有抗佝偻病效果的、耐热的，不同于脂溶性“抗干眼因子”的物质称为维生素D。关于日光照射与佝偻病关系的认识是与人们对佝偻病的流行病学的了解分不开的。1890年英国医生Palm,T.A首先指出佝偻病主要发生于日光照射不足的地区。流行病学调查的资料表明在人口稠密的城市里，佝偻病的发病率显著地高于农村，寒冷多雾的冬春季发病率多于阳光明媚的夏秋季。人们从不同群的生活习惯中也逐渐觉察到日光的作用，户外活动少的妇女、儿童和老人，佝偻病（或骨软化症）的发病率高，大儿长大开始行走后，由于能得到较多的日光照射，发病率明显下降。1912年,Raczimski,J.指出：日光能使小狗的骨矿物增加，佝偻病病因中起主要作用是缺少日光照射。在1919年，柏林有严重的佝偻病流行，Huldschinsky用紫外线照射治疗，证明对佝偻病骨质钙化有明显的促进作用。在此期间，虽然紫外线与鱼肝油同样有防治佝偻病的功效已肯定，但人们还不能解释其原因，也不了解两者之间有何联系。1923年，Goldblatt和Soames发现经紫外线照射的大鼠肝脏有抗佝偻病作用。1924年，Steenbock和Black发现经紫外线照射的酵母对佝偻病大鼠有疗效，此后陆续发现紫外线照射其它食物也有类似的效果，特别是牛奶经照射后，抗佝搂病效果显著增加。1932年，Windaus,Askew等鉴定出麦角固醇(VD2)的化学结构。1936年,Windaus等测定紫外线照射7-脱氢胆固醇生成的“抗佝偻病因子”，查明胆钙化醇(VD3)的结构。差不多与此同时，人们从鱼肝油中也分离出结晶的胆钙化醇(Brockman,1936,1937)这些实验说明7-脱氢胆固醇是VD3的前体，鱼肝油中的“抗佝偻病因子”就是维生素D。1930～1960年，不同学者对维生素D与钙、磷代谢、骨质生成和骨盐周转（turnover）的关系进行了大量的研究，对维生素D对有机酸（柠檬酸）代谢、肠粘膜上皮细胞膜的通透性及动物生长的作用也进行了许多观察，但还很难把这些多种多样的研究结果综合起来说明维生素D生物化学作用的机理。放射性同位素在医学研究中的应用，为人们探讨维生素D的生理作用开创了广阔的道路。Lindquist，B(1952)用45Ca研究维生素D对钙代谢的作用，发现15IU的维生素D2可以使佝偻病大鼠肠钙的吸收在4h内达到最高峰，血清钙的最高值在6h内出现，在36～48h才看到其对骨钙沉积的作用，此后，人们对维生素D作用的“滞后”(thelaginactionofvitaminD)又进行了许多实验观察。虽然由于维生素D的使用剂量及所采用的测定 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 不同，直接比较这些测定结果是困难的，但人们注意到机体对维生素D的各种生理反应都存在着“滞后”的现象，这点仍是很重要的。人们还注意到在体内给以一定量的维生素D，其生理作用仍不明显。这提示原型维生素D可能必须在体内经过代谢后，才能形成活性物质而发挥其生理作用，也可能与VD的吸收及运转到靶组织与受体起作用需要一定时间有关。另外，在临床上观察到某些尿毒症患者，常伴有骨骼的病理变化，使用大剂量维生素D也无明显疗效，若是给这种病人先做肾脏移植后再给维生素D，则骨骼的病变可以消失。这说明维生素D的生理活性，对骨骼病变的防治作用及肾功能是否良好有密切的关系。从1966年以来，DeLuca等对维生素D的作用机理进行了大量的研究工作，用3H标记的维生素D3给大鼠注射，然后将各组织的氯仿抽提物进行硅酸柱层析，并在1968年分离和鉴定出25-（OH）D3的存在，进而证明了这种维生素D代谢物是在肝细胞微料体酶系统的作用下生成的，它的抗佝偻病作用为原型维生素D3的2～5倍。七十年代初期，DeLuca.Norman和Kodicek等证明在体内维生素D经肝脏和肾脏两步代谢生成1，25-（OH）D3和1，25-（OH）2D3后才能充分发挥其作用。以同样剂量（5IU）的维生素D3和25-（OH）2D3灌注小肠，观察肠钙吸收达到高峰的时间分别为16、10和8h,以后者为最快。在活性强度上，1，25-（OH）2D3也比25-（OH）D3大2倍以上。从而人们认为1，25-（OH）2D3与PTH、降钙素都是维持机体钙、磷的内环境稳定（homeostasis）的重要激素。1，25-（OH）2D3的生成、运转及其在细胞内的作用机理与其它类固醇激素相似，所以肾脏也有内分泌功能，肠、肾、肌都是1，25-（OH）2D3这种激素作用的靶组织。这一概念的形成是当代医学科学的一项重大成就。这方面的进展不仅使人们对维生素D的代谢和生理作用有了更深刻的了解，而且也使维生素D缺乏病病因、发病机理及防治措施的研究有了新的突破。”2.发病情况维生素D缺乏症在日常生活中十分常见，其发病人群主要为婴幼儿、家庭妇女和老年人。“现在在一些经济发达的国家使用维生素D强化食品，虽然已使明显的营养性维生素D缺乏病有了大幅度的下降，但潜在维生素D缺乏（特别是在老年人中间）仍相当普遍。另一方面，由于强化食品的广泛使用，维生素D过多症已经成了令人担心的问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 。但就世界大多数地区来看，由于经济、技术、和文化水平的限制，维生素D缺乏病的发病率还相当高，温带地区国家小儿佝偻病的发病率在20～80%之间。根据大面积普查的资料，我国3岁以下儿童佝偻病的发病率约为20～30%，但某些寒冷地区也有达到80%左右的。对老年人的维生素D营养状况现在还缺少大面积的调查资料，但从老年人的生活习惯、饮食营养、生理功能状态及健康情况来看，维生素D缺乏病的存在同样是不容忽视的。”由于维生素D缺乏会造成钙、磷代谢和骨骼生长发育的障碍发生的畸形和骨折，所有很容易导致患者造成终身残废。并且维生素D缺乏往往是继发各种疾病的诱因。老年人骨折与维生素D缺乏有很大的关系。“近年来有人报道，股骨与颈骨骨折主要是由于维生素D缺乏；骨折的患者血浆25-（OH）D3明显地低于同年龄未骨折的人；组织学的检查结果也表明股骨与颈骨骨折的人往往有骨软化症存在。所有这些都说明为了保护儿童、妇女和老年的健康，对于维生素D缺乏病的防治工作必需予以足够的重视。”3.病因维生素缺乏的发病有其外在原因，也有机体的内在因素。“近年来，不同学者或着眼于临床表现，或着眼于病因及发病机理，对维生素D缺乏病提出了分类的建议。HarrisonH，E，等将维生素D缺乏病分为两大类：①属于D及其活性代谢物缺乏的，包括：营养性维生素D缺乏，维生素D吸收障碍，肝病、肝病及某些药物所引起的维生素D缺乏和维生素D依赖性佝偻病等；②属于效应细胞异常的，包括：范可尼综合征（Fanconissyndrome）、肾小管性酸中毒、遗传性原发性低磷血症等。Coburn,J,W.和Brautbar,N，则分为：①维生素D缺乏；②25-（OH）D不足；③1，25-（OH）2D2生成不足；④其它可能与维生素D代谢有关的疾病所致的骨质病变。”所以，总的来说，维生素缺乏症的发病原因有以下几种：（1）日光照射由于在我们的日常食品中，维生素D的含量都相当有限，而且我们人体中维生素D的来源有90%都是来自于日晒，所以日光紫外线照射不足，现在仍是世界各地发生维生素D缺乏的主要原因。而日光照射与地理条件、季节和大气环境等都有密切的关系，所以在一些热带、亚热带等常年日光充足的地方，都不易发生维生素D缺乏。至于温带、寒带等日照时间短，特别在多雨、多雾和大气污染严重的地区更容易发生。不同季节和时刻日光照射角度的改变，人们衣服的增减，都影响紫外线的透射量。“据我国大面积普查的结果：东北地区3岁以下小儿佝偻病的发病率明显地高过华北和西北地区，长江流域的发病率低于华北和西北地区，而高于南方地区。从不同季节佝偻病病情的发展来看，也证明日光照射与维生素D缺乏的关系，我国北方，5、6月日光紫外线最强，11月到次年2月最弱，据哈尔滨市对4岁以下佝偻病儿腕关节X线照片 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 的结果表明：病变激化的高峰在2～4月份，以后逐渐好转，9～10份最轻。”皮肤生成维生素D3、是需要户外日光直接的照射。但由于普通的玻璃也能将大部分日光紫外线吸收，所以职业的性质与维生素D营养状况也是息息相关的。室内工作明显比户外工作者更容易缺乏维生素D。（2）食物中维生素D的来源不足由于一般天然食品中维生素D含量很少，即使动物性食品中的含量虽然较多，但普通膳食中的含量还是难以满足机体的需要。没有充分的日光照射，喂养不当，缺少富含D的食品是婴幼儿发生佝偻病的主要原因，特别是早产儿、多胎儿，由于先天不足，肝功能不完善，维生素D及钙、磷储存量少，出生后生长又比较迅速，更容易发生维生素D缺乏病。“不少调查资料说明母乳喂养的婴幼儿发生佝偻病较少，病情也较轻，这可能与乳汁中钙、磷的比值有关。人乳中钙、磷比例约为2:1，易于吸收。牛乳中钙、磷含量虽然比较多，但比例不合适（1。2:1），吸收较差，所以佝偻病发病率较高；1939年，LiuS.H.等报告给缺乏维生素D的乳母补充维生素D后，婴儿的佝偻病可以好转，这表明维生素D可以通过母乳供给婴儿。1976年EdelsteinS等报告母乳中含有与维生素D有特殊亲合力的蛋白质，其亲合力大于血清结合蛋白，所以能将维生素D浓集到乳汁中供给婴儿：1977年Lakdawala和Widdowson报道母乳中脂溶性维生素D的含量很少(0.1～1.5μg·L-1)，而水溶性维生素D硫酸盐的含量为10～22μg·L-1。人乳中水溶性维生素D盐类的存在可以解释为什么维生素D营养状况良好的乳母喂养的婴儿很少发生佝偻病。”（3）食物的钙磷含量以及比例不满足人体要求维生素D缺乏病的发生不仅与食物维生素D的供给量有关，还与食物的钙、磷含量、比例及其它成分有关。维生素D的主要作用是促进肠钙的吸收，骨质生成。食物钙含量丰富可以弥补轻度的维生素D不足。反之，维生素D来源之充足，也可弥补食物钙的不足。“在维生素D充实的条件下，钙、磷摄取量较少的婴幼儿，也不致于发生佝偻病。在维生素D缺乏的情况下，增加的钙、磷供应量并不能防治佝偻病，但缺少钙、磷或蛋白质过多即使受日光照射不少，仍易发生轻度的佝偻病，肠道pH对维生素D的吸收也有影响，酸度增加有利于维生素D的吸收，碱性环境对维生素D的吸收不利。”（4）肠道吸收障碍一个人的吸收系统是否健康，直接关系着维生素等营养物质的吸收。即使维生素D的食物来源非常充足，但有些人还是患有维生素D缺乏症，这与其是否吸收得到维生素D是密切相关的。“近年来有报道维生素D代谢需经肠肝循环。静脉注射标记的25-（OH）D34h后，有1/3进入十二指肠，其中85%被回肠重吸收，再经肠肝循环。所以胃肠道疾病、肝病都能引起维生素D缺乏。肠道吸收不良综合征影响维生素D及钙的吸收是营养性佝偻病常见的病因。胃切除手术后的病人容易发生软化症，原因是：①脂肪痢；②肠钙吸收减少；③维生素D吸收不良；④日光照射不足。这类患者用维生素D治疗，有显著的疗效。Stamp指出有些胃肠道病患者虽不缺乏日光照射，仍发生骨软化症，这可能是由于经胆汁排出的内源性25-（OH）D3的重吸收不良所造成的。肝病患者维生素D缺乏的原因可能是由于营养性维生素D缺乏和肠道吸收不良，也可能是由于维生素D代谢障碍，25-（OH）D3的生成减少。”4.　发病机理和病理维生素D缺乏病的症状和病理决定于维生素D的生理功能。来自食物的维生素D原只有经过紫外线的照射才会转变成具有生物活性的维生素D。维生素D经血液进入肝脏后，在肝细胞25-羟化酶的作用下生成25-（OH）D，与血浆α球蛋白结合的25-（OH）D是维生素D在血液中主要的存在形式，它在肾脏经25-羟维生素D-1α羟化酶（25-（OH）D-1α-hydroxylase）系统的作用下生成1，25-（OH）2D后，才能有效地发挥其生物作用（图2）。图2　维生素D的代谢及其作用的靶组织示意图“维生素D对钙代谢的调节主要是通过对肠、肾、骨等靶组织的作用来实现的。在维生素D的各种代谢产物中，1，25-（OH）2D3的生物活性最强，在体内，1，25-（OH）2D3、PTH和降钙素（CT）是调节钙、磷代谢的最重要的激素，在维生素钙内环境稳定方面起着重要的作用。Arnaud,C.D(1978)将血钙异常升高或降低时，这些激素及血、尿无机磷(SPi,UPi)与肠、肾、骨等靶组织钙周转(turnover)的关系用一蝶形图（图3）来表示。”图3　血清钙的调节（据Arnaud,C.D.1978）1，25-（OH）2D3的生成受肾脏25-（OH）D3-1α羟化酶系统的调节控制。.低钙、低磷膳食,血钙、血磷降低，PTH升高，使1α-羟化酶活性增强，1，25-（OH）2D3的生成增加：相反，高钙、高磷膳食、血磷升高，PTH减少，CT增加时，抑制1α-羟化酶的活性，使1，25-（OH）2D3的生成减少。1，25-（OH）2D3主要通过以下三个方面的作用使血清钙、磷的含量增加：①促进肠道钙、磷的吸收和运转，增加钙、磷在体内的存留；②提高肾小管对钙、磷离子重吸收的能力，使尿钙、磷的排出量减少；③在PTH的参与下，促进骨盐的吸收，动员钙、磷释出。（1）维生素D缺乏对肠钙、磷吸收的影响在肠钙吸收的调节中，维生素D内分泌系统起着特别重要的作用。“Boyle等报道，食用低钙饮料的大鼠，主要是通过增加1，25-（OH）2D3的生成来增进肠钙吸收的；Malm证明人在食物钙的摄入量减少时，主要靠增加肠道钙的吸收率来防止负钙平衡的发生。关于维生素D促进肠钙吸收的机理，人们进行了大量的研究工作，许多实验资料证明钙结合蛋白(CaBP)在肠钙的主动运转中起着载体蛋白的作用。维生素D对肠钙吸收的影响是由于维生素D的活性代谢物有促进肠粘膜上皮细胞合成CaBP的作用。维生素D缺乏的小鸡肠粘膜组织中CaBP消失。Bar和Wasserman用维生素D缺乏的小鸡进行观察，实验结果表明十二指肠CaBP的含量随使用维生素D3的剂量增加而增加。在其它实验中，用1，25-（OH）2D3时也看到了类似的现象，其作用并较维生素D3更为明显。维生素D缺乏的小鸡注射1，25-（OH）2D3后2h，CaBP的合成就开始增加。Parkes和Reynolds报道，用体外培养鸡胚十二指肠的方法，在有维生素D3或VD3代谢物时，PTH对肠CaBP的生成无作用。”（2）维生素D缺乏对肾脏的影响在有低磷血症时，血磷的降低可以直接促进肾脏1，25-（OH）2D3的生成。维生素D缺乏时，血钙降低，刺激PTH分泌，PTH使肾小管对钙的重吸收增加，使尿钙排出减少，但PTH有抑制肾小管对磷的重要吸收，使尿磷增加，这是维生素D缺乏时可发生低磷血症的一个原因。有人报道正常儿童尿磷的重吸收率为83.5%，轻度佝偻病儿43%，重度患儿为33.8%，恢复期患儿51.4%。病情重者恢复速度慢，有消化不良或营养不良者更慢。（3）维生素D缺乏对中枢神经的影响维生素D缺乏时，血磷降低影响中枢神经系统的调节功能，机体的氧化过程受抑制，代谢减慢，酸性代谢产物在体内积聚，可引起慢性酸中毒和酮尿症。骨内钙、磷的沉积减少，柠檬酸的含量也有明显的降低，但尿中羟丁氨酸、赖氨酸和甘氨酸等氨基的排出量增加。慢性酸中毒可加重大脑皮层调节机能的障碍，使植物神经机能减退，所以佝偻病儿有多汗、烦躁不安、睡眠中易惊醒等症状。由于皮层下代谢中枢的机能障碍，患儿有贫血，面色苍白，肌肉无力，肝、脾肿大等现象，条件反射不易建立而且容易消退。肌无力(muscularweakness)是骨软化症患者的一个重要体征，其发生机理还不清楚，一般认为与血磷降低有关。Heimberg等（1976）报道实验性尿毒症家兔的骨骼肌细胞对钙的摄取能力下降，Matthews等（1977）报道使用1，25-（OH）2D3能使之得到纠正。认为1，25-（OH）2D3的生成减少可能与肌组织的变化有关。（4）维生素D缺乏对骨的影响在近三十年来，大量的资料证明维生素D直接或间接地参与骨内进行的所有过程：骨细胞的增生、分化，基质(matrix)的形成、成熟和钙化，骨质的重吸收等；维生素D对骨钙、磷的沉积与释放，对体液酸碱度的调节，对骨的结构和物理性能都有直接的影响。由于机体一生中，骨质的更新和重建从停止，所以不论对生长发育中的骨骼或已经发育成熟的骨胳，维生素D缺乏都会产生深刻的影响着人体的生长发育。“Robinson和Rosenhein（1934）报道，在体外将维生素D加于增生的软骨细胞悬浮液中，对其钙化无作用。Fischmann（1937）在体外培养成骨组织(osteogenictissue)，发现在正常鸡血浆中，骨能钙化：而在维生素D缺乏的鸡血浆中，成骨组织只能生成类骨质(ostcoids)和软骨。单独或一并加入钙和磷酸盐，也不能纠正维生素D缺乏的影响。Dikshit和Patwardham（1952）取佝偻病大鼠的胫骨在加和不加维生素D的培养基中培养，体外实验证明补充维生素D对骨的钙化不起作用，但先给动物维生素D，然后取骨组织进行体外培养，则有明显的促进钙化的效果。Migecovsky（1957）用45Ca研究维生素D对钙代谢的影响，发现不论口服或注射，维生素D都能使45Ca进入骨组织的量增加，但还不能确定骨45Ca的增加是维生素D的直接作用，还是由于血钙进入骨中的增多。(Crenshaw(1974))和Yoshiki等（1974）报道血清钙含量与骨质钙化直接有关，维生素D对骨质钙化的作用是间接的。”维生素D的活性代谢物对骨的主要作用是促进骨盐的溶解，动员钙、磷释出。骨组织培养实验证明，1，25-（OH）2D3的效应比25-（OH）D3大100倍，但维生素D却无此作用。1，25-（OH）2D3与PTH的作用相似，能诱导破骨细胞的生成，并使其机能加强，靠破骨细胞内溶酶体释放的酶和有机酸对骨质进行溶解、吸收，以利于新骨生成。但PTH作用于骨时需有1，25-（OH）2D3参加，而PTH缺乏时，1，25-（OH）2D3也可以直接对骨起作用。5.临床表现佝偻病和骨软化症是维生素D缺乏在临床特有的表现，二者都是由于维生素D缺乏，钙、磷代谢障碍，骨失去正常钙化能力而发生的同一种病，根据是：①维生素D对二者均有显著疗效；②发病季节均多见于冬、春季，寒冷地区发病率高；③母亲患有骨软化症时，婴幼儿也常患佝偻病；④骨质的病理变化一致。但佝偻病发生于生长发育中的儿童，骨软化症发生于成年人，所以临床一般也存在着某些差别。（1）佝偻病佝偻病的临床表现主要是神经精神症状和骨胳的变化。“①神经精神症状常见于病的初期和极期，患儿不活泼、食欲减退、容易激动、脾气乖张、睡眠不安、夜间常惊醒哭闹、多汗（在头部更明显），并在痉挛和手足搐搦等症状。②骨胳的变化与年龄、生长速率及维生素D缺乏的程度等因素有关。颅骨软化多发生在3～9月的婴儿。轻者前囟边缘软化，闭合迟（出生后18个月尚未闭合）。重者颞枕部呈乒乓球样软化。额骨、顶骨及枕骨，由于类骨质增生而隆起，形成方颅，或因睡眠压迫而变形。病儿出牙迟，有出生后十个月尚未出牙或3岁以下乳齿尚未齐者。佝偻病儿的牙齿排列和发育往往也不好；在胸部，肋骨骺端肥大，触诊可摸到钝圆形隆起，在第6～10肋最明显，外观似串珠（rachiticrosary）。1岁以内的小儿胃肋骨软化，胸廓因受膈肌收缩而内陷，呈现沿胸骨下缘水平的凹沟，称为赫氏沟（Harrisonsgroove）。2岁以上病儿可见有鸡胸等胸廓畸形；四肢，长骨干骺端肥大，尤以腕部明显，桡骨、尺骨端呈钝圆形隆起，开似手镯（6个月到3岁的重度佝偻病儿多见）。上下肢均可因承重而弯曲变形，能爬行时可发生上肢弯曲，较大的儿童能站立行走时则发生下肢变曲，出现：“O”型腿或“X”型腿。检查时取立位，两腿靠拢，膝关节相距3cm以下者为轻度“O”形腿，3～6cm者为中度，6cm以上者为重度。“X”型腿的检查标准与此相同，但检查时两膝告拢，测两踝间的距离，脊柱受重力影响可发生侧向或前后向弯曲；骨盆前后径短，耻骨狭窄。严重的佝偻病儿容易发生骨折，最常见的是桡骨或腓骨骨折，也可发生于股骨、肋骨、锁骨。此外，佝偻病也是胫骨弯曲及扁平足发生的原因。维生素D缺乏，钙、磷代谢障碍对机体的影响是全身性的。佝偻病儿一般发育不良，神情呆滞，条件反射的建立缓慢且不巩固。能直立行走的时间也较晚。兼有营养不良的儿童常有毛发稀疏、枕秃、面色苍白、贫血、肌肉及韧带无力、腹部膨大、肝脾肿大等现象。由于低血钙，6个月以下的小儿常出现肌痉挛或手足搐搦，更大些的儿童可有骨痛、骨变形等表现。由于胸廓畸形，呼吸运动受限制，病儿容易继发肺部感染。也常见消化系统的功能障碍。临床上根据病情分型：轻型以神经精神症状为主，骨骼变化不显著；中度患儿头部、胸部及四肢有较明显的骨骼变形，并有轻度的全身症状；重型佝偻病儿骨骼变形及全身症状明显。急性佝偻病的症状发展迅速，骨质变化以软化为主，多见于6个月以下的婴儿；亚急性佝偻病症状的出现比较缓慢，骨质变化以增生为主，多发生于年龄较大的儿童：复发性佝偻病症状的反复与季节、生活及喂养情况、其它疾病及过早停止治疗等因素有关。（2）骨软化症发生于骨生长发育已完全的成年人，多见于妊娠、多产的妇女及体弱多病的老人。最常见的症是骨痛、肌无力和骨压痛。重度患者脊柱有压迫性弯曲，身材变矮，骨盆变形等现象，但肌痉挛及手足搐搦的发生并不多见。发病初期，骨痛往往是模糊的，常在腰背部或下肢，痛的部位不固定，并且其发作也没有一定的规律性，一般是在活动时加重。因为没有显著的体征，往往被认为是风湿或神经官能症。肌无力（包括近体部位的大肌肉）是维生素D缺乏的一个重要表现。开始患者的感觉是上楼梯或从坐位起立时很吃力，病情加剧时，患者甚至完全不能行走。在骨痛与肌无力同时存在的情况下，患者步态特殊，被称为“鸭步（waddling）”或“企鹅步态（penguingait）”。胃切除手术发生骨软化症的患者往往发和肌无力，当肌无力与肌萎缩很明显时，有时可能被误诊为原发性肌病(myopathy)。因为血清中的肌酸一般没有变化，所以肌病一般要靠临床诊断确定。肌电图可以检查肌病是否存在。肌组织活体检查(biopsy)常可见到弥漫性的肌萎缩，电镜检查，肌微纤维、肌细胞线粒体和胞浆的组分有退行性病变。体检时，骨软化症患者胸骨、肋骨、骨盆及大关节处，往往有明显的压痛，有的有自发性、多发性骨折或假性骨折，包括股骨粗隆下骨折或椎体的压迫性骨折等。维生素D的毒性研究进展长期服用药理剂量的维生素D，不论在成年人或儿童都可引起中毒。维生素D在血浆中的存留时间相当长，大剂量使用后，能使几年内血浆维生素D的含量都维持在高的水平上。不同个体对维生素D的敏感性差别很大，敏感的人，即使服用较低剂量的维生素D也可能发生中毒。维生素D中毒的症状和表现主要是高钙血症及由此引起的肾功能损害及软组织钙化等。临床表现包括：食欲减退、无力、心搏徐缓、心律紊乱、恶心、呕吐、烦渴、便秘、多尿等。长期维生素D过多时，高钙血症可使动脉发生粥样硬化，并有广泛性的软组织钙化和不同程度的肾功能损伤。严重的维生素D中毒可以导致死亡。“高钙血症的持续时间比血钙升高的程度对肾脏有更大的影响。高钙血症对肾脏的影响：①抑制垂体后叶加压素对肾远曲小管的作用，使肾脏浓缩尿的机能受损害，导致多尿；②肾小管中磷酸钙沉积，发生钙化性肾功能不全(nephricalcinosis)；③肾小管对肾小球滤出液中钙的重吸收减少；④抑制近曲小管和亨利襻对钠离子的重吸收；⑤肾小管对镁的重吸收减少；⑥尿钾排出量增加，发生低钾血症(hypokalcemia)；⑦肾小管上皮细胞发生退行性变和坏死，脱落的钙化上皮细胞可使管腔发生栓塞，导致肾水肿和肾盂积水，引起继发性尿道感染、慢性肾盂肾炎(pyelonephritis)、肾硬化(nephrosclerosis)及肾性高血压。发生氮血症(azoteimia)的患者多尿，并有尿毒症症状。当血清钙降低到正常水平时，氮血症症状也明显好转。维生素D摄入量与血脂的含量也有关系，文献报道：维生素D能促使健康人血脂升高，曾有人观察到60岁以上的老年人血清甘油三酯与钙浓度呈负相关，也有人报告长期大剂量使用维生素D，能使血清胆固醇增高，血压上升。维生素D的摄入量与冠心病的死亡率也有关系。婴儿高钙血症(infantilehypercalcemia)可因母体摄入过多维生素D而引起，在广泛使用各种维生素D强化食品的情况下，发病率有明显升高，因此已有建议：食物添加维生素D应仅限于按规定标准强化牛奶。但也有人认为这种病的发生可能与遗传因素影响，机体维生素D过敏有关。婴儿高钙血症的表现与血钙的浓度有关，血钙不很高的儿童往往在出生3～7个月后突然发病，血钙逐渐升高，在没有特殊治疗的情况下，病情可以有反复，其预后一般良好，但也有在急性高血钙期死亡者。妊娠期子宫内的胎儿也可发生高钙血症，出生时体重小，心脏常有收缩期杂音，严重者并有智力发育不良及骨硬化(ostisclerosis)等现象，心血管和肾脏的缺陷很少能够得到恢复，其预后不良，有相当数量的病儿死于新生儿期。维生素D中毒的机理现在还不很清楚。正常情况下，维生素D的代谢和血清钙、磷浓度的变化有一系列的反馈调节，所以一般不致使人中毒，有人认为服用大剂量维生素D时，可能与血浆蛋白结合有变化，由于维生素D及其代谢物在血中过饱和，使机体中毒；有人认为过量的维生素D的使氧化磷酸化发生脱偶联，是机体中毒的原因；Coburr,Brautbar等指出：肝脏和肾脏功能正常的人发生维生素D中毒时，血中25-（OH）D3有明显的升高（常达500～570ng·ml-1），而1，25-（OH）2D3正常或仅略有增加。而肾功能不全的人，1，25-（OH）2D3生成障碍，血中的含量减少，仍能产生维生素D中毒的高钙血症。因此，维生素D中毒时的高钙血症不像是1，25-（OH）2D3增加所引起的，25-（OH）D3与高钙血症的关系似更密切。体外实验也证明当血浆25-（OH）D3浓度急骤升高时，骨钙的释出显著增加。从这些资料来看，维生素D中毒的发生可能与肝脏维生素D-25-羟化酶系统调节机能的变化有关。维生素D中毒的防治：①立即停止使用维生素D，并限制钙的摄入；②必要时使用糖皮质激素（强的松龙prednisolone，1～3mg·kd-1）以阻断维生素D对肠的作用，降低血钙；③肌肉注射降钙素或使用二磷酸盐；④补充水份。”参考文献：1．蒋幼和；军队卫生，（1）：49～58，19832．CoburnJWandBrautbarN:Ch13DiseasestatesinmanrelatedtovitaminD,inVitaminD-MolecuaBiologyandClinlcalNutrition,NormanAWed,pp515-577,MarcelDekker,ImcNewYork19803.吴光驰：佝偻病的防治，中国医学科学院儿科研究所儿童保健医师训练班讲义，pp87～94，19804．中国生理科学会第三届全国营养学术会议暨营养学会成立大会修订：营养学报，3（4）：185，19815.BriggsMHed:VitamininhumanbiologyandmedicineCRCPressInc.,P21,19816.AvioliLV:Natureandtherapyofuremicbonedisease,inVitaminD-MolecularBiologyandClinicalNutrition,Nor-manAWed.,p642MarcelDekkerInc.,NewYorkandBasel.19807．赵玲，李祖荣；中华儿科杂志，18（3）:9，19808.KennyAD:IntestinalAbsorptionanditsRegulation,CRCPress,Inc,BocaRatonFlorida.19819．姚清华；生理科学进展，12（1）9，198110.1　9　80年9月全国佝偻病防治科研协作组修订，有关佝偻病的症状和体征的说明。妇幼保健学习资料汇编，p269，北京妇女保健所，198111　.GoodhartRSandShlsMEed:ModernNutritioninHealthandDisease,6thed.,pp61　8-16　9,LeaandFebiger,Philadelphia,19　8012　.MawerEB:PatternsofvitaminDmetabolisminhumans;relationtonutritionalstatus,inVitamnD,MolecularBiologyandClinicalNutrition,NormanAWed.,pp14　9-17　6,Mar-celDekker,Inc.,NewYork,Basel,19　8013　.高次梅：小儿营养不良及佝偻病的防治，妇幼保健学习资料汇编，p26　2，北京妇女保健所，19　81　。14.1　9　80年9月全国佝偻病防治科研协作组第二次会议通过：佝偻病的药物防治方案，妇幼保健学习资料汇编，271，北京妇女保健所。198115　.翁礼桐等：卫生研究，（2）：96　，19　8116　.GoodhartRSandShilsMEed:ModernnutritioninHealthandDisease,6thed,pp12　26　-12　27　,Lea,andFebiger,Philadelphia,19　8017　.吴瑞华；儿科学分册，（1）：11　，19　8118　.姚清华：中华骨科杂志，2（1）：60　，19　82参考资料1.百度百科2.放心医苑网3.金象资讯网4.《临床营养学》：中医世家http:www.zysi.com.cn/linlunshuji/linchuangyingyangxue/1002-4-8.html