锌指蛋白804A基因多态性与精神分裂症及其药物疗效关系韵Meta分析

2012年 1O月第 21卷第 1O期 Chin J Behay Med＆Brain Sci October 2012,Vo1．21,No．10 锌指蛋白804A基因多态性与精神分裂症 及其药物疗效关系韵 Meta 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 王帅 李文强 张红星 赵晶媛 吕路线 · 897· · 临 床 研 究 · 【摘要】 目的 评价锌指蛋白804A(ZNF804A)基因rs1344706和rs4667001位点多态性与精神分裂 症的关联性，rs1344706位点多态性与抗精神病药物疗效的相关性。方法 在 Medline、CNKI等中英文数据 库中检索 ，获取关于ZNF804A基因多态性与精神分裂症及其药物疗效的文献 ，筛选文献并对纳入文献进行 质量评分和数据提取，使用 RevMan 5．1软件进行 Meta分析。结果 rs1344706的T等位基因频率在精神 分裂症组中高于对照组[OR=1．13，95％CI(1．06～1．21)，P=0．0003]；rs4667001的 G等位基 因频率在精 神分裂症组中高于对照组[OR：1．14，95％CI(1．04—1．26)，P=0．005]；rs1344706的不同等位基因携带 者的第四周 PANSS量 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 减分率差异无统计学意义。结论 ZNF804A基 因的 rs1344706 T等位基 因和 rs4667001 G等位基因与精神分裂症易感性相关，rs1344706位点多态性与抗精神分裂症药物疗效无关。 【关键词】 锌指蛋白804A； 基因多态性； 精神分裂症； 疗效； Meta分析 The relationship between genetic polym orphism of ZNF804A and drug effi cacy to schizophrenia：a m eta—a- nalysis WANG Shuai，LI Wen—qiang，ZHANG Hong—xing，ZHA0 一yuan，LV Lu—xian． Henan M ental Hospital， Henan Key fab of Biological Psychiatry，Xinxiang 453002，China 【Abstract】 Objective To assess the association of rs1 344706 and rs4667001 polymorphism of ZNF804A gene with schizophrenia，and the relationship between rs1344706 polymorphism and antipsychotic drug efficacy． M ethods The studies concerning association of ZNF804A gene polymorphism with schizophrenia and its drug effi— cacy were retrieved in databases such as Medline and CNKI，and then screened according to the inclusion and ex— clusion criteria．Meta—analysis was performed by RevMan 5．1 following quality assessment and data extraction． Results Eleven high—quality studies under the criteria were included．For rs1344706，T allele frequency was sig— nificant higher in the schizophrenia group than control group(OR=1．13，95％ CI(1．06—1．21)，P=0．0003)． Moreover，for rs4667001，G allele frequency was significant higher in the schizophrenia group(OR=1．14，95％ CI (1．04—1．26)。P=0．005)．In addition，the difference of PANSS scores reduction between T alMe and GG geno— type carriers was not significant in both positive and negative symptoms after four-week treatment，and the same trend of difference was in the comparison between T'F genotype and G allele carriers．Conclusion The data sup— ports that T allele of rs1344706 and G allele of rs4667001 in ZNF804A gene are associated with the susceptibility of schizophrenia，but rs1344706 polymorphism is not related to antipsychotic drug efficacy． 【Key words】 ZNF804A； Gene polymorphism； Schizophrenia； Efficacy； Meta—analysis 精神分裂症是一种复杂性遗传病，遗传度高达 8O％ ¨。全基因组关联研究发现ZNF804A基因多态 性可能与精神分裂症易感性有关 。人类 ZNF804A 基因位于 2q32．1，编码包含 C2H2型锌指结构的蛋白 804A，在基因表达调控、细胞分化、胚胎神经发育及修 复 中 发 挥 重 要 作 用 。Rs1344706(T／G)是 ZNFg04A第一个报道的精神分裂症关联位点l3 J，它还 可能与抗精神病药物疗效有关 。位于基因编码区 的错义突变位点 rs4667001(A／G)也被证实可能与精 神分裂症关联 。关于 ZNF804A基因与精神分裂症 DOI：10．3760／cma．J．issn．1674—6554．2012．10．010 基金项目：国家自然科学基金资助项 目(81071090)；教育部新世纪 优秀人才支持 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 (NCET一10—0137)；河南省基础与前沿研究项 目 (1023Oo413208，112300413226)；河南 省 高校 创新 团 队支 持计 划 (2008IRTsTHN008) 作者单位：453002新乡，河南省精神病医院，河南省生物精神病学 重点实验室 通信作者：吕路线，Email：lvx928@126．con 及其药物疗效的关联研究结论并不一致，本研究对 rs1344706和 rs4667001与精神分裂症关联性的相关 文献、rs1344706与药物疗效关系的相关文献进行 Me． ta分析，以进一步阐明其关联性。 对象与方法 一 、对象 ZNF804A基因与精神分裂症关系的国内外病例 对照研究文献，其中精神分裂症患者为病例组 ，健康者 为对照组。以及 ZNF804A基因与精神分裂症疗效关 系的国内外研究文献。 二、资料来源 计算机检索 Medline、Pubmed、Elsevier、Embase、 Ebsco、中国知网全文数据库(CNKI)、万方数据库和维 普资讯网中文科技期刊数据库，并追查检索文献的参 考文献。英文检索主 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 词 为 ZNF804A、rs1344706、 rs466700 1 polymorphism schizophrenia antipsychotic · 898· 2012年 1O月第 2l卷第 10期 Chin J Behav Med＆Brain Sci ．October 2012．V01．21．N0．10 efficacy、association和 GWAS，中文检索词为锌指蛋白、 基因多态性、精神分裂症、抗精神病、疗效。 三、纳入与排除 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 纳入标准：①国内外已发表的关于 rs1344706和 rs4667001位点多态性与精神分裂症关系的文献；②已 发表的 rs1344706位点多态性与药物疗效关系的文 献；③关于精神分裂症的关联文献必须直接或间接提 供病例组和对照组的等位基因频数；④关于药物疗效 的研究中，必须具有 PANSS评分的详细数据；⑤对于 样本重复的研究，选择纳入最近或较大样本量的研究。 排除标准：①重复研究；②数据不全、无原始数据，统计 方法不恰当；③摘要、评述、综述性文献。 四、文献质量评价 文献评价由2名研究者独立完成，如遇分歧，共同 讨论或由第三方决定。对于 ZNF804A基因与疾病关 系的文献，研究质量评价方法采用英国牛津循证医学 中心文献严格评价项 目(Oxford critical appraisal skill program，Oxford CASP，2004)量表。评价项目包括研究 目的、研究对象和研究结果等 11项，按文中描述是否 正确或详尽，每项评 0～2分，总分 22分。对于基因与 药物疗效关系的文献，从病例确定是否恰当、基因检测 方法是否准确和统计方法是否合理三方面进行评价， 均符合则认为是高质量文献，否则为低质量文献。 五、数据提取 数据提取由2名研究者独立完成。分别以关键词 检索文献，获得全文，通过阅读摘要等信息排除不符合 标准的文献。对比两研究者初步筛选出的文献，对于 不同的结果，进行讨论，查看细节，并最终达成一致。 阅读全文，进一步排除不符合标准和研究质量低的文 献。对于数据不全的文献，以邮件方式向作者索取，若 无法获取，则排除该文献。对于每篇入选的文献均进 行评分和数据整理，提取作者、出版时间、研究对象所 在的地区、病例对照人数、等位基因频率、研究方法等 信息，使用 SPSS13．0软件进行管理。 六、统计学处理 Meta分析采用 Review Manager 5．1软件。计数资 料使用优势 比(OR)，连续变量采用标准化均数差 (SMD)表 示。根 据 文献 报道 rs1344706 G／T 和 rs4667001 G／A的分布情况计算合并统计量 ORs及 95％置信 区间(95％CI)。药物疗效评定采用 4周 PANSS评分减分率的均数和标准差，计算 SMD并合 并，计算95％CI。统计学异质性使用 I 指标，当I ≤ 50％时，认为不存在异质性，选用固定效应模型进行合 并分析；当 I >50％时，认为存在异质性，则使用随机 效应模型。双侧 P<0．05为差异具有统计学意义。 结 果 一 、文献检索结果 检索共得到 55篇文献，其中3篇关于 rs1344706 多态性与药物疗效的文献。排除不符合标准和重复研 究的文献，最后纳入文献特征见表 1、表2。 表 1 病例对照关联研究 Meta分析纳入文献的基本特征 注： 不符合 Hardy-Weinberg平衡的研究 表 2 疗效与 rs1344706关联研究 Meta分析 纳入文献的基本特征 二、Meta分析结果 1．rs1344706多态性与精神分裂症的关联性：异 质性检验显示 I =59％，采用随机效应模型对纳入的 8篇研究进行 Meta分析。rs1344706的 T(G)等位基 因频率在精神分裂症组中高(低)于对照组，差异有统 计学意义(P<0．05)。见图 1。 OdasRatio OddsRat|o U 2011 1 4 0％ 0 98【0 8 1 1 0l 叫 Riley 2009 11 5％ 1 19[1 02．1 3 l sazci 2012 2．8镐 1 4g【1 02．21 7j $chan~ 2011 11_1％ '0410 g0．1 21】 一 Steinbe rg 201 0 23．3％ ．08 04 1．13】 ×Iao 2011 B 7％ 30n Og 1 57】 Zlnang 20t 0 g蚋 {32[1 1 2．1 56l ang 2011 1 8 7％ 12【’04 1 22l Total《9 cz) 100．O％ '。'13【1．06，1．21l ● TotaI 8refits 图 1 Rs1344706位点 Meta分析结果 2．rs4667001多态性与精神分裂症的关联性：病 例组和对照组分别为 1993例和2518例，异质性检验 显示 I2=0％，采用固定效应模型对 A和 G等位基因 频率进行 OR值合并。认为 G(A)等位基因频率在精 神分裂症组中高(低)于对照组(P<0．05)。见图2。 3．rs1344706多态性与药物疗效的关联性：采用 随机效应模型比较 T等位基因携带者和 GG纯合子携 带者的PANSS量表阳性症状减分率(I =66％)，结果 不支持两组患者减分率差异有统计学意义(P>0．05)。 2012年 1O月第21卷第 l0期 Chin J Behav Med＆Brain Sci，October 2012，Vol 2 ： ： odd$Ralio 0ddsPatio Riley 2009 44 3％ 1 1 3∞ g8．1 30】 -B- Williams 2010 40 3％ 1 1 0[1．02．1 36】 t ~iao 2011 15．4％ 1 09∞86。1 40】 一 Total I95％c1) lOO．o％ 1。14 I1．04， 。26】 ◆ TotaI events 一 一 一 一 一 ． 一 一 一 一 ⋯ E - 图2 Rs4667001位点 Meta分析结果 采用固定效应模型比较 1vr纯合子携带者和 G等位基 因携带者的 PANSS量表阳性症状减分率(I =34％)， 结果无统计学意义(P>0．05)。采用固定效应模型比 较 T等位基因携带者和 GG纯合子携带者的 PANSS · 899 · PANSS量表减分率进行，量表的评定具有一定的主观 性，会对结果的一致性产生影响。纳入的研究样本也 存在基线的不平衡性，如平均年龄和症状严重程度的 差异。这都可能是导致偏倚风险的因素，引起异质性。 今后也需要更大样本量的研究。此次 Meta分析仅涉 及 ZNF804A基因上两个多态性位点，确定该基因与精 神分裂症及药物疗效之间的关系还需对其更多位点进 行分析。Meta分析提高了分析的样本量，增加了研究 结果的可信度，但也积累了相应的研究偏倚。本研究 未考虑其他基因和环境等因素对精神分裂症及其疗效 的影响，今后还需及时跟进，综合其他因素，对该基因 与精神分裂症的关系做更为准确的评价。 量表阴性症状减分率(I =25％)，TIP纯合子携带者和 G等位基因携带者的比较则采用随机效应模型(I = [ ] 69％)，结果均无统计学意义(均P>0．05)。 三、发表偏倚评估和敏感性分析 发表偏倚采用倒漏斗图评价，rs1344706多态性与 精神分裂症关联性的研究结果显示图形不对称，提示 存在发表偏倚。对 rs1344706与精神分裂症关联性的 Meta分析进行敏感性分析，去除样本不满足 H．w 平 衡的研究，仅 G等位基因为精神分裂症保护因素的 OR值略升高(OR=0．89)，结果并未发生改变。 讨 论 本文采用 Meta分析增大了研究样本量，更全面、 准确地分析了ZNF804A基因的多态性位点 rs1344706 和rs4667001与精神分裂症的关联、rs1344706与抗精 神病药物疗效的相关性。本研究得出 rs1344706的T 等位基因增加患精神分裂症风险的结论，与 O’Dono— Vail 的Meta分析结果一致，但本研究新增了近一年 间所发表的相关文献，所有纳入的文献质量较高。本 研究仍存在混杂因素导致的异质性，原因如下：一方 面，文献间所研究人群的基线(如平均年龄)差异较 大，且这 8篇文献采用了不同的 SNP检测方法，也会 导致低偏倚风险，增加异质性；另一方面，基因频率分 布在不同种族和人群存在差异，且不同人群的疾病易 感性也有所不同，这种差异可能会进一步加大异质性。 在对 rs4667001的分析中，认为它与精神分裂症易感 性相关且 G等位基因可增加患病风险。只有 Williams 等 的结果和本研究一致，但其样本 占40．3％的权 重，该结论是否可靠还需更多的研究来证实。 在 rs1344706与抗精神病药物疗效关系的Meta分 析 中，并 没有 足够 的证据 说 明在 目前 的研 究 中 rs1344706多态性与药物疗效存在关联性。纳入的文 献均严格控制了病例人组标准，符合 DSM．IV或 ICD． 10诊断标准，使用了准确的检测方法和合理的统计方 法，文献质量可靠，但药物疗效的评定方法均采用 参 考 文 献 杨勇锋，李文强，张红星，等．中国汉族人群 Ghrelin基因单核苷 酸多态性与精神分裂症关联研究．中华行为医学与脑科学杂志， 2011．20：589-591． 『2] Schuitz SK，Andreasen NC．Schizophrenia．Lancet，1999，353：1425— 1430． [3] ODonovan MC，Craddock N，Nodon N，et a1．Identification of loci as- sociated with schizophrenia by genome--wide association and follow·· up．Nat Genet，2008，40：1053-1055． [4] Wilkinson DG．Molecular mechanisms of segmental patterning in the vertebrate hindbrain and neural crest．BioEssays，1993，15：499-505． [5] Mossner R，Schuhmacher A，Wagner M，et a1．The schizophrenia risk gene ZNF804A influences the antipsyehotie response of positive schiz— ophrenia symptoms．Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci，2012，262： 193．197． [6] Riley 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