第一章卤化反应1

null第一章 卤化反应第一章 卤化反应 概 述概 述 卤化反应：在有机化合物分子中引入卤原子建立碳—卤键的反 应称为卤化反应。 主要应用： （1）制备不同生理活性的含卤素药物。 （2）在官能团转化中，卤化物常常是一类重要的中间体。 （3）为了提高反应的选择性，卤原子可作为保护基、阻断基等。 卤化反应分为氟化、氯化、溴化和碘化反应。其中，氯化和溴化较为常用，氟化和碘化由于技术和经济等方面的原因，应用范围受到限制。 卤化反应可分为加成反应、取代反应和置换反应。 null第一节 不饱和烃的卤加成反应第一节 不饱和烃的卤加成反应 烯烃与炔烃中含有不稳定的π键，它们容易被亲电试剂（特殊情况下也可用自由基引发剂）加成。 不饱和烃与亲电型卤化试剂的加成是制备卤代烃的常用方法之一。 常用的卤化试剂：卤素、次卤酸、N-卤代酰胺、卤化氢等。 由于不饱和烃中烯烃应用更广泛，本节主要学习烯烃的加成反应。 返回null 一、烯烃与卤素的加成 氟与烯烃反应非常激烈。氟加成的同时，易发生取代、聚合等副反应，且由于C-F键比C-H键还稳定，有机氟化物不宜作为中间体使用。 碘和烯烃加成大多属于光引发下的自由基反应，由于生成的C-I键不稳定，碘加成反应是一个可逆反应，多余的碘自由基又可催化碘分子的消除，该类反应很难得到产物，应用也很少。 氯或溴素对烯烃加成反应容易进行，有机氯或溴化物也是常用的有机合成中间体。我们重点学习氯、溴对烯烃的加成方法。返回null氟与不饱和烃的加成因C-F键能较高而使反应非常激烈，容易伴有取代、聚合等副反应。可采用惰性氮气来稀释，同时控制反应在-75℃以下进行。反应的机理，一般为自由基历程 。nullnull含氟材料水立方null 1．反应机理 氯、溴加成反应属于亲电加成机理。null 2．产物构型 氯和溴与烯烃的加成产物主要是对向加成物。但随着作用物的结构、试剂和反应条件的不同，同向加成物的比例有所变化。如： 在氯加成反应中，因氯的原子半径比溴小，形成桥氯正离子的机会减少，所以，同向加成的倾向更为明显，得到同向产物的比例增多。 3．主要影响因素 （1）烯烃 烯烃的反应能力主要取决于中间体碳正离子的稳定性。当双键碳原子上含有给电子基时，反应容易进行；当双键碳原子上含有吸电子基时，反应不易进行。活性次序如下： null （2）溶剂 本反应常用四氯化碳、氯仿、二氯化碳、二硫化碳等惰性溶剂。当在亲核性溶剂（如H2O、RCO2H、ROH等）中进行时，将得到1，2-二卤化物和其它加成物的混合物。若在反应中填加无机卤化物，可提高1，2-二卤化物的比例。如： 请同学们思考：上面反应式中产物为何出现三个？ 返回首页null （3）催化剂 当双键碳原子上连有吸电子基时，卤素加成的活性下降，可加入少量Lewis酸或叔胺等进行催化。 （4）温度 卤素加成反应的温度不宜太高，常控制在较低的温度下进行。 炔烃与卤素的加成，反应活性比烯烃小得多，应用远不及烯烃广泛。 返回首页null 二、烯烃与次卤酸（酯）、N-卤代酰胺的加成 1. 次卤酸及其酯为卤化剂 烯烃与次卤酸（HOX）加成，生成β-卤醇，其反应机理与卤素的加成反应相同。定位规律符合马氏规则。 次卤酸本身为氧化剂，需新鲜制备后立即使用。次氯酸和次溴酸常用氯气或溴素与中性或含汞盐的碱性水溶液反应而生成。在实验室则可直接采用次氯酸盐在中性或弱酸性条件下反应。 null 又如β-氯乙醇可由乙烯、氯气分别通入水中而制得。但在反应中会生成副产物二氯乙烷和另一个副产物2，2ˊ-二氯乙醚（ClCH2CH2OCH2CH2Cl）。因此，在生产中一般采用连续化操作以控制乙烯和水的流速，使反应中氯乙醇含量控制在一定水平，方可得到较好的收率。 null 在氧化汞或碘酸盐的存在下，碘与烯烃反应，可制得β-碘代醇。 次卤酸酯（ROX）作为卤化剂，其机理相同于次卤酸的反应，可在水溶液或非水溶液中进行。根据溶剂的亲核基团不同，可生成相应的β-卤醇衍生物。 返回首页null 2．N-卤代酰胺为卤化剂 N-卤代酰胺，N-溴（氯）代乙酰胺（NBA、NCA）、N-溴（氯）代丁二酰亚胺（NBS、NCS）为普遍使用的卤化剂。N-卤代酰胺和烯烃在酸催化下于不同亲核性溶剂中反应，生成β-卤醇或其衍生物，其卤素和羟基的定位也遵循马氏规则。烯烃与N-卤代酰胺的加成反应，相似于卤素加成反应。如： 水溶性差的烯烃可在有机溶剂中与N -卤代酰胺成为均相，制得β-卤醇。如： （5） （6） 返回首页null 三、烯烃与卤化氢的加成 卤化氢或氢卤酸也是常用的卤化试剂。 活性次序：HI>HBr>HCl>HF。 氢卤酸的刺激性与腐蚀性都比较强，使用时需加强劳动防护。 卤化氢对烯烃的加成，有两种形式：即亲电加成与自由基加成。 1. 卤化氢对烯烃的亲电加成 氟化氢、氯化氢、碘化氢与烯烃加成，以及在隔绝氧气和避光的条件下，溴化氢与烯烃的加成，均属于离子型亲电加成。卤原子的定位符合马氏规则。如: (7) (7) 返回首页 卤化氢对烯烃加成反应的速度，主要取决于烯烃的结构和卤化氢的活性。HF由于其键能大活性低不常使用，其它的卤化氢反应时，可采用卤化氢气体或其饱和的有机溶剂，或用浓的卤化氢水溶液。若反应困难，可加Lewis酸催化，或采用封管加热。如己烯雌酚中间体（7）可由相应的烯丙基衍生物用氯化氢加成而得。操作时，于低温下通入干燥的氯化氢，反应结束后除去多余的氯化氢即得产品。 null 2. 卤化氢对烯烃的自由基加成 在光照或过氧化物存在下，溴化氢与不对称的烯烃加成得到反马氏规则的产物，这种由于过氧化物的存在引起加成取向的逆转，称为过氧化物效应。其原因是该条件下的反应是自由基历程。反应的定位主要取决于中间体碳自由基（8）的稳定性。 过氧化物效应只存在于溴化氢与不对称的烯烃加成。 利用过氧化物效应，可以制备一些重要的药物中间体。如：如消炎镇痛药苄达明的中间体（9）的合成。 返回首页 第二节 卤取代反应 第二节 卤取代反应一、芳烃侧链α-位、烯丙位的卤取代 1.引发条件 2.催化剂及杂质 3.卤化试剂与溶剂 4.作用物结构 5.应用 二、芳环上的卤取 1.氯取代 2.溴取代 3.碘取代 三、羰基化合物的α-位卤取代 1.酮的α-卤取代 2.醛的α-卤取代 null有机物分子中的H原子被卤素所取代的反应称为卤取代反应。 一、芳烃侧链α-位、烯丙位的卤取代 芳烃侧链α-位、烯丙位的卤取代反应为自由基历程。 第二节 卤取代反应返回目录null 该类反应需在较高温度、光照或自由基引发剂存在下进行，反应的快慢取决于引发条件。 光照引发以紫外光照射最有利，因为紫外光的能量较高，有利于引发自由基。 高温引发，具体的反应温度根据反应活性而定，提高温度有利于卤化试剂均裂成自由基。 常用的自由基引发剂有两大类：一类是过氧化物，另一类是对称的偶氮化合物，引发剂用量一般为5～10%。在具体的反应过程中，三种引发条件常常同时使用，得到最佳反应条件。 1．引发条件 返回目录null返回目录null2、催化剂及杂质 金属卤化物存在对自由基反应不利。该类反应不能用普通钢设备，需要用衬玻璃、搪瓷或石墨反应器，而且，原料中也不能含杂质铁。其他杂质，如氧气、水分等也不利于自由基反应，所以，反应要用干燥的、不含氧的卤化试剂，并在有机溶剂中进行。返回目录null3、卤化试剂与溶剂 常用的卤化试剂：卤素、N-卤代酰胺（NBS、 NCS）、 次卤酸酯、硫酰氯、卤化铜等。 反应多采用四氯化碳、氯仿、苯、石油醚等非极性惰性溶剂。 返回目录null4．应用 如抗疟药乙胺嘧啶的中间体对氯氯苄（10）、抗肿瘤药消卡芥中间体（11）及抗组胺药赛庚啶中间体（12）等的制备。返回目录null 反应机理 主要反应条件: （1）亲电试剂 ①在反应中被极化的卤素分子；②在催化剂作用下极化的卤素分子；③由卤化剂提供的卤素正离子；④其他形式的亲电试剂分子（如卤代酰胺等）。某些卤化剂活性次序是：Cl2>BrCl>Br2>ICl>I2。 （2）催化剂 常用的Lewis酸有：AlCl3、FeCl3、FeBr3、SbCl5、nClS4、TiCl4、ZnCl2等。 （3）溶剂 常用稀醋酸、稀盐酸、氯仿或其他卤代烃等。二、芳环上的卤取返回目录null1、氯取代 用氯分子直接对芳烃进行卤取代，若用Lewis酸催化则反应更快。如驱虫药氯硝柳胺中间体（13）、精神振奋药甲氯芬酯中间体（14）等的制备，都是由氯气直接氯化而得。 次氯酸、硫化氯、硫酰氯、次氯酸叔丁酯等，均可释放氯正离子作为亲电试剂。返回目录null2、溴取代 用溴分子的取代反应，通常在醋酸中进行，若在反应介质中加入碘，因I2Br—比Br3—容易生成，可以提高反应速度 其他溴化试剂：NBS、HOBr、酰基次溴酸酐（AcOBr、CF3CO2Br等） null芳环上取代基的电子效应和卤代定位规律与一般芳烃亲电取代反应相同。选择不同的卤化试剂、用量及条件，可影响单或多卤代以及位置异构体的比例。null返回目录null3、碘取代 碘取代反应常使用一些特殊的方法。如在反应介质中加入氧化剂，还可用碱性缓冲溶液，或某些能和HI形成难溶于水的碘化物的金属氧化物（如氧化汞、氧化镁等）来除去生成的HI，或者采用强的碘化试剂来提高反应中碘正离子的浓度，均能有效地进行碘取代。返回目录在芳环上引入碘，也较多地采用重氮化合物的 置换反应 。 null三、羰基化合物的α-位卤取代 1．酮的α-卤取代 常用的卤化试剂有卤素、硫酰氯、N-卤代酰胺、次卤酸等。 常用的溶剂有四氯化碳、氯仿、乙醚、醋酸等。 null（1）反应机理 （2）催化剂 酸催化常用的催化剂是质子酸或Lewis酸，碱催化常用NaOH、Ca（OH）2等无机碱，也可用有机碱. null（3）羰基化合物α-碳上取代基的影响 在酸催化下，不对称酮的α-卤代主要发生在与给电子基相连的α-碳原子上。羰基α-碳原子上连有卤素等吸电子取代基时，反应受阻，制备单卤代产物。 碱催化则相反，α-卤代易发生在与吸电子取代基相连的α-碳上。若在过量卤素存在下，所有的α-H原子都被取代。常常利用甲基酮在氢氧化钠水溶液中溴化，制备少一个碳原子的、结构特殊的羧酸。 返回目录null 返回目录2．醛的α-卤取代 在酸或碱催化下，醛的α-H都可以被卤原子所取代，但容易发生缩合副反应。最经典的方法是将醛转化成烯醇酯，然后再与卤素反应。 第三节 卤置换反应 第三节 卤置换反应一、醇羟基的卤置换 1．醇和卤化氢或氢卤酸反应 2．醇和卤化亚砜反应 3．醇和含磷卤化物反应 二、羧羟基的卤置换 1.五氯化磷为卤化试剂 2.三氯（溴）化磷为卤化剂 3.氯化亚砜为卤化试剂 三、醚的卤置换 四、其他官能团的卤置换 1．卤代烃的卤置换反应 2．芳香重氮化合物的卤置换反应null卤原子能够置换有机物分子中与碳原子相连的羟基、烷氧基、羧羟基及其他卤原子等多种官能团，得到卤代烃，这些卤置换反应是合成卤代烃的重要方法。本节主要学习应用较多的醇、羧酸、醚的卤置换以及卤素交换和重氮化反应。第三节 卤置换反应返回目录null通过卤原子置换醇羟基，是制备卤代烃的常用方法。 常用的卤化试剂有卤化氢、含硫卤化物以及含磷卤化物。 反应机理多数为卤素负离子对醇羟基的亲核取代机理。一、醇羟基的卤置换返回目录null醇和HX的反应如下: 醇和HX的反应是可逆的平衡反应，常采用增加反应物醇或HX的浓度，并不断将产物或生成的水从平衡混合物中移走的方法，以加速反应并提高收率。 此反应为亲核取代反应，各种醇的反应活性为：苄醇、烯丙醇>叔醇>仲醇>伯醇；卤化氢的活性为HI>HBr>HCl。1．醇和卤化氢或氢卤酸null （1）碘置换 醇的碘置换反应很快，但生成的碘代烃易被HI还原，因此在反应中需及时将生成的碘代烃蒸馏移出反应体系，碘化剂采用碘化钾和95%的磷酸或多聚磷酸。如: （2）溴置换 醇的溴置换反应可加入浓硫酸作催化剂。在实际操作中，可将SO2通入溴水中制成氢溴酸的硫酸溶液，再与醇反应；也可将浓硫慢慢滴入溴化钠和醇的水溶液中进行反应；也可加入添加剂（如LiBr）。null（3）氯置换 活性大的叔醇、苄醇等可直接用浓盐酸或氯化氢气体，而伯醇常用Lucas试剂（浓盐酸-氯化锌）进行氯置换反应。如: 反应时若温度过高，某些仲醇、叔醇和β-位具有叔碳取代基的伯醇，会产生脱卤化氢、异构化、重排等副反应，所以更多采用氯化亚砜或三氯化磷作氯化试剂。 返回目录null 氯化亚砜（又名亚硫酰氯）是一种良好的氯化试剂，广泛用于醇羟基、羧羟基的氯置换反应。反应式如下: 优点：①反应活性较高；②产物容易分离纯化，且异构化等副反应少，收率较高；③选用不同溶剂，可得到指定构型的产物；④可以与其他试剂合用增强其选择性等。在药物合成中广泛用于高沸点卤代烃及特殊结构氯代烃的制备。 缺点：①反应中大量的HCl和SO2气体逸出会污染环境，需进行吸收利用或无害化处理；②氯化亚砜易水解，需在无水条件下反应2．醇和氯化亚砜反应null醇和氯化亚砜置换反应机理：（如图） null反应中若加入有机碱（如吡啶等）作为催化剂，或醇本身分子内存在氨基等碱性基团，有利于提高反应速率。 如镇痛药盐酸哌替啶中间体（31）、抗精神病药氯丙嗪中间体（32）等的制备。 返回目录null（1）醇和无机磷卤化物反应 三卤化磷和五氯化磷对醇羟基作亲核取代可得卤代烃，反应如下： 该类卤化试剂活性比卤化氢大，且活性PX5>PX3。与卤化氢相比，该类试剂具有重排副反应少、收率高等优点，尤其在吡啶等有机碱存在下，效果更好。3．醇和含磷卤化物反应null（2）醇和有机磷卤化物的反应 三苯膦卤化物，如Ph3PX2、Ph3P+CX3X—以及亚磷酸三苯酯卤化物(PhO)3PX2、(PhO)3P+RX—，可与醇进行卤置换反应得到卤代烃。反应如下：该类卤化试剂具有活性大，反应条件温和、不易发生由卤化氢引起的副反应等。 null醚类化合物对碱、氧化剂、还原剂比较稳定，但酸可以使醚健断裂。 醚健的断裂存在如下的规律：①对于不对称的脂肪醚，则首先是较小的烃基得卤代烃（RX），较大的烃基得醇（RˊOH）；②对于芳香脂肪醚，则生成卤代烃与酚。 卤化试剂:浓的氢碘酸或浓氢溴酸, Lewis酸和有机磷卤化物也能使醚键断裂.二、醚的卤置换null醚类卤置换反应的应用主要有二：一是在官能团保护中脱去醚类保护基；二是制备卤代烃及酚类化合物。如下列反应中，产物（38）是抗高血压药甲基多巴（Methyldopa）。 null酰卤都是由羧酸经羟基的卤置换而得。羧羟基卤置换常用的试剂：五氯化磷、三氯化磷、三氯氧磷和氯化亚砜等。 不同结构羧酸的卤置换活性不同，一般规律是：脂肪酸>芳酸；芳环上含给电子基的芳酸>无取代的芳酸>芳环上含吸电子取代基的芳酸。三、羧羟基的卤置换返回目录null五氯化磷的活性最大，它与羧酸的卤置换反应比较激烈，主要用于活性小的羧酸转化成相应的酰氯。 使用五氯化磷注意两点：一是生成酰氯的沸点应与POCl3的沸点有较大差距，以便将反应生成的POCl3蒸馏除去；二是羧酸分子中不应含有羟基、醛基、酮基或烷氧基等敏感官能团，以免发生氯置换反应。1.五氯化磷为卤化试剂null三氯（溴）化磷的活性比五氯化磷小，适用于脂肪羧酸的卤置换反应。 产物（35）是镇咳药喷托维林的中间体。 2.三氯（溴）化磷为卤化剂null氯化亚砜是由羧酸制备酰氯的最常用而有效的试剂。它适用于各种羧酸（芳环上含有强吸电子取代基的芳酸除外）的酰氯的制备，也可与酸酐反应得到酰氯。 由氯化亚砜制备酰氯具有以下优点： （1）产物纯（2）对其他官能团影响小 （3）操作简单 （4）反应速度快 。 3.氯化亚砜为卤化试剂四、芳香重氮化合物的卤置换反应四、芳香重氮化合物的卤置换反应 希曼反应 芳香重氮化合物的卤置换反应，可将卤原子引入到直接用卤代反应难以引入的芳烃位置上。 制备氟代芳烃是在重氮盐溶液中，加入氟硼酸或其盐类，生成不溶于水的重氮氟硼酸盐，经加热分解，可制得收率较高的氟代芳烃，是在芳环上引入氟原子的有效方法。 例如： null Sandmeyer(桑德迈尔)反应—用CuCl或CuBr在 相应HX存在下，将芳香重氮盐转化成卤代芳烃。 Gattermann(盖得门)反应—改用铜粉和氢卤酸