ISO 10993.7(2008)-cn

国际 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ISO10993-7第二版2008年10月15日 医疗器械生物学评价——第7部分：环氧乙烷灭菌残留量参考编号ISO10993-7:2008(E)目录前言引言ISO/TC198制定的国际标准中给出了医疗器械环氧乙烷灭菌工艺的开展、确认和常规控制要求。ISO/TC194制定的多个国际标准涉及到关于医疗器械的生物学试验、试验的选择和器械分类要求，有关环氧乙烷和其他灭菌工艺残留量的具体要求也是ISO/TC194的工作范围。其他国际标准描述了对具体产品生物学试验的特殊要求。正如ISO11135-1:2007引言所述，当确定环氧乙烷（EO）对医疗器械灭菌的适宜性时，重要的是应确保环氧乙烷、2-氯乙醇（ECH）和乙二醇（EG）的残留水平对正常使用此产品的患者造成的危害最小。因而，在产品设计和研发时考虑使用可替代 材料 关于××同志的政审材料调查表环保先进个人材料国家普通话测试材料农民专业合作社注销四查四问剖析材料 和灭菌工艺十分重要。环氧乙烷会产生一定程度的生物效应。在制定ISO10993本部分时，对包括刺激、器官损害、人和动物致突变和致癌性、动物生殖作用等在内的效应都给予了考虑，同样也考虑到ECH和EG的有害作用。实际上对大多数器械而言，EO和ECH的接触量明显低于ISO10993本部分规定的最大值。而且，选择EO灭菌时，不论ISO10993本部分的规定如何，对EO残留物的接触宜为最低。本部分的要求不在ISO10993-1中所述各医疗器械生物学评价和试验要求的范围之内。生物学评价和试验要求连同EO灭菌工艺残留限量一起，共同对EO灭菌器械的可接受使用性进行论证。。当使用EO灭菌的医疗器械中存在2-氯乙醇（ECH）时，ECH的最大允许残留量也要明确规定。已经考虑到局部作用（如刺激），并整合入4.3.5.2和附录G中给出的EO、以及4.3.5.3和附录H中给出的ECH的可耐受接触限量（TCL）之中。医疗器械生物学评价第7部分：环氧乙烷灭菌残留量1 范围ISO10993本部分规定了经环氧乙烷灭菌的单个医疗器械上环氧乙烷（EO）和2-氯乙醇（ECH）残留物的允许限量、EO及ECH的检测步骤以及确定器械是否可以放行的方法。资料性附录中还给出了其他背景资料，包括本文件应用指南和流程图。ISO10993本部分不包括不与患者接触的经环氧乙烷灭菌的器械（如，体外诊断器械）。注：ISO10993本部分未规定乙二醇（EG）的限量。2 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 性引用文件下列参考文件对于本文件不可或缺。凡是注日期的引用文件，仅引用版本适用。凡是未注日期的引用文件，其最新版本（包括所有修订件）适用。3 术语和定义本文件采用ISO10993-1、ISO10993-17中给出的以及下列术语和定义。3.1 模拟使用浸提用水浸提来模拟产品使用，通过评价患者或使用者在日常使用器械中所接触到的残留物水平，来说明符合ISO10993本部分要求的浸提1) 待公布（ISO10993-1:2003版）3.2 极限浸提系指随后的浸提至浸提液中EO或ECH的量小于首次浸提液中10%检出量的浸提，或浸提到测得的累积残留量无显著性增加注：对残留物完全回收是不可能的，所以用以上极限浸提的定义。4 要求4.1 总则注：资料性附录中给出了ISO10993本部分确定限量的信息，以及与使用本文件相关的其他重要背景信息和指南。本章规定了经环氧乙烷灭菌的单个医疗器械上环氧乙烷（EO）的最大允许残留量。正如ISO11135-1:2007引言中所述，当确定环氧乙烷（EO）对医疗器械灭菌的适宜性时，重要的是应确保环氧乙烷、2-氯乙醇（ECH）和乙二醇（EG）的残留水平对正常使用此产品的患者造成的危害最小。而且，选择EO灭菌时，不论本标准的规定如何，对EO残留物的接触宜为最低。当使用EO灭菌的医疗器械中存在ECH时，ECH的最大允许残留量也要明确规定。已经考虑到局部作用（如刺激），并整合入4.3.5.2和附录G中给出的EO、以及4.3.5.3和附录H中给出的ECH的可耐受接触限量（TCL）之中。没有规定器械的EG限量，因为风险评价（附录I）表明，计算所得允许限量水平高于医疗器械上可能出现的残留量。但是，快速静脉注射EG类高渗性化合物后，可能出现急性血液动力学和溶血反应。采用环氧乙烷对医疗器械灭菌不太可能生成高渗溶液。4.4给出了测定EO和ECH的方法。ISO10993-1中规定的生物学试验要求不包括ISO10993本部分的要求。对用EO灭菌的器械，应特别注意ISO10993-3和ISO10993-10的要求。ISO10993-1中所有适用的要求都应考虑到各种类型的医疗器械放行时EO残留水平。器械生物学评价的结果可能会要求比4.3中规定的更为严格的限量，4.3中规定的限量是为防止全身反应而设定的。4.2 器械分类在确定医疗器械所允许释放给患者的EO和ECH的最大日剂量时，器械应按接触时间进行分类。按照ISO10993-1的5.3，器械应属于以下三种接触类型之一：a) 短期接触（A）——一次、多次或重复使用、接触不超过24h；b) 长期接触（B）——一次、多次或重复长期使用、接触超过24h，但不超过30d；c) 持久接触（C）——一次、多次或重复长期使用、接触超过30d。如果材料或器械兼属于一种以上的时间分类，宜使用更为严格的试验和/或评估考虑。对于多次接触的器械，在确定器械属于哪一分类时，建议考虑潜在的累积作用和总的接触时间。注：ISO10993本部分中的“多次使用”是指重复使用同一器械，例如，透析器药筒。4.3 允许限量4.3.1 总则对按4.2分类每一种医疗器械，释放给患者的EO和ECH的最大允许剂量应不超过以下给出值。持久接触和长期接触器械的限量以最大平均日剂量表述。同时还要遵循前24h接触期的附加限定，对持久接触器械要遵循前30d接触期的附加限定。这些限定规定了早期释放给患者的EO和ECH限量。若同时使用多个含残留物的器械，如果数据是可用的，宜考虑按比例降低限量，或者如果在接触期的部分时间内使用时，按比例提高限量。ISO10993-17给出了这些伴随接触因子（CEF）和比例接触因子（PEF）。附录G和附录H中分别描述了确定EO和ECH允许限量的方法，附录I中则描述了确定EG允许限量的基本原理。4.3.2 持久接触器械EO对患者的平均日剂量不应超过0.1mg/d。此外，最大剂量：——前24h不应超过4mg；——前30d不应超过60mg；——一生不应超过2.5g。ECH对患者的平均日剂量不应超过0.4mg/d。此外，最大剂量：——前24h不应超过9mg；——前30d不应超过60mg；——一生不应超过10g。4.3.3 长期接触器械EO对患者的平均日剂量不应超过2mg/d。此外，最大剂量：——前24h不应超过4mg；——前30d不应超过60mg。ECH对患者的平均日剂量不应超过2mg/d。此外，最大ECH剂量：——前24h不应超过9mg；——前30d不应超过60mg。4.3.4 短期接触器械EO对患者的平均日剂量不应超过4mg.ECH对患者的平均日剂量不应超过9mg.4.3.5 表面接触器械和植入器的可耐受接触限量4.3.5.1 概述EO可耐受接触限量（TCL）用μg/cm2表示，ECH可耐受接触限量则用mg/cm2表示。平方厘米为患者-器械接触表面面积。注：本条款目的在于防止器械释放的EO或ECH造成局部刺激。4.3.5.2 EO可耐受接触限量表面接触器械和植入器的EO可耐受接触限量不得超过10μg/cm2，或者，按照ISO10993-10规定，造成的刺激应微不足道。4.3.5.3 表面接触器械的ECH可耐受接触限量表面接触器械和植入器的ECH可耐受接触限量不得超过5mg/cm2，或者，按照ISO10993-10规定，造成的刺激应微不足道。4.3.6 特殊情况对组合器械，限量应适用于各个患者接触器械。眼内透镜上EO残留量每只每天应不超过0.5μg，或每只透镜不应超过1.25μg。。以单只眼内透镜质量20mg计算，其他眼内器械根据其质量按比例算出限量。由于引起眼部毒副作用的ECH水平大约是相应EO水平的4倍，因而，需评估采用含氯粘弹性材料制造的眼内器械中ECH水平的可接受性。对患者和献血者血液采集用血液细胞分离器，EO最大允许剂量为10mg，ECH最大允许剂量不应超过22mg。对血液氧合器和血液分离器，EO对患者的最大允许剂量为60mg，ECH对患者的最大允许剂量不应超过45mg。对心肺转流术使用的器械，EO和ECH的最大允许限量分别为20mg和9mg。对体外血液净化器械，每个器械的EO和ECH规定限量应为4.6mg，但可以超过EO一生允许剂量。对预期仅接触完整皮肤的消毒被单，EO最大允许限量应为10μg/cm2的可耐受接触限量，ECH为5mg/cm2，或者，按照ISO10993-10规定，造成的刺激应微不足道。注：附录F给出了所规定的EO限量与一般要求不一致的某些器械的说明。附录C给出了指导应用ISO10993本部分测定医疗器械EO残留量的流程图。4.4 EO和ECH残留量测定4.4.1 总则4.4.1.1 步骤测定是否符合4.3的步骤包括从样品中浸提残留物、测定残留物的数量、测定器械接触面、分析并解释数据。危险：制备样品的分析人员和其他人员进行的所有工作，包括使用这些方法所需的化学品和溶剂，均应在通风橱内进行，并穿戴合适的防护衣。另外，在使用每种化学品之前应阅读材料安全数据信息。使用经EO灭菌的医疗器械的医护人员，应根据当地的职业健康安全 条例 事业单位人事管理条例.pdf信访条例下载信访条例下载问刑条例下载新准则、条例下载 ，采取适当的预防措施，防止接触残留物。4.4.1.2 环氧乙烷环氧乙烷是一种可刺激身体表面并引起强烈反应的可燃气体。在很多情况下，环氧乙烷是可致突变的，对胎儿可产生毒性并可致畸，对睾丸的功能具有副作用，并能损害体内的许多器官系统。在动物致癌研究中，吸入EO可产生几种致瘤性变化，包括白血病、脑肿瘤和乳房肿瘤。而当摄入或皮下注射EO时，则只在接触部位形成肿瘤。一位调查者曾报道过，与EO接触的工作人员，致癌率和死亡率较高，但近期几项研究结果与该发现不相符。见参考文献[177]、[178]、[181]。1994年，国际癌症研究机构（IARC）根据EO的作用机理将其重新归为人类致癌物（一类）。见参考文献[75]。4.4.1.3 2-氯乙醇2-氯乙醇是一种刺激身体表面、具有剧毒、并且在中毒剂量通过皮肤快速吸收的可燃液体。ECH还具有轻微的致突变性，有潜在的致胎儿毒性和致畸性，并能对体内的几种器官系统，包括肺、肾、中枢神经系统和心血管系统造成损伤。ECH在动物的癌症生物测定中呈阴性。4.4.2 残留量测定应使用有效地浸提和测量方法，测定患者所接受的EO及ECH（必要时）数量。如果按K.4.2或K.4.7所给的方法进行分析后，没有检测到ECH，那么无需再对ECH进行检验。注：许多气象色谱（GC）分析法采用毛细管柱取代填充柱，一次进样即可测出EO、ECH和EG结果。在选择适当的定量测定EO和ECH（必要时）的浸提方法（4.4.6）时，指导原则是评价患者的接收剂量，以符合4.3规定的要求。通过极限浸提测定，残留量在产品要求范围之内，且符合4.3中所有限量，那么就没有必要再通过模拟使用浸提法来检验器械。当使用极限浸提法时，应特别注意4.3中所述的前24h和前30d的限量。参考文献中描述并审核了许多分析EO灭菌残留量的方法。但是，由于无菌医疗器械的材料和制造方法有很大差异，在某些情况下，使用参考文献所给方法测定EO和ECH残留量仍可能存在向题。因此，任何表明其分析可靠（即有一定准确度、精确度、线性、灵敏度和选择性）的方法，只要经确认，就可以采用。附录A中给出了气象色谱分析法的一般性确认要求。4.4.3 产品抽样和“空白”样品4.4.3.1 产品抽样用于残留量分析的样品应能真实地代表产品，在选择样品时，应注意在附录D中提到的诸多因素。因为这些因素不但影响器械组成部分上的最初残留量水平，而且影响残留量消散速度。当试验样品从灭菌批中抽取并送往实验室分析时，也应注意到这些因素。从刚结束灭菌周期的灭菌批中抽取产品样品，运送至远离灭菌地点的实验室或贮存在实验室里以备日后分析，会造成样品上的残留量不能反映灭菌批中其他产品的残留量水平。但是，如果样品不能从灭菌批中抽取、处理，也就没必要考虑通风条件对样品的影响。应在一年中的各个季节进行试验，以确立样品通风和灭菌批通风的关系。应采取预防措施，将实验室条件在通风速度方面对从产品灭菌批中抽取试验样品的影响降至最低或控制这种影响（见D.1.5）。此外，应确保操作员和分析人员的安全。在分析之日前或取回样品立即冷冻之前，建议将样品与灭菌批产品放在一起。应尽量缩短从受控通风区域中取出样品到开始浸提的时间。如果要推迟分析时间，应将样品冷冻密封、运输和贮存。样品隔夜送达时应贮存在干冰中。在整个运输过程中，直至在实验室打开包装时，容器应始终保持有干冰。或者在所要求的通风时间间隔，直接从灭菌批产品中取样，并立刻放入顶空瓶内，密封后，送到实验室分析。或者，浸提样品，将浸提液送往实验室分析。如果浸提液是水，则运输时以冰温（<10℃）保存，直至到达实验室。宜采取试验测定EO水解成EG。应将用于分析的样品置于通风橱内并打开包装。应按照产品标签中任何适用的使用说明制备样品。当器械从包装中取出或使用前准备工作完成之后，应尽早进行样品浸提。4.4.3.2 “空白”样品在同一保留时间内，为了确保测定残留物时无其他样品基质成分存在，应评价“空白”样品中是否有这种干扰出现。方法是用与EO灭菌的样品相同的方法浸提未经灭菌的样品。在气相色谱分析中，如果出现从“空白”中提取的物质与残留物保持时间相抵触或相重叠，则应改变色谱条件，把干扰峰从分析峰中分离出来，或应选用另一分析方法。4.4.4 样品/液体比率用于浸提器械或器械上有代表性部分上残留物的液体体积，应足以达到最高浸提效率，同时又保持检测灵敏度。器械样品的性质和大小确定浸提液的最佳体积。因此，要最大化分析灵敏度，应按照浸提方法和样品大小采用最小量的浸提液。由高吸收材料制成的器械或用充入浸提液的方法提取残留物的器械，样品/浸提液比率可能需要反映所增加的液体体积。但无论何种情况，样品/浸提液比率不应降低检测灵敏度。4.4.5 浸提时间和条件产品浸提的目的是为表明器械在实际使用中可能释放给患者的最坏情况的数量：接触期为一天的短期接触限量，一天至一个月的长期接触限量，以及一天至一个月乃至一生的持久接触限量。如附录E和F所述，只要保证其满足了较短期接触器械限量，如下所述的极限浸提就适用于持久接触器械。4.4.6 产品浸提4.4.6.1 概述测定医疗器械环氧乙烷灭菌残留量有两种基本浸提方法：模拟使用浸提法为基准方法；极限浸提法是在某些情况下可接受的替代方法。应根据器械的预定用途选择浸提方法。附录K给出了推荐的浸提方法示例。所选的浸提方法应能代表产品预定使用中带给患者的最大风险，而不单是追求分析效率或使残留量表观浓度降至最低。浸提温度和时间应按照器械作用于患者的性质和接触时间来确定，如4.2和4.3所述。浸提温度见ISO10993-12。分析员需注意，对某些器械，模拟使用浸提法可能造成相对较大的洗脱体积。如果发生这种情况，可能会大大提高残留物的检出限，从而使得测定不符合ISO10993本部分要求。小型器械应在适宜的容器中浸提。如果一个器械过大而无法完整浸提时，有必要选择几个代表性的器械组件进行浸提，以确保所得数据的可信度。选择这类代表性部分的方法有两种，任取其一便可。如果使用了几种不同的材料，各组件占样品总质量的比例应与该组件总质量占被测器械总质量的比例一致。另一种方法是选择其中一个组件，在经评估证明其代表残留物含量最坏情况后进行试验。所选方法应经过确认。4.4.6.2 模拟使用浸提法〔基准方法)模拟使用水溶液浸提法是基准方法，它是唯一直接产生4.3中规定限量可比结果的方法。这些限量以释放给患者的EO和ECH剂量表示。因为很有必要评价患者或其他最终使用者在常规使用中从器械中接受到的残留量水平，所以要用模拟使用浸提法。模拟使用浸提法应在对预定使用最为严格的条件下进行。例如，对许多血液接触器械和胃肠外器械，可用水充入或冲洗血路或液路来进行浸提（任何一种适当的方式）。浸提样品的时间应等于或大于产品使用一次所用的最长时间，浸提温度采用与器械实际使用中最相似的温度。为测定在正常使用产品的过程中释放给患者的EO和ECH（必要时）剂量，采用模拟使用水溶液浸提法。注：通过模拟正常产品使用过程浸提出的EO（或ECH）数量，不一定与整个产品上残留物总含量相同。在模拟使用浸提法中，一般用水（见[92]）回收残留EO和ECH（及EG，前提是EO水解）。水用于洗脱样品上的环氧乙烷残留物而不溶解样品材料本身。如果是将水注入器械来模拟产品使用，器械应被充满以排出残存空气：使用时全部或部分与人体接触的器械，在37℃（体温）浸提；使用时不与人体直接接触的器械（如皮下注射器），在25℃（室温）浸提。也可参见ISO10993-12。如果不能马上进行测定，应从样品中分离出浸提液，密封于盖内衬有聚四氟乙烯衬垫的瓶中。不论盛有何种标准溶液或浸提液，瓶的液面上空间应少于总体积的10%。浸提液可在冰箱里贮存几天（见附录F）。但应注意用水浸提时，在浸提过程及浸提液贮存期间（见[35]），环氧乙烷可转换成EG或ECH（或两种都有）。分析人员应在分析地点评价用水浸提样品时这种转化的可能性。4.4.6.3 极限浸提法（可接受的替代方法）4.4.6.3.1 概述极限浸提法是一种可接受的替代方法，能提供有用信息，其测得的结果代表大于或等于患者可以接受的剂量。因为这种浸提排除了时间对剂量测定的影响，它不能保证患者在前一天或前一个月与器械接触时器械未释放给患者的大部分残留量。但是由极限浸提法测试的产品满足了4.3中所有可适用的限度，并且残留量显示是在要求的范围之内，那么就没有必要再用模拟使用浸提法检测器械。当用极限浸提法时，应特别注意在4.3中所述的前24h和前30d的限量。极限浸提法是用于回收器械上的全部残留量。测定EO时，浸提步骤包括热浸提和溶剂浸提两种。前者浸提完后进行顶空气体分析；而后者可以用溶剂浸提液进行顶空气体分析（溶剂浸提液色谱分析），也可制备EO溴醇衍生物，用较灵敏的GC检测器（电子捕获检测器）测定。4.4.6.3.2 残留的环氧乙烷多种浸提液已用于残留环氧乙烷的完全回收。但K.4.3所述的热解吸后进行顶空气体分析则是一个不使用浸提用液的例子。如果按所描述的方法进行操作，顶空法被认为是最彻底的，因为这种方法是为回收样品上所有残留的环氧乙烷而设计的。然而，对于大型或是组合器械的完好测试，顶空法可能是不可操作的或不是首选的方法。当评价像聚甲基丙烯酸甲酯这类聚合物的残留量水平时，分析员使用顶空法时应注意保证EO全部回收。对于溶剂浸提过程，选择合适的浸提液取决于器械及其组件的材料成分。为了更容易地从样品中回收所有的EO，在极限浸提时，一般都采用能溶解样品材料的液体，前提是溶解液中无干扰物质。K.4.4描述了溶剂浸提和顶空气体分析过程。这一浸提过程可以将样品中的EO与同时从样品基质中提取出的化学干扰物质分离开来。几种浸提液已经通过实验室间比对试验进行了评价，见参见文献[112]、[113]、[114]。谨慎的分析过程表明，在对供试材料的最初分析中，采用极限浸提法时，应用一个以上的浸提过程来确认定量回收。对残留EO含量相对较少的器械，即使是采用较长的浸提时间，用一般的方法也可能浸提不出来。4.4.6.3.3 残留的2-氯乙醇水是最典型的用于浸提医疗器械上残留ECH的浸提用液，浸提方法与测定残留EO的方法类似。4.4.7 数据分析与解释4.4.7.1 浸提残留量计算浸提液中测定得到的残留物浓度Ce，转化为释放给患者的数量Md，以mg为单位：通过模拟使用浸提得出的残留量可按下式计算：通过极限浸提得出的残留量可按下式计算：式中：Md 浸提的残留量，mg；n 浸提数量；Ce 从标准曲线中得到的每毫升浸提液中EO量，mg；Ve 浸提液体积，ml；md 器械总质量，g；ms 样品质量，g。注：上式仅适用于对器械的部分浸提。4.4.7.2 平均释放剂量Madd计算，用于与4.3中的允许限量进行比较对持久接触器械，平均释放剂量Madd按下式计算，以mg/d为单位：式中：25000 人一生的天数；Md 浸提的残留量，mg。持久接触器械还应满足按以下公式计算的长期接触和短期接触器械的限量。对长期接触器械：式中：30 一个月的天数；Md 浸提的残留量，mg。长期接触器械也应满足按以下公式计算的短期接触器械的限量。对短期接触器械：5 产品放行5.1 总则当产品满足了对EO和ECH（如果有）的要求，即符合ISO10993的本部分。如果有充分的残留量扩散动力学试验数据，可按材料、生产工艺和应用的相似性对器械分组，以进行质量保证试验（见附录D）。对成批EO灭菌产品的放行应采用5.2和5.3中两个方法中的一个。5.2 无扩散曲线数据的产品放行当产品无扩散曲线数据时，如果符合ISO10993本部分的要求，且按附录K所述的适用方法试验时，所得数据符合4.3中规定的EO和ECH（如果有）的要求，产品就可放行。5.3 用残留量扩散曲线的产品放行程序扩散曲线是用来估算某产品或同类相似产品在达到符合4.3规定的残留限量时（主要是指EO）所需的灭菌后时间。产品应根据实验扩散曲线所确定的灭菌后达到符合4.3规定的EO残留量的时间和条件放行上市。如果一年中不同时期的通风温度有变化，则要通过采集来自隔离通风贮存的灭菌负载数据来考虑附录D所列出的产品通风因素。在采集实验数据绘制扩散曲线时，还应考虑产品再灭菌和附近其他EO灭菌器械的影响。按照ISO11135-1所述的受控条件制造并灭菌的产品，如果数据来自不同时间的三个以上的灭菌批，产品就可以放行。EO从多数材料和器械上的扩散遵循一级动力学，即（ln[EO]）（灭菌后时间）。实验测定的EO浓度的自然对数对应于灭菌后时间的曲线为线性。产品应在灭菌后平均回归线和最大允许残留量交叉处对应的时间之后放行，这一方法可用于灭菌次数不超过规定次数的产品，也可在收集所述的扩散曲线数据的同时使用。还可使用各种替代方法。例如，如果扩散曲线是通过在达到残留限量后测试样品制定，则扩散曲线的插值可用于确定灭菌后产品的放行。对至少三个批量的相同产品，在足够多的时间点测得的数据采用回归分析来确定扩散曲线的性质，就产品的允许残留限量而言，可使产品在求得的95%以上的预测限量（LP）处放行。对于由不同材料组成的器械，其时间-浓度曲线在整个范围内可能不适合这种简单的模式，可能需另行处理。计算预测限量LP的公式：式中： 求得的符合EO限量的放行时间的平均值； EO限量的对数值； 根据In[EO]时间绘图获得的线性回归线的截距； 回归线的斜率；LP 某一产品的预测限量； 自由度为n-2的显著水平为的“学生-t”分布值； 回归线的残留量方差； log(EO)值的平均值；n 值的数量； 灭菌后某次测量时的时刻； 灭菌后各测量时间的平均值； x（时间）的平方和。医疗器械是否符合ISO10993的本部分而能否放行的所有数据，应按照有效的标准操作程序通过实验和数据分析来获得。当附录D中所列的灭菌工艺参数有所改变时，应对产品残留量进行审核。当审核表明EO残留量的水平上升时，应重新获取残留量扩散曲线以保证产品的可接受性。当审核表明EO残留量水平下降时，建议考虑绘制新的扩散曲线。注：扩散曲线的验证一般是按ISO11135-1进行常规灭菌重新确认中开展的工作。附录A（规范性附录）气相色谱评价A.1 总则本附录讨论了用于测量EO和ECH的分析过程的最低要求。这些要求适用于填充柱及毛细管柱气相色谱系统。A.2 背景这些要求在有关气相色谱的参考书籍中有所讨论，建议分析员在采用任何方法前要对其进行评审。同时建议再阅读有关检出限的文章，参见参考文献[15]、[35]、[74]。A.3 符号表A.1中的符号在图A.1和图A.2中使用。表A.1 符号 符号 说明 f 峰顶至峰的上升沿的距离 k’ 容量因子 R 分辨率 T 拖尾系数 t 相应残留量（EO或ECH）峰的保留时间 ta 像空气这种不含成分的气体的保留时间，气体通过柱子时不受阻 t1、t2 色谱峰1和峰2的保留时间，t1是EO（或ECH）峰的保留时间，t2是最近的邻近峰的保留时间 W1、W2 峰1和峰2的峰宽度，单位与保留时间相同 W0.05 峰高的5%处的峰宽度A.4 最低要求A.4.1 对这些程序，建议满足下列参数的最低要求（见图A.1和图A.2）。对于峰面积或峰高测定，按下式计算的分辨率R，应≥2.0：还可以用下式计算容量因子k’，对于易解析峰，应大于1.5：按下式计算拖尾系数，对于EO和ECH峰，应小于或等于1.8：A.4.2 标准曲线的相对偏差（RSD）不宜超过所用EO和ECH标准范围的5%，见参考文献[13]和[14]。式中：n 评价样品总数；y 色谱峰面积或峰高； 平均值；x 标准液浓度； 标准差； 方差；S 标准曲线的最小二乘方回归线的斜率。每个用于分析EO和ECH的标准曲线，应在期望的线性动态范围内至少制备三份标准液来重复分析，以计算这些参数。A.5 色谱基线另外，建议色谱运行时的基线回到最初基线的5%范围内。A.6 资料在改变分析程序时，建议查看以下信息资料：- GC制造商的使用手册；- 有关气相色谱的各种书籍。图解X 时间Y 检测响应1 进样2 空气峰3 溶剂峰4 溶剂拖尾图A.1 两种物质的色谱分离图解1 峰前2 峰尾3 峰顶图A.2 不对称色谱峰附录B（资料性附录）气相色谱测定EO和ECHB.1 色谱分析步骤B.1.1 标准液的制备分析员最好确认用来校准所用色谱过程的标准液的稳定性，以保证不使用过期的标准液。B.1.2 总则以下概述了气相色谱法标准液的制备过程，常用的方法有两种：a) 使用市售制备好的标准液；b) 可用体积法（通过稀释已知体积的EO气体）或称重法（稀释已知质量的EO液体）制备标准液。在这两种情况下，都需绘制峰高或峰面积响应对EO浓度的标准曲线。注：测定EO浓度时，采用计算机控制气相色谱仪软件处理的峰面积值比测量峰高更精确。附录J中给出了制备EO和ECH标准液方法的示例。B.2 气相色谱法确认标准B.2.1 概述许多方法适用于环氧乙烷浸提液的定量分析。已有许多关于极限浸提后用气相色谱测定EO的方法。也许还有许多没有发表的测定EO残留量的方法，加之医疗器械种类繁多，已发表的方法不一定适用于所有器械。因此，任何方法，只要证明分析可靠，并符合ISO10993本部分中所述性能标准，都可以使用。“分析可靠”是指当对有规定EO量的器械进行测定，以便分析是否符合4.3所示的残留限量时，所选择的分析方法具有足够的准确度、精确度、选择性、线性、耐用性和灵敏度，且适合于所要分析的器械。通过文献评审已经获得了许多用来评定EO和ECH残留量水平的分析方法（见参考文献）。有关每一种方法的更详细论述，最好参考原始资料。以下推荐了确认方法的标准。B.2.2 准确度准确度是用该方法测定的结果与真实值的接近程度，用回收率表示，即测量值占认可值或真实值的百分比。其主要是比较试验测量值与已知值。已知值可从已知纯度的分析物或加标样品确定。加标样品作为确定准确度的方法，是在样品中加入已知量的分析物，用百分回收率表示。然而，由于EO易挥发，用这一方法很难确定准确度，建议另选市售有证的标准液。这样，准确度的测量就变成测量的平均值除以可接受的真实值，并给出置信区间。回收率（%）计算公式如下式中R 回收率，%RO 测量结果或tv 认可值或真实值在规定范围内，准确度宜至少用3个浓度水平的9个测定结果进行评定（每个浓度分别制备3份）。B.2.3 精确度B.2.3.1 概述精确度是测量在相同分析条件下，多次测定结果之间的接近程度。精确度包括三部分：重复性、中间精密度和再现性。B.2.3.2 重复性在规定的标准液范围内，至少用9个测定结果来评定重复性（即3个不同浓度平行制备3份）。上文B.2.2“准确度”的数据可用于重复性评估。可用等式（A.4）计算的峰面积的相对标准差（变异系数）计算重复性。EO和ECH的%RSD不得超出所用标准液范围的5%。%RSD按A.4.2所述计算。B.2.3.3 中间精密度中间精密度可通过确定随机事件对分析过程精确度的影响评估。随机影响包括日期、分析员、设备等。无需对这些事件单独研究，鼓励使用（矩阵）实验设计。按B.2.2“准确度”描述得到的数据，建议至少用两个独立事件来指示试验方法的中间精密度。另外，还应报告标准差、相对标准差（变异系数）和置信区间。B.2.3.4 耐用性/再现性分析方法的耐用性是在各种条件下，如不同实验室、不同分析员、不同仪器、不同批次试剂、不同分析用时、不同试验温度、不同日期等，分析相同样品所得试验结果的再现度。耐用性通常表示为试验结果不受分析方法的操作变量和环境变量的影响，是指在正常预期的不同条件下，不同实验室和不同分析人员的试验结果再现性的一种程度。由于实验室在引进新的色谱柱或新方法时要进行方法确认，因而，这种确认可由不同分析员在不同日期使用不同的仪器完成。如果已经完成了中间精密度评定，则通常不再预期再现性。实验室之间的研究对本部分并不重要。B.2.4 线性线性是用来测量方法响应与分析物浓度的相关性，应在整个标准液范围内确定。至少采用5个浓度进行标准液浓度对峰面积或峰高的回归分析。分析员应确定校准数据的线性以及斜率和截距的再现性。标准曲线的最小相关系数应为0.95。B.2.5 方法检出限（MDL）B.2.5.1 概述方法检出限指在合理置信度条件下可以检出的最低量，可通过分析分析物浓度已知的样品并确定能够可靠检出分析物的最低水平来确定。测定方法检出限的方法有许多，下列方法以外的方法也可接受。B.2.5.2 基于信噪比的MDL信噪比法是将已知低浓度分析物测出的信号与空白样品测出的信号进行比较，并确定能被可靠检测出的最低浓度。一般可接受的信噪比为3:1。B.2.5.3 基于响应标准差的MDL要测定方法检出限，分析物已知标准物的浓度制备成接近估计的MDL，并测定7次进样结果的标准差。式中s 进样标准差；t 99%置信度时自由度为n-1的“学生-t”分布值B.2.6 定量限（QL）B.2.6.1 概述定量限是用已知浓度的分析物确定的、具有可接受的准确度和精密度所能定量测定的最低水平。测定定量限的方法有许多，下列方法以外的方法也可接受。B.2.6.2 基于信噪比的QL信噪比法是将已知低浓度分析物测出的信号与空白样品测出的信号进行比较，并确定能被可靠定量的最低浓度。一般可接受的信噪比为10:1B.2.5.3 基于响应标准差的QL定量限可表述为附录C（资料性附录）应用ISO10993系列标准的本部分测定医疗器械上EO和ECH残留量的流程图和指南C.1 背景本附录提供了有关应用ISO10993系列标准某些部分对经环氧乙烷（EO）灭菌的医疗器械进行生物学评价的指南，主要涉及ISO10993本部分的应用，但也对ISO10993系列标准其他部分的应用给出了有限指南。ISO10993本部分规定了确定EO残留物允许限量和证明经EO灭菌器械符合允许限量的分析步骤的要求。此外，还规定了经EO灭菌的医疗器械中ECH（若发现）的最大允许限量。但是，未规定乙二醇的接触限量，因为风险评价表明，当控制了EO残留量时，从生物学意义上讲，不太可能有EG残留。患者接受剂量是确定允许限量的依据和证明符合ISO10993本部分要求的基准方法。引言中第二段指出，在产品研发和设计期间应考虑可替代的材料和灭菌工艺，以便将EO残留物接触量减至最少。除了需满足ISO10993本部分要求外，经EO灭菌的医疗器械还必须符合ISO10993系列标准其他部分的生物试验要求。另外，还需考虑ISO10993系列标准其他部分的要求。在某些情况下（例如，大手术），治疗的救命本质会显著改变使用经EO灭菌医疗器械的风险-效益分析。4.3中给出的接触限量是基于非紧急情况下的风险和效益。因此，在危及生命而无法满足规定限量的情况下，推荐的限量可以放宽。本附录包括的流程图用于帮助使用者了解本文件应用步骤。流程图包括多个判断点，并为选择适当的步骤（文件中给出了选项）提供了指南。该指南描述了对不同产品应用本文件的实际方法，依据的因素包括：接触性质、接触持续时间、使用频率、特殊使用情况（如4.3.6所述）、产品大小。流程图附有详细的文字作补充。此外，表C.1简要的概括了不同类型医疗器械的允许限量。4.4给出了测定EO和ECH残留量的要求，附录B给出了分析步骤。附录E给出了测定残留EO的浸提条件。C.3就开展合适的模拟使用浸提步骤给出了指南，这能让使用者为其EO灭菌产品开展合适的模拟使用浸提法，并形成文件加以说明。分析实验室应与器械制造商合作，证明模拟使用浸提法是在最严格的预定使用条件下进行。产品使用模拟宜在假定器械最严的可能接触时间分类并考虑组织接触和接触温度。本文应与图C.1中流程图结合使用。表C.1 EO和ECH允许限量汇总（单件器械限量） 器械分类 EO ECH 短期接触（<24h） 4mg 9mg 长期接触（>24h<30d） 60mg/30d 60mg/30d 持久接触（>30d） 2.5g/一生 10g/一生 可耐受接触限量（TCL） 10μg/cm2或刺激微不足道 5mg/cm2或刺激微不足道 眼内透镜 0.5μg/只/天1.25μg/只 4×建议的EO限量 血液细胞分离器（单采） 10mg 22mg 血液氧合器 60mg 45mg 心肺转流术用器械 20mg 9mg 血液净化器械（血液透析器） 4.6mg 4.6mg 接触完整皮肤的消毒被单 10μg/cm2或刺激微不足道 5mg/cm2或刺激微不足道C.2 指南C.2.1 产品研发和设计时应考虑采用可替代的材料和灭菌工艺，以便将接触的EO残留量减至最少。该决定的理由和依据必须有书面 记录 混凝土 养护记录下载土方回填监理旁站记录免费下载集备记录下载集备记录下载集备记录下载 。C.2.2 如果器械不与患者接触2），则ISO10993的本部分不适用。3）C.2.3 如果是组合器械，限量适用于各个患者接触器械。C.2.4 如果器械属于特殊类型，则以下条件适用。a) 若是眼内透镜，限量为0.5μg/只/天，总共不超过1.25μg4）。按单个眼内透镜质量20mg计算，其他的眼内器械按质量比例计算其相应限量。当眼内器械的EO残留量按规定受控时，不太可能存在大量的ECH。但对于含氯粘弹性材料制造的眼内器械，则情况可能不是这样。在这类情况下，参考文献[44]、[118]、[119]和[120]指出，引起眼部毒副作用的ECH水平大约是相应EO水平的4倍。因而，在评估与这些器械相关的ECH水平的可接受性应对此进行考虑。b) 若是献血者和患者血液采集用血液细胞分离器，测定EO和ECH的残留量。4）单个器械的EO和ECH最大允许限量分别不应超过10mg和22mg。如果超出限量，则在37℃模拟产品使用浸提后测定EO残留量，浸提时间最多24h，但不少于1h（见C.3.2和C.3.3）。如果从模拟使用所得EO和/或ECH分别超过10mg和/或22mg，则减少EO和/或ECH。另外，如果C.2.9的脚注7）提到的要求已得到考虑，该器械的EO和ECH残留量才能符合要求。2） 包括体外诊断器械、手术铺单、梅奥单、灯柄等3） 地方职业健康条例可规定员工的接触限量。4） 要求采用表E.1中所述和3.2中定义的极限浸提法测定EO残留量。分析员应对所用方法进行验证并形成文件。c) 若是血液氧合器或血液分离器，测定EO和ECH残留量。5）释放给患者的EO和ECH最大允许剂量分别不应超过60mg和45mg。如果超出，则在37℃模拟产品使用浸提后测定EO残留量，浸提时间最多24h，但不少于1h（见C.3.2和C.3.3）。如果从模拟产品使用所得的EO和/或ECH日剂量分别超过60mg和/或45mg，则减少EO和/或ECH。另外，若EO日剂量未超过60mg和/或ECH日剂量小于45mg，则满足有关该器械的EO和ECH残留量要求。d) 若是心肺转流术使用的器械，测定EO和ECH残留量。释放给患者的EO和ECH最大允许日剂量分别不应超过20mg和9mg。e) 若是血液净化器械，单个器械的EO和ECH限量分别不应超过4.6mg，但可以超过EO和ECH的一生允许剂量。f) 若是接触完整皮肤的消毒被单，EO和ECH的可耐受接触限量应分别为10μg/cm2和5mg/cm2，或者，按照ISO10993-10规定，造成的刺激应微不足道。C.2.5 如果器械不属于C.2.4所述的特殊类型，测定EO和ECH残留量。6）C.2.6 对于持久接触器械（患者接触超过30d乃至一生），操作步骤如下。a) 如果测得EO和ECH残留量分别未超过2.5g和10g，则执行C.2.6b)。否则，在适合的温度（37℃或25℃）和时间（根据预期使用时间）条件下，用水作浸提介质模拟产品使用（见C.3）。如果模拟使用测得EO剂量未超过2.5g或ECH（若发现）剂量未超过10g，则执行C.2.6b)。否则，减少EO和/或ECH。b) 如果测得EO和ECH未超过60mg，则执行C.2.6c)。否则，模拟产品使用，即在适合的温度（37℃或25℃）下用水作浸提介质浸提30d（见C.3）。如果模拟使用测得EO和ECH（若发现）剂量未超过60mg，则执行C.2.6c)。否则，按照C.2.6a)和C.2.6c)减少EO和/或ECH。c) 如果测得EO和ECH分别未超过4mg和9mg，则执行C.2.9。否则，模拟产品使用，即在适合的温度（37℃或25℃）下用水作浸提介质浸提24h（见C.3）。如果模拟使用测得的EO和ECH（若发现）剂量分别未超过4mg和9mg，则执行C.2.9。否则，减少EO和/或ECH。C.2.7 对于长期接触器械（患者接触超过24h但不超过30d），操作步骤如下。如果测得EO和/或ECH未超过60mg，则执行C.2.6c)。否则，在适合的温度（37℃或25℃）和时间（根据预期使用时间）条件下，用水作浸提介质模拟产品使用（见C.3）。如果模拟使用测得EO和ECH（若发现）剂量未超过60mg，则执行C.2.6c)。否则，减少EO和/或ECH。C.2.8 对于短期接触器械（患者接触不超过24h），操作步骤如下。如果测得EO和ECH残留量分别未超过4mg和9mg，则执行C.2.9。否则，在适合的温度（37℃或25℃）和时间（根据预期使用时间，但是至少1h）条件下，用水作浸提介质模拟产品使用（见C.3）。如果模拟使用测得的EO和ECH剂量未超过4mg和9mg，则执行C.2.9。否则，减少EO和/或ECH。5） 极限浸提法对于这类产品可能不可行，因此，直接采用模拟使用法。6） 测定EO残留量有必要使用表E.1所述及3.1和3.2中定义的极限浸提法或模拟使用浸提法。分析员需对使用的方法进行验证并形成文件。极限浸提法对于非常大的产品可能不可行，在这种情况下，按适宜的接触时间分类按照C.2.6模拟使用的要求进行。C.2.9 若器械放行时携带允许量的EO和ECH，则该器械不应产生刺激。若是表面接触器械或植入式器械，则EO和ECH的可耐受接触限量（TCL）分别不应超过10μg/cm2和5mg/cm2，或者，按照ISO10993-10规定，造成的刺激应微不足道。或者，已经根据ISO10993本部分完成了对器械进行的评估7）。C.3 模拟使用浸提法C.3.1 浸提液使用水对残留EO进行模拟使用浸提（见[92]）。C.3.2 浸提温度使用时全部或部分与身体接触的器械在37℃下浸提，而使用时不与身体直接接触的器械（例如，皮下注射器）在25℃下浸提。当在37℃浸提器械时，评估EO到EG的转化。C.3.3 浸提时间在确定浸提时间时，应考虑在推荐或预期使用最为严格的时间条件下进行。另外，采用C.3.2中确定的温度浸提（4.4.6.2）对于收集数据以确定EO和ECH的浸提率可能是有效的。对这些数据或其他相关信息进行评价，根据现有数据来确定器械适宜的浸提时间。最短浸提时间为一个小时。C.3.4 器械的浸提若器械使用前需预处理，则在浸提前也要进行同样的预处理。如果器械采用注水浸提，则应充满并排出残存空气。在规定温度和时间条件下用水浸提器械。如果器械的使用涉及液体（例如，血液、透析液）循环，则以与产品使用一致的方式用水模拟液体循环，从而实现器械浸提。注意，若血液从器械返回患者，必须假定全部EO残留都留在患者体内。因此，当用水模拟血液流过器械进入患者体内时不宜进行再循环。确定条件的原理应形成文件。C.3.5 器械分组设计类似但大小不同的器械可归为一组，选择残留量最大的器械作为该组代表进行测试。对这种结论的基本原理应形成文件。C.3.6 器械包和托盘首先测定器械包和托盘中每个与患者接触的器械上吸附的EO和ECH残留量，并确定情况最坏的器械。然后收集这个最坏情况的其他数据。对这种结论的基本原理应形成文件。7） 满足ISO10993-1中规定的各种类型医疗器械的生物学试验要求和EO灭菌工艺残留限量，从而证明经EO灭菌的器械可用于生物学评价。图C.1 帮助理解ISO10993本部分应用步骤的流程图（下接图C.2和图C.3）图C.2 帮助理解ISO10993本部分应用步骤的流程图（上接图C.1，下接图C.3）ISO10993-10ISO10993-10ISO10993图C.3 帮助理解ISO10993本部分应用步骤的流程图（上接图C.2）附录D（资料性附录）影晌产品残留的因索D.1 灭菌工艺参数D.1.1 概述ISO11135-1中规定了灭菌工艺参数，但要正确分析在EO作用后的器械的残留量，有必要确认这些影响残留量的参数。可以通过分析有代表性的“最坏情况”，经EO动力学研究来掌握一族相似的产品。所谓一族相似的产品，是指在尺寸及用途、材料组成、包装、EO作用、含水量以及暴露于周围环境等情况相似的产品，可不必分析生产线上的每一个产品。以下参数影响残留量含量，可用于分析一个或多个有代表性的“最坏情况”。D.1.2 材料的组成各种材料的吸收、保持和释放EO的能力有显著差异。当EO有可能向ECH转化时，两个由不同材料制成的相似器械，其残留量分布可能会有很大的不同。例如，材料如能释放氯离子，便会对形成的ECH的浓度有很大的影响。同样，对于由两种不同的材料组成的一个器械，为使分析准确，须从两种材料上取有代表性样本进行分析。在考虑模拟产品正常使用时，器械的组成和体积尤为重要。D.1.3 包装各种包装材料对EO气体和其他残留物的透过或扩散的能力有显著差异，也可能会影响ECH残留量。包装的密度以及运输容器的密度也会有影响。D.1.4 环氧乙烷的灭菌循环EO作用于器械的条件将影响残留量的大小。这些条件包括气体浓度、作用时间、温度、循环类型（也就是纯EO或EO混合物）、湿度（包括水源质量）、抽真空与换气次数，以及在灭菌器内产品的装载密度或排列方式。D.1.5 通风器械中的EO残留量还与通风温度、装载密度和排列、空气流动、堆码、被通风产品的表面积、通风时间有关。有些材料的通风温度每增加10℃，通风速度可提高约1倍（通风时间减少一半）。湿度、温度、空气流动等因素，可能会影响ECH的形成，这取决于从灭菌器里取出产品后其中的EO含量情况。当样品贮存在与仓库条件不同的实验室里时，分析员应注意到通风速度随季节的变化。在某些情况下，产品在分析前须存放于产品实际通风存放时的最低温度条件下，最好根据经验来确定。D.1.6 样品校正产品完成灭菌后，应马上从灭菌装载中抽样进行日常分析。应特别注意，当产品样品或其浸提液被运到远离灭菌地点的分析地点时，要考虑到样品残留量与剩余批产品残留量之间会不会有误差，并用实验来建立这些条件之间的关系。D.2 控制变量残留量扩散动力学（如，EO气体从某些器械的包装中向外扩散的速度）具有充分的实验依据，使得将材料、生产工艺和使用相近的器械分为一组成为可能，以便进行质量保证试验。这样的工作所用的分类系统，需对以上曾讨论过的诸多变量进行控制，否则，所得的残留量的数据仅适用于供试样品。附录E（资料性附录）测定EO残留量的浸提条件4.4中论述了测定EO残留量是否符合ISO10993本部分的浸提条件。表E.1中是为方便实验室操作所推荐的浸提条件。4.4.6.2和4.4.6.3中给出了模拟使用浸提和极限浸提的具体方法。选择适合的浸提法测定EO的指导原则是，要能对释放给患者的EO剂量进行评价，看是否符合ISO10993本部分的要求。在任何情况下，尽量采用模拟使用浸提法。对于长期接触类器械，注意器械还要符合短期接触类器械的残留量要求；持久接触类器械还要求符合长期类和短期类器械的残留量要求，不管使用何种浸提条件，若用极限浸提法对产品测试后表明残留量在规定的范围之内，那么就没有必要再用模拟使用浸提法对器械进行测试。表E.1 推荐浸提条件 器械接触时间（见4.3） 持久接触（>30d） 长期接触（24h-30d） 短期接触（<24h） 极限浸提 模拟使用浸提 模拟使用浸提对于大型和/或复杂的器械，如3.2中定义的极限浸提法可能不适用，在这种情况下，须浸提器械具有代表性的部分，然后推断整个器械的结果。见4.4.6。在某些异常情况下，模拟使用浸提法不可行也不适用（例如，大型表面接触器械，如手术服或消毒被单），可根据重量或表面面积比例，利用[154]中“每次使用接触量”部分所述转递衰减因子法估算转移给患者的EO剂量。附录F（资料性附录）对ISO10993本部分规定的说明F.1 总则本附录给出了根据接触时间确定医疗器械上环氧乙烷灭菌残留限量的说明，包括确定环氧乙烷（EO）、2-氯乙醇（ECH）和乙二醇（EG）限量的依据。F.2 特殊情况的说明F.2.1 总则在某些情况下（例如，大手术），治疗的救命本质显著改变了风险-效益分析。给出的接触限量是以非紧急情况下的风险和效益为基础的。因此，ISO10993-17认可在具体情况下器械的允许限量可有所改变。在危及生命而无法满足规定限量时，限量范围可以放宽。同样，，在有风险预示的特定情况下，也可对允许限量加严。编制ISO10993的本部分时，确认在六种特殊情况下，4.3中的限量因器械本身的限制而不实用，或者，人体数据表明4.3所示剂量不适用。从患者接触EO灭菌的眼内透镜的人体数据表明，对此类器械的EO残留限量的要求应提出修改。献血者和患者血液采集用血液细胞分离器可多次使用，且经证实，献血者和患者对EO过敏。这类器械的EO允许限量须降低，从而将致敏的可能性降至最小。使用氧合器、血液分离器或心肺转流术用器械处理血液的医疗效益大于风险，这种情况在考虑这类器械的短期允许限量已予以说明。另外，还考虑到，长期使用体外血液净化装置很可能导致超出一生的最大剂量。对于接触完整皮肤的消毒被单，不会发生全身毒性，只要满足TCL或刺激试验要求，便可充分保护患者安全。F.2.2 眼内透镜限量眼内透镜（眼内植入器械）的EO残留限量为每只透镜每天0.5μg，此限量不是以持久接触限量，即平均日剂量0.1mg（100μg）直至一生时间为基础，这是一特殊情况，患者接受的最大剂量是一只透镜一天不得超过0.5μg。此限量可防止EO对眼内组织的刺激作用（见参考文献[43]、[116]、[117]、[143]、[16