制药工程毕业设计-阿莫西林胶囊剂胶囊的临床用途和工艺设计

概述1.胶囊剂的简单介绍胶囊剂（Capsules）系指将药物填装于空心硬质胶囊中或密封于弹性软质胶囊中而制成的固体制剂，构成上述空心硬质胶囊壳或弹性软质胶囊壳的 材料 关于××同志的政审材料调查表环保先进个人材料国家普通话测试材料农民专业合作社注销四查四问剖析材料 是明胶、甘油、水以及其它的药用材料，但各成分的比例不尽相同，制备方法也不同。目前与片剂一样广泛地应用于临床。胶囊剂具有如下一些特点：①能掩盖药物不良嗅味或提高药物稳定性：因药物装在胶囊壳中与外界隔离，避开了水分、空气、光线的影响，对具不良嗅味或不稳定的药物有一定程度上的遮蔽、保护与稳定作用。②药物的生物利用度较高：胶囊剂中的药物是以粉末或颗粒状态直接填装于囊壳中，不受压力等因素的影响，所以在胃肠道中迅速分散、溶出和吸收，其生物利用度将高于丸剂、片剂等剂型。③可弥补其他固体剂型的不足：含油量高的药物或液态药物难以制成丸剂、片剂等，但可制成胶囊剂。④可延缓药物的释放和定位释药：可将药物按需要制成缓释颗粒装入胶囊中，达到缓释延效作用。胶囊剂可分为硬胶囊剂和软胶囊剂两类，1888年由法国的Mothe首次制备了软胶囊，1847年由英国的Murdock制备了硬胶囊。 软胶囊是指把一定量的原料、原料提取物加上适宜的辅料密封于球形、椭圆形或其他形状的软质囊中制成的剂型。硬胶囊（hardcapsule)系指将一定量的药材提取物加药粉或辅料制成均匀的粉末或颗粒,充填于空心胶囊中制成,或将药材粉末直接分装于空心胶囊中制成。在现代中药制剂生产中,硬胶囊剂因工艺过程相对简单,又有服用方便、起效快并能有效地隔离药物的不良气味等优点,近年来得到了广泛的应用。胶囊剂具有外表光控洁，无异味、易吞服、溶解速率快等优点，胶囊剂新的进展主要是缓释胶囊如布洛芬胶囊、结肠靶向给药胶囊，又分pH依赖型释药系统、时滞释药系统、菌群触发型释药系统。近年来已成为国内外制剂生产的重要剂型之一，其发展速度已明显高于其他口服制剂。一九八六年我国胶囊剂的生产能力为20亿粒。以后胶囊的生产厂和产量随之大增。胶囊剂可掩盖药物的不良气味及刺激性，便于临床使用，是一种较受欢迎的一种制剂。又由于已有多种长效胶囊制剂上市，在药物疗法方面能最大限度地达到治疗效果。在临床剂型选择方面．胶囊剂崩解迅速，药物释放、吸收稳定，生物利用度高。所填充的药物可制成不同性质的长效颗粒，再按一定比例配合，在药物制剂及药物动力学方面有很多优势，是一种很有发展前途的剂型。2.阿莫西林阿莫西林（Amoxicillin），又名安莫西林或安默西林，是一种最常用的青霉素类广谱ß-内酰胺类抗生素，为一种白色粉末，半衰期约为61.3分钟。在酸性条件下稳定，胃肠道吸收率达90。阿莫西林杀菌作用强，穿透细胞膜的能力也强。是目前应用较为广泛的口服青霉素之一，其制剂有胶囊、片剂、颗粒剂、分散片等等。青霉素过敏及青霉素皮肤试验阳性患者禁用。3.阿莫西林胶囊阿莫西林胶囊属青霉素类胶囊剂。适用于敏感菌（不产β内酰胺酶菌株）所致的下列感染，如溶血链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致中耳炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染。大肠埃希菌、奇异变形杆菌或粪肠球菌所致的泌尿生殖道感染。皮肤软组织感染。急性支气管炎、肺炎等下呼吸道感染。急性单纯性淋病。本品尚可用于治疗伤寒、伤寒带菌者及钩端螺旋体病；阿莫西林亦可与克拉霉素、兰索拉唑三联用药根除胃、十二指肠幽门螺杆菌，降低消化道溃疡复发率。【通用名】：阿莫西林【商品名】：阿莫西林胶囊剂【阿莫西林胶囊剂】：0.25g×20粒【拼音名称】：AMOXILINGJIAONANG【药品类别】：青霉素类【结构式】：【含量测定】：取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取适量，加磷酸盐缓冲液（PH5.0）溶解并稀释成每1ml中约含0.6mg的溶液，滤过，取滤液，照阿莫西林项下的方法测定。【成分】：该品主要成份为阿莫西林，其化学名为（2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-（4-羟基苯基）乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3．2．O]庚烷-2-甲酸三水合物。【性状】：该品为胶囊剂。【药理毒理】：阿莫西林为青霉素类抗生素，对肺炎链球菌、溶血性链球菌等链球菌属、不产青霉素酶葡萄球菌、粪肠球菌等需氧革兰阳性球菌，大肠埃希菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌等需氧革兰阴性菌的不产β内酰胺酶菌株及幽门螺杆菌具有良好的抗菌活性。阿莫西林通过抑制细菌细胞壁合成而发挥杀菌作用，可使细菌迅速成为球状体而溶解、破裂。【药代动力学】：口服该品后吸收迅速，约75%～90%可自胃肠道吸收，食物对药物吸收的影响不显著。口服0.25g和0.5g后血药峰浓度（Cmax）分别为3.5～5.0mg/L和5.5～7.5mg/L，达峰时间为1～2小时。该品在多数组织和体液中分布良好。肺炎或慢性支气管炎急性发作患者口服该品0.5g后2～3小时和6小时痰中的平均药物浓度分别为0.52mg/L和0.53mg/L，而同期血药浓度为11mg/L和3.5mg/L。慢性中耳炎儿童患者口服该品1g后1～2小时，中耳液中药物浓度为6.2mg/L。结核性脑膜炎患者口服该品1g后2小时脑脊液中的浓度为0.1～1.5mg/L，相当于同期血药浓度的0.9%～21.1%。该品可通过胎盘，在脐带血中浓度为母体血药浓度的1/4～1/3，在乳汁、汗液和泪液中也含微量。阿莫西林的蛋白结合率为17%～20%。该品血消除半衰退期（t1/2）为1～1.3小时，服药后约24%～33%的给药量在肝内代谢，6小时内45%～68%给药量以原型药自尿中排出，尚有部分药物经胆道排泄。严重肾功能不全患者血清半衰期可延长至7小时。血液透析可清除该品，腹膜透析则无清除该品的作用。【适应症】：阿莫西林适用于敏感菌（不产β内酰胺酶菌株）所致的下列感染：1．溶血链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致中耳炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染。2．大肠埃希菌、奇异变形杆菌或粪肠球菌所致的泌尿生殖道感染。3．溶血链球菌、葡萄球菌或大肠埃希菌所致的皮肤软组织感染。4．溶血链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致急性支气管炎、肺炎等下呼吸道感染。5．急性单纯性淋病。6．该品尚可用于治疗伤寒、伤寒带菌者及钩端螺旋体病；阿莫西林亦可与克拉霉素、兰索拉唑三联用药根除胃、十二指肠幽门螺杆菌，降低消化道溃疡复发率。【功效主治】：用于敏感致病菌所致呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、急性单纯性淋病、伤寒、伤寒带菌者及钩端螺旋体病，亦可与克拉霉素兰索拉唑三联用药根除胃十二指肠幽门螺杆菌，降低消化道溃疡复发率。【化学成分】：主要成分：该品主要成份为阿莫西林，其化学名为（2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-（4-羟基苯基）乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物。分子式：C16H19N3O5S·3H2O，分子量：419.46。【药理作用】：阿莫西林为青霉素类抗生素，对肺炎链球菌、溶血性链球菌等链球菌属、不产青霉素酶葡萄球菌、粪肠球菌等需氧革兰阳性球菌，大肠埃希菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌等需氧革兰阴性菌的不产β内酰胺酶菌株及幽门螺杆菌具有良好的抗菌活性。阿莫西林通过抑制细菌细胞壁合成而发挥杀菌作用，可使细菌迅速成为球状体而溶解、破裂。【药物相互作用】：1.丙磺舒竞争性地减少该品的肾小管分泌，两者同时应用可引起阿莫西林血浓度升高、半衰期延长。2.氯霉素、大环内酯类、磺胺类和四环素类药物在体外干扰阿莫西林的抗菌作用，但其临床意义不明。【不良反应】：1.恶心、呕吐、腹泻及假膜性肠炎等胃肠道反应。2.皮疹、药物热和哮喘等过敏反应。3.贫血、血小板减少、嗜酸性粒细胞增多等。4.血清氨基转移酶可轻度增高。5.由念珠菌或耐药菌引起的二重感染。6.偶见兴奋、焦虑、失眠、头晕以及行为异常等中枢神经系统症状。【禁忌症】：青霉素过敏及青霉素皮肤试验阳性患者禁用。4、市场前景ß-内酰胺类抗生素是目前临床上应用广泛、品种齐全、疗效较好和评价极高的一类抗生素，在抗感染药品中占据了重要地位。该类要在1986年～1995年间，全球的销售额从73.8亿美元飙升至144.4亿美元，年均增幅10.63%，占全球抗生素销售额的58.7%～78.3%。但自1995年后，无论是青霉素类还是头孢菌素类的销售均呈下跌之势，市场萎缩，竞争激烈。阿莫西林（Amoxicillin,Amixil,羟氨苄青霉素）作为第2代青霉素的主要品种，系广谱半合成青霉素，能抑制细菌细胞壁的合成，使之迅速变为球形而破碎溶解，故在杀菌速度上优于青霉素和头孢菌素。口服阿莫西林后吸收迅速，约75%～90%由胃肠道吸收，且不受食物的影响，血药浓度是氨苄西林的2倍以上，血清蛋白结合率低，在临床上广泛用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、胆道感染以及伤寒等。尤其对支气管分泌管具有极强的参透性，是支气管炎患者最直接的治疗药物，且疗程结束后一般不易复发，对儿童肺炎具有很高疗效及吸收性。因此，世界卫生组织（WTO）推荐本品作为首选的ß-内酰胺类口服抗生素，迄今在口服抗生素中仍占有重要位置。第一章指导思想和设计原则1.1指导思想年产年产1.5亿粒阿莫西林胶囊剂的设计来源于工业生产的实际需要。其原料来源广泛，成本低廉，生产工艺比较简单可靠，适合大中小型企业生产。通过此次设计，了解设计的一般程序，初步掌握一定的设计方法，对一些化工设备有更深层的学习，能够较深刻的体会到现实生产与理论计算的差别，尤其要熟悉阿莫西林胶囊剂的市场前景及其整个生产工艺过程。知道目前阿莫西林胶囊剂胶囊的配方是什么。了解阿莫西林胶囊剂胶囊的临床用途和工艺设计。在能耗方面，在设计中计算是存在误差的，在实际生产中必须考虑到这点，如能进行很好的控制就更好了。其生产工艺较为成熟先进，产品合成和精制工艺都是具有典型的化学合成药物工艺，对于制药工程专业的毕业设计是较合适的选题，并有一定的意义，有利于学生的工程设计能力的培养与训练。为将来从事本行有重要的意义。1.2设计原则1.2.1厂区的选择和布置根据GMP 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 ，对于药厂的选择应考虑一下因素：环境、供水、能源、交通、自然条件、环保、符合城市发展规划、协作条件等。确定厂区后，根据药厂的组成和使用需要，结合有关技术要求，遵循国家的方针政策，按照对药品生产质量管理要求，结合厂区的具体条件、厂区的卫生、防火技术要求等进行分析综合，做到工艺流程合理，总体布置紧凑，以达到投资省、建设周期短、生产成本低、效率高的效果。具体规范可见《医药工业洁净厂房设计规范》。1.2.2工艺流程工艺流程设计是整个设计中最重要的一部分，是车间设计的核心，且是车间布置设计的依据，工艺流程的设计是否合理、可靠、先进，决定了车间设计的成败与否。本次工艺流程的设计是一些已投入生产的成熟的工艺流程的基础上，根据GMP规范和具体生产需要，进行的一些改造和完善，且对不同的剂型进行不同的工艺路线设计。1.3设备的选型根据GMP规范，对于本产品的制剂车间所需设备的应满以下 规定 关于下班后关闭电源的规定党章中关于入党时间的规定公务员考核规定下载规定办法文件下载宁波关于闷顶的规定 ：(1)洁净室内应采用具有防尘、防微生物污染的设备和设施；(2)设备的容量尽可能与生产的批量相适应；（3）设备保温层表面必须平整、光洁，不得有颗粒性物质脱落，表面宜用金属外壳保护；（4）对产生噪声、振动的设备，应分别采用消声、隔振装置，改善操作环境；（5）于药物直接接触的干燥用空气、压缩空气、懒惰气体等均应设置净化装置；（6）设备应能满足产品验证的有关要求，合理设置有关参数的测试点。1.4制剂车间的布置根据GMP规范，设计应遵循的原则有：（1）车间应按工艺流程合理布局，布置合理、紧凑，有利于生产操作，并能保证对生产过程进行有效的管理。（2）车间布置要防止人流、物流之间的混杂和交叉污染，防止原材料、中间体、半成品的交叉污染和混杂，做到人流、物流协调；工艺流程协调；洁净级别协调。（3）车间应设有相应的中间储存区域和辅助房间。（4）厂房应有与生产量相适应的面积和空间，建设结构和装饰要有利于清洗和维护。（5）车间内应有良好的采光、通风，按工艺要求可增设局部通风。1.5空调净化系统其首要任务是控制内浮游微粒及细菌对生产的污染，使室内的生产环境的空气洁净度符合工艺要求，根据GMP对洁净厂房的环境控制要求，做出相应措施。据药品生产环境对洁净度的具体分区，并确定换气次数，确立其他环境参数，如温度与湿度、洁净压力、噪声、新风量等。第二章工艺流程设计2.1工艺设计参数2.1.1产品 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 表2.1产品方案Table2.1ProductPlan产品名称产品性状产品规格产品包装阿莫西林胶囊剂硬胶囊，该品内容物为白色至黄色粉末或颗粒0.25g×24粒铝塑包装2.1.2生产计划（1）年产量：1.5亿粒阿莫西林胶囊剂；（2）工作日：300天；（3）每天工作时间：8小时。2.2生产工艺设计2.2.1混合混合是指用机械方法使两种或两种以上的固体颗粒相互分散而达到均匀状态的操作过程，是固体制剂生产中的一个基本单元操作。在生产中多采用搅拌或容器旋转使物料产生整体和局部的移动而达到混合目的的。按操作方式分为间歇式、连续式两种。2.2.2粉碎粉碎主要是指借机械力将固体物料碎成粉末的操作过程。粉碎可减小粒径，增加比表面积，这对于制剂加工操作和制剂质量都有重要的意义，所以粉碎是药物制剂工程的一个重要单元操作。它有助于增加难溶性药物的溶出度，提高吸收和生物利用度，从而提高疗效：有助于改善药物的流动性，促进制剂中各成分的混合均匀，便于加工制成多种分剂量剂型；有利于提高制剂质量；有利于药材中有效成分的提取。粉碎有多种方法，根据药物的性质和使用要求，可采用干法粉碎、湿法粉碎、低温粉碎等。2.2.3制粒制粒是把粉末、熔融液、水溶液等状态的物料经加工制成具有一定形状与大小粒状物的操作，是使细粒物团聚为较大粒度产品的加工过程，它几乎与所有的固体制剂相关。制粒的目的不仅是为了改善物料的流动性，便于计量准确，避免黏附和飞扬，防止各组分离析以及保护生产环境等，而且保证颗粒的形状、大小均匀，外形美观等。制粒的方法有多种。制粒方法不同，即使是同样大的处方不仅所得颗粒的形状、大小、强度不同，而且崩解性、溶解性也不同，会影响药效，因此，应根据所需颗粒的特性选择适宜制粒方法。在医药生产中广泛应用的制粒方法可分为四大类：湿法、干法、流化和喷雾法。2.2.4干燥干燥是利用热能使物料中的湿分（水分或其他溶剂）汽化，并利用气流或真空带走汽化湿分而获得干燥产品的操作，是制剂生产不可缺少的单元操作。在工业生产中，多先用机械法最大限度地去除固体物料中的湿分，最后得到合格固体产品。用于物料干燥的加热方式有：热传导、对流、热热辐射、介电等，其中对流加热干燥是制药过程中应用最普遍的一种。2.2.5填充空胶囊的选择应按照药物剂量所占容积大小，现有000、00、0、1、2、3、4、5号共八种型号。工艺过程：空胶囊的排序与定向→空胶囊剂的体帽分离→填充药物→剔除空胶囊→闭合胶囊→出囊→清洁操作条件：温度：25°C左右相对湿度：35%～45%2.2.6包装目前，药品的胶囊剂包装都向板式包装的方向发展，为保证使用和存放的方便，要求版片式包装具有透明、隔遮光的功能。本品采用泡罩式包装，即把被包装物品充填在由模具成型的泡罩状的空穴之中，上面具有铝箔与树脂薄膜进行热封和，经冲压成为一定形态的包装。泡罩式包装具有重量轻、运输方便、密封性好，能包装任何异行品，装箱不用缓冲材料，外形美观，便于销售等优点，适用范围较广。2.3工艺流程示意图:Fig2.2Hardcapsulesproductionprocessblockdiagramandenvironmentalzoning图2.2硬胶囊剂生产工艺流程方框图及环境区域划分第三章物料衡算物料衡算是车间工艺设计中最先完成的一个计算项目，其结果是后续的车间能量衡算，设备车间工艺设计和选型，确定原材料消耗定额，进行管路设计等各项设计项目的依据。因此，物料衡算结果的正确与否直接关系到工艺设计的可靠程度。3.1初步物料衡算每小时生产能力计算：根据设计任务，阿莫西林胶囊的年生产能力为1.5亿粒/年;全年365天，除去大修理、中修理等共65天，则年工作日为300天。每天按8小时工作计算（上午4h，下午4h）一年工作300×8=2400h,平均生产6.25万粒/时。3.2质量守恒定律质量守恒定律是“进入一个系统的全部物料量必等于离开这个系统的全部物料量，再加上过程中损失量和在系统中积累量。”依据质量守恒定律，对研究系统作物料衡算，可用下式表示：3.2.1质量守恒定律：∑G进=∑G出+∑G损3.2.2衡算基准：一年生产300天，产量为50万粒/天阿莫西林胶囊:规格为0.25g/粒处方为（23692.5g）：阿莫西林0.2g淀粉0.04725g滑石粉0.00025gCMS-Na0.0025g如处方中各原辅料基准进行物料衡算，依据经验各工序损耗如下：原辅料：阿莫西林：1.5×108×0.2×10-3kg=30000kg淀粉：1.5×108×0.04725×10-3kg=7087.5kg滑石粉：1.5×108×0.00025×10-3kg=37.5kgCMS-Na：1.5×108×0.0025×10-3kg=375kg根据各工序损耗，可计算出原辅料的输入的物料量原辅料：阿莫西林：30000kg÷99.6%÷99.9%÷99.9%÷99.9%÷99.9%=30241.27kg淀粉：7087.5kg÷99.6%÷99.9%÷99.9%÷99.9%÷99.9%=7144.5kg滑石粉：37.5kg÷99.6%÷99.9%÷99.9%÷99.9%÷99.9%=37.80kgCMS-Na：375kg÷99.6%÷99.9%÷99.9%÷99.9%÷99.9%=378.02kg表3.1年产1.5亿粒阿莫西林胶囊物料平衡Table3.1Annualoutputof150millionamoxicillinmaterialbalance输入物料名称工业品量/kg输出物料名称工业品量/kg阿莫西林31012.07kg阿莫西林胶囊37500kg淀粉7326.6kg滑石粉38.77kg损失301.59kg（损失率为0.9%）CMS-Na387.65kg总计37801.59kg总计37801.59kg（2）.包装材料的衡算包装方式:每板12粒,每盒两板,每箱100盒。表3.2本品的包装材料损耗百分比Table3.2Productpackagingmateriallosspercentage内包装材料铝箔PVC外包装材料纸盒说明书损耗比2%2%1%1%内包装材料铝箔：1.5×108÷24×（1+2%）=6375000张损耗127500张PVC：1.5×108÷24×（1+2%）=6375000张损耗127500张外包装材料纸盒:6375000个损耗:127500个说明书:6375000张损耗:127500张纸箱:63750个损耗:638个表3.3包装材料的衡算Table3.3Packagingmaterialbalance输入输出内包装材料铝箔6375000张阿莫西林胶囊6375000板PVC6375000张6375000盒63750箱外包装材料纸盒6375000个损失91800张铝箔91800张PVC说明书6375000张91800个纸盒91800张说明书纸箱63750个638个纸箱3.3物料流程方框图第四章设备的设计与选型根据工艺流程的操作和和具体生产能力的需要选择出所需要的设备。4.1单元操作设备选型4.1.1混合4.1.1.1设备的设计按照结构和运行特点的差异，混合设备大致可分为三类:固定型、回转型和复合型。目前工业上常用的有以下几种：（1）V型混合机V型混合机是由两个圆筒成V型交叉结合而成的，物料在圆筒内旋转时被分成两部分，再使这两部分物料重新汇合在一起，反复循环，在较短时间内即能混合均匀。结构简单、操作方便、运行和维修费用低，是一种较为经济的混合机械。其缺点是多采用间歇操作，生产能力较小，且会产生灰尘。（2）槽型混合机槽型混合机是一种以机械方法对混合物料产生剪切力而达到混合目的的设备。结构简单，操作维修方便。但混合强度较小，所需混合时间较长。（3）多向运动混合机多向运动混合机是一种新型的容器回转型混合机，其具有独特的运动方式；转动、摇旋、平移、颠倒、翻滚多向混合运动，使混合筒同时进行自转和公转，多角度摇旋滚动作用，避免了物料偏析和积累现象。特点：混合均匀度高，流动性好，容载率高，具有不污染、易出料、不积料、易清洗等优点。从以上比较，以及本品的物性和设计要求，宜选用多向运动混合机。4.1.1.2设备的选型（1）工作原理：按三维运动的规律，产生了独特的运动方向：转动、摇旋、交叉、颠倒、翻滚等。在混合作业时，混合桶进行自转和公转。（2）特点：具有混合均匀度高的优点：制作精细、噪声低、物料混合均匀度高，桶壁经过镜面抛光，无死角、不剩余料、进出料方便，无交叉污染，易清洗、造型美观。（3）主要设计参数表4.1三维运动混合机设计参数一览表Table4.1Three-dimensionalmovementmixerdesignparametersList型号规格混合桶容积最大装料容积电机功率电机功率重量出料口标高外型尺寸（mm）HD5540.55≤22901501010×670×670HD2525200.75≤221002601010×670×670HD5050401.5≤162005001190×1090×1450由物料衡算图可知，年混合量为37801.59kg;则可得每小时的混合量为：37801.59kg/(300×8)=15.75kg故本设计选择HD25型号，其外型如下图:Fig4.1Three-dimensionalmovementmixer图4.1三维运动混合机4.1.2粉碎筛分4.1.2.1设备的设计工业上使用的粉碎机种类很多且内部均具有筛分功能，其选用的原则：要掌握物料性质和对粉碎的要求，选择合适的粉碎机械正确的型号。常用的粉碎设备有以下几种：（1）球磨机球磨机是较古老的研磨设备，它具有一个回转的筒体，筒体内装有研磨介质。应用广泛，能处理多种物料，特别适合于粉碎结晶性或脆性药物，但粉碎时间长，单位产量能耗大，且使用之后难于清洗。（2）锤式粉碎机锤式粉碎机是一种撞击式粉碎机，几乎可用于任何类型的粉碎操作。结构简单，操作方便，维修和更换易损件容易，粉碎成品粒度比较均匀，且对原料要求不高，适合实验室和工厂生产不同规格的原料。其缺点是机器部件易磨损，产热量大。（3）气流粉碎机气流粉碎机的基本工作原理是利用高速弹性气流（压缩空气或惰性气体）使物料颗粒之间相互碰撞而达到粉碎目的，其粉碎效率高，且粉碎粒径分布均匀。气流粉碎机为目前很重要的超细粉碎设备。由于压缩气体膨胀时的冷却作用，以及粒子与气体间快速的热交换，气流粉碎机在运转时不产生热量，尤其适合用于热敏物质，且设备简单，易对机器和气体进行无菌处理，常用于无菌粉末，还可以实现联合操作。从以上比较，以及本品的物性和设计要求，宜选用气流粉碎机。4.1.2.2设备的选型目前工业上应用的气流粉碎机主要有：扁平式、循环管式、对喷式、流化对射式等。本次设计选用扁平圆盘式气流粉碎机。目前国内普遍使用的型号，主要是QS系列的气流粉碎机：（1）工作原理：压缩气体通过加料喷射器所形成的高速射流，使粉碎原理被射入粉碎室，粉碎室外围的粉碎的喷嘴，有方向性的向粉碎室喷射高速气流，使物料间发生激烈的碰撞，摩擦而获得粉碎。（2）特点：a.适用干式脆性物料（含水<3%）的超微粉碎；b.可获得高纯度微米级和亚微米级的超微颗粒；c.配有相应内衬，可解决硬质、粘壁物的粉碎；d.特别适合热敏性、低融点物料实行超微粉碎；e.能实现连续生产和自动化操作。（3）QS系列水平圆盘式气流粉碎机主要技术参数：表4.2气流粉碎机参数Table4.2Jetmillparameters参数/型号空气耗量（m³/h）生产能力（kg/h）空压机功率（kw）粉碎压力(mpa)QS500.6--0.80.5--27.50.6--0.9QS1001.1--1.552--1013--150.6--0.9QS3005.0--6.010--75370.6--1.0QS3507.2--10.830--15065--750.6--1.0由物料衡算图可知，年消耗原料量为：37801.59kg则可得每小时消耗原料量为：37801.59kg/(300×8)=15.75kg 故本设计选择QS300型号，其外形图如下：Fig4.2Jetmill图4.2气流粉碎机4.1.3 制粒和干燥4.1.3.1制粒设备的设计由于颗粒的形状、大小、强度不同，且崩解性、溶解性不同，药效就不同，则应根据所需颗粒的特性选择适宜制粒方法。目前常用的制粒设备如下：湿法制粒机湿法制粒机是在药物粉末中加入黏合剂溶液，靠黏合剂的架桥或黏结作用使粉末聚结而制粒的。由于光滑制成的颗粒经过表面润湿，表面改质较好、外形美观、耐磨性较强、压缩成形性强等优点，在医药工业中应用最为广泛。但湿法制粒工序多，时间长，对湿热敏感的药物不宜用此法。流化床制粒流化床制粒是使粉粒物料在溶液的雾化气态中流化，使之凝集成颗粒的一种操作。目前此法广泛应用于制药工业中。流化床制粒机在同一个设备内可实现混合、制粒、干燥和包衣等多种操作；其简化工艺，节约时间，整粒时间短；产品粒度分布较窄，颗粒均匀，流动性和可压性好，颗粒密度和强度小。喷雾制粒机喷雾制粒机是将药物溶液或混悬液用雾化器喷雾与干燥室的热气流中，使水分迅速蒸发以直接制成干燥颗粒。该机数秒钟内即完成料液的浓缩、干燥、制粒过程，制成的颗粒成球形。其具有使液体直接得到粉末固体颗粒；热风温度高，物料受热时间短，干燥物料的湿度相对较低，适合热敏物料等优点，同时它也具有以下缺点：设备高大、汽化大量液体、设备费用高、能量消耗大、操作费用高以及黏性较大料液容易粘壁等。综合以上几种机器比较，以及本品的物性和设计要求，宜选用流化床制粒机。4.1.3.2干燥设备的设计由于被干燥物料的性质、干燥程度、生产能力的大小等不同，所采用的干燥方法及设备也不同。目前工业生产中常用的设备如下：厢式干燥器厢式干燥器是一种比较古老的干燥器，主要是以热风通过湿物料的表面达到干燥的目的。容易装卸，物料损伤小，盘易清洗，但存在劳动强度大，热量消耗大，粉尘多，污染严重大等缺点。流化床干燥器流化床干燥器是20世纪60年代发展起来的一种干燥技术，它是用热空气自下而上通过松散的粒状或粉末状物料层形成“沸腾床”而使物料进行干燥。结构简单，操作方便，操作时接触面积大，强化了传热和传质，提高了干燥速率，物料的停留时间任意调节，适宜于热敏性物料。喷雾干燥器喷雾干燥器是采用雾化器将原料液分散为雾滴，并用热气体干燥雾滴而获得产品的一种干燥方法。目前常用的三种雾化器为：气流式、压力式、旋转式。特点：干燥时间很短，且物料温升不高，适用于热敏性物料；便于调节，容易实现机械化、自动化；生产能力大；制品多为松脆的空心颗粒，溶解性好。综合以上干燥的几种机器比较，以及本品的物性和设计要求，宜选用流化床干燥器或喷雾干燥器。因此，结合制粒和干燥的几种机器比较，及综合考虑本品的物性和设计要求（包括机器的资金方面），宜选用流化床制粒干燥器。设备的选型由于本品为青霉素类抗生素药物，且是热敏性物质，宜采用沸腾制粒干燥机：1.工作原理：利用高速热气流使粉料在流化床内形成流化态，在经过雾化液滴的粘合作用下，粘结成粒。其粒子大小主要通过容器内温度、雾化气体压力及输液量大小进行调整。气流分布板有两种：孔板和涡旋板，可根据不同的用途选择。孔板用于一般制粒，涡旋板用于精确制粒及包衣。2.特点：①集制粒、混合、干燥为一体，减少工艺步骤及污染环节，降低劳动强度；②干燥速度快，特别适用于热敏性物料的干燥；③所得产品粒度均匀，流动性、速溶性良好，产品纯度高，质量好；④设备密闭负压下工作，内表面光洁，物死角，利于清洗，符合“GMP”要求。3.FL系列沸腾制粒干燥机主要技术参数表4.3沸腾制粒干燥机主要技术参数Table4.3Boilinggranulatingdryermaintechnicalparameters35153060120200300500原料容器容量（L）12224510022042067010001500直径（mm）30040055070010001200140016001800生产能力最小（kg）1.5410153080100150250最大(kg)4.56204590160300450750风机风量（㎡/h）100012001400180030004500600070008000风压（㎜水）375375480480950950950950950功率（kw）345.57.51118.5223045蒸汽消耗量（kg/h）15234270141211282366451压缩空气耗量（㎡/min）0.90.90.90.91.01.01.11.51.5主机重量（kg）500700900100011001300150018002000蒸汽压力（mpa）0.3—0.6温度（℃）室温-120℃范围内可调节作业时间（min）随物料特性而定45--90物料收得率（%）≥99噪声dBA风机与主机隔离安装，噪声≤75dBA由物料衡算图可知，粉碎筛分后原料量为：37801.59kg，则每小时的制粒量为:37801.59kg/(300×8)=15.75kg即单位时间内绝干物料的流量为：G＝15.75kg/h设：湿基含水量＝0.9；＝0.6则：干基含水量；∴w=G(X1－X2)=118.13kg/h.即：单位时间内水分的蒸发量为118.13kg/h.故选择FL-200型号机。4.2胶囊填充设备目前大量生产常用自动化填充机装填药物，按照主工作盘的运动方式，可分为间歇回转和连续回转两种类型。围绕着主工作盘设有空胶囊排序与定向装置、拔囊装置、剔除废囊装置、闭合胶囊装置、出囊装置和清洁装置等。由于年产胶囊剂1.5亿粒，工作时间为300×8=2400小时，则每小时产胶囊6.25万粒（即每分钟产胶囊1047粒）。本次设计采用NJP-1200全自动胶囊填充机。1、工作原理：全自动胶囊充填机主要工作原理是机器运转时，胶囊料斗内的胶囊会逐个的竖直进入分送装置的先送叉内。当先送叉向下动作一次会送下六粒胶囊，并且胶帽在上。在第一工作上真空分离系统把胶囊顺入到模块中，同时将体帽分开。转盘间歇旋转到第二工作时，上米快升为并向内运动，第五工作充填杆把压实的药柱推入到下模块的胶囊内，为分开的胶囊在第八工作上排除。上、下模块在第十工作上合在一起，并将下胶囊体推向上使之扣合，下一循环。药柱是在间歇旋转的计量盘内经过五次充填压实而成。2、主要技术参数：表4.4NJP-800/NJP-1200全自动胶囊填充机主要技术参数Table4.4NJP-800/NJP-1200theautomaticcapsulefillingmachinemaintechnicalparameters型号NJP-800NJP-1200最大生产率800粒/min1200粒/min适用胶囊00、0、1、2、3、4、500、0、1、2、3、4、5充填剂型粉剂，微丸粉剂，微丸总功率3.53w3.53kw整机净重700kg900kg主机尺寸700×900×2100970×800×2170表4.5ZJT-20A/ZJT-20全自动胶囊填充机主要技术参数Table4.5ZJT-20A/ZJT-20theautomaticcapsulefillingmachinemaintechnicalparameters型号ZJT-20AZJT-20最大生产率20000粒/h20000粒/h适用胶囊00、0、1、2、3、400、0、1、2、3、4充填剂型粉剂，微丸粉剂，微丸总功率3.88Kw3.88Kw整机净重997Kg997Kg主机尺寸1015×1000×18501015×1000×1850附属设备真空泵、吸尘机各一台真空泵、吸尘机各一台4.3辅助包装设备及其他4.3.1铝塑自动泡罩包装机4.3.1.1工艺过程铝塑包装是指利用透明塑料薄膜及薄铝箔将胶囊剂药物夹固在它们中间，而构成的一种包装形式。具体过程如下：成型→加料→检修→印刷→密封→压痕→冲裁4.3.1.2DPP系列铝塑自动泡罩包装机是最新推出的改进型设备，采用了变频调速与机、电、光、气一体化控制技术和两项专利技术，并严格按医药行业“GMP” 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 要求进行创新设计。该机功能先进、操作简单、产量高。4.3.1.3特点①热封、送料、牵引均配气缸气控延长机的使用寿命与确保同步。②可配装道轨加料器填充率达99.9%。③模具削钉定位，换模方便准确。④对版加热、上下网纹、机械牵引、准确无误。4.3.1.4主要技术参数表4.6DPP-250型、140型平板全自动铝塑泡罩包装机主要技术参数Table4.6DPP-250,140tabletautomaticBlisterpackagingmachinemaintechnicalparameters项目/型号DPP-250CDPP-140型冲裁频率20-30次/分20-35次/分最大生产能力4.8-25万粒/h2.4-12万粒/h行程可调范围60-120mm60-120mm电源及总功率380V50HZ6kW380V50Hz3.1kW整机外形尺寸2400mm×600mm×1560mm2100mm×550mm×1300mm整机质量750kg300kg由于已知每小时产胶囊6.25万粒，故选择DPP-140型4.3.2装盒机药品装盒机是一种把一个贴有标签的药品瓶子或安甑与一张说明书同时装入一个包装纸盒的医药包装机械。装盒机可分为卧式或立式两种，其工艺原理是：将冲裁好的纸板供给包装机，而后由包装机充填药品并成型封口。4.3.2.1DZH-65型多功能自动装盒机本机具有纸盒自动成型、自动折叠药品说明书、打印生产日期及批号、将药板连同说明书装盒、自动检测、对缺陷品自动剔除、缺纸缺药自动停机等功能。本机既可单机使用，也可通过输送带与泡罩包装机连成生产线，从胶囊、片剂至泡罩包装到装盒一次性完成。4.3.2.2设备的选型已知本品纸盒的规格：胶囊剂12粒/板，2板/盒。则年总需纸盒数为：15000÷24=625万盒每分钟需纸盒数为：625万÷2400÷60=43.4盒故由以上数据可选DZH-65型多功能自动装盒机4.3.2.3DZH-65型主要技术参数表4.7多功能自动装盒机主要技术参数Table4.6Themaintechnicalparametersofthemulti-functionalautomaticcartoningmachine装盒速度10-65盒/min装盒尺寸范围长70-120mm,宽30-70mm，高10-50mm未折说明书尺寸长100-240mm,宽80-160mm,厚0.05-0.12mm主电机功率1kw压缩空气0.4MPa耗气量120-160L/min电源AC380V50Hz外形尺寸长950mm,宽1050mm,高1500mm整机重量750kg4.3.3装箱机纸箱用于包装时，以箱坯或叠合箱片供给装箱机。装箱机的工艺流程与装箱机类似，常见的包装方式有：侧装侧封式、立装立封式、裹包式三种。其具体过程：包装纸箱的供给→开箱→盒装药品的排列和装箱→封箱。4.3.3.1开箱机①KX-01全自动开箱机概况自动完成开箱、成形、下底折叶折曲。并现时完成下部分胶带粘贴，将叠成纸板饿箱板自动打开，箱子底部按一定程序折合，并用胶带密封后输送给装箱机的专业设备。②主要技术参数表4.8全自动开箱机主要技术参数Table4.8Fullyautomaticunpackingmachinemaintechnicalparameters型号KX-01适用纸箱台面高度L200-500W150-400H100-450mm750±50mm封箱速度600-720箱/h机械尺寸1700×1930×1500mm使用电源220/38050/60Hz使用气源5-6kg/cm³使用胶带48.60.72mm机械重量600kg4.3.3.2装箱机①ZX-01电动装箱机概况电动装箱机是一种智能性全自动装箱机，采用高速分配装置包装各种容器，包装塑料扁瓶、圆瓶、不规则形瓶，各种大小玻璃瓶，圆瓶、椭圆形瓶、方形罐及纸罐等，另外也适用于带隔板的包装箱。②主要技术参数表4.9电动装箱机主要技术参数Table4.9Electricpackingmachinemaintechnicalparameters型号ZX-01适用纸箱L200-500W150-400H100-450mm台面高度750±50mm装箱速度600-720箱/h机械尺寸2000×2300×2000mm使用电源220/38050/60Hz使用气源5-6kg/cm³机械重量1000kg4.3.3.3封箱机①FX-01全自动折盖封箱机概况箱盖自动折入，平稳顺畅，封箱作业一气呵成，美观省力，可配合自动化包装机械系列使用。新型专利贴带器，不用鼓风机吹挺胶带，利用专利之压片装置，使胶带挺立不弯下而造成不能粘贴。②主要设计参数表4.10封箱机主要设计参数Table4.10Sealingmachinedesignparameters型号FX-01适用纸箱(L)200-500(W)220-420(H)180-500mm台面高度最小（min.）650mm最大（max.）800mm封箱速度18-25箱/min机械尺寸L2300W650H1500mm使用电源110V,200V50/60Hz使用气源5-6kg/cm³使用胶带48mm,60mm机械重量400kg4.4主要工艺设备表4.11主要工艺设备:胶囊剂生产工艺设备一览表Table4.11Themainprocessequipment:capsuleproductionequipmentList设备名称型号规程单机生产能力台数粉碎筛分机QS30010-75kg/h1多向运动混合机HD2520kg/h1沸腾制粒干燥机FL-200100-300kg/h1全自动胶囊填充机NJP-12001200粒/min1铝塑自动泡罩包装机DPP-12002.4-12万粒/h1装盒机DZH-6510-65盒/min1开箱机KX-01600-720箱/h1装箱机ZX-01600-720箱/h1封箱机FX-0118-25箱/min1第五章车间的平面布置设计车间布置设计的目的是对厂房的配置和设备的排列作出合理的安排。车间布置设计是车间工艺设计的二个重要环节之一，它还是工艺专业向其他非工艺专业提供开展车间设计的基础资料之一。一个布置不合理的车间，基建时工程造价高，施工安装不便；车间建成后又会带来生产和管理问题，造成人流和物流不便，设备维修和检验不便等问题。因此，车间布置设计时应遵守设计程序，按照布局设计的原则，进行细致而周密的考虑。医药工业制剂洁净车间设计除需要遵循一般车间常用的设计规范和规定外，还要遵照医药工业洁净厂房设计规范，GMP及GMP实施指南进行车间设计。5.1车间的总体布置5.1.1厂房的组成形式由于本设计的生产规模小，车间中各工段联系紧密，生产特点无明显差异。厂区面积小，地势平坦，在符合建筑设计防火规范（GBJ16-87）和工业企业设计卫生标准（TJ36-79）的前提下，本设计采用集中式。5.1.2厂房的层数及高度根据工艺流程的需要，综合考虑占地和工程造价，厂房采用单层。根据设备的尺寸及工艺安装和检修要求，厂房的高度宜为4.5m。5.2车间平面布置厂房平面外形通常用长方形、L型、T型和∩型，本设计采用长方形。1.厂房总平面面积车间距为6m，跨距按6m布置，根据工艺流程，制备车间为非洁净车间，制剂生产车间为洁净车间，该车间包含了30万、10万两个不同的洁净级别单元操作区。又根据物料衡算、设备选型结果，可以得出胶囊制备车间的车间面积为6×6（㎡）车间的总平面面积为42×27（㎡）。2.洁净室车间平面布置车间面积为设备所占面积和外围所留出操作空间面积与走廊面积和辅助操作设备所需空间之和。每台设备前后左右各留出一米的空间，故各操作工序单元所需面积为A=（设备长度+2）×（设备宽度+2）+走廊面积。车间平面图知（厂房高度为4.5m），各洁净室的面积约为：走廊：2m，墙壁厚0.3m根据各设备的长度和宽度所确定出洁净区面积如下：30万级洁净区：消毒、装囊、包装、缓冲、男二更、洗手消毒、贮料称配、女二更、洗衣、整衣、洁具室。面积为A30=134.2m210万级洁净区：混合、粉碎、筛分、制粒、干燥、工具清洗，工具存放、质检；根据设备长度和宽度估算出车间总的面积为A10=393.6m2，10万级走廊面积为A10走=118m2。30万级洁净区根据设备长度和宽度估算出车间总的:A1=134.2㎡体积：V1=134.2×4.5=603.9m310万级洁净区：A2=A10=393.6m2+A10走=118m2=511.6㎡体积：511.6×4.5=2302.2m3本车间设计有效面积为：1134m2。其布局特点是：①车间布置紧凑、流程安排合理；②人流、物流分开，控制区人员和一般人员分开通行，以防环境污染；③四周布置参观走廊，便于观察操作，又可节约空调系统的能量损耗。在进行本车间平面布置时应根据GMP的要求，将每个工序准确地确定其洁净厂房等级。根据实际生产满足生产工艺及洁净室洁净度的要求，设计了阿莫西林胶囊生产车间平面布置图。5.3车间平面布置图（见附图）第六章空调净化系统设计药厂车间的洁净技术应用一定要根据生产的药品类型、生产规模和中、长期发展规划来进行。追求高洁净度并不能解决实际应用问题，而且可能给企业带来沉重的运行维护、管理负担。合理的洁净级别设计是各制药企业一定要重视的问题。重视排风系统设计与一般空调系统相比，排风系统设计合理在净化空调系统中更为重要。排风量大就意味着净化空调系统补入的新风量多，而处理新风需要消耗大量能量，同时也会加重过滤器负荷，缩短其使用寿命，系统的初投资和运行费用都相应上扬。另外，洁净室要求气密性好而通道较迂回，较一般车间疏散障碍多，因此对排毒、防爆、防火等的排风安全性的要求更苛刻。要防止排风携带某些强致敏性或毒性药物污染大气，也要注意回收排风中携带的药物有效成分等；在粉尘或有害物产生地点直接将其捕集，经过必要的分离、净化处理后排至室外的局部排风方式效果较好等。药厂很多工艺过程的产尘就是药品本身或其辅料，过大的排风量和吸入速度将增大药品耗损，加大排风系统能耗，以及加大排风系统末端分离、规律设备的容量负荷。另外，洁净室系统非工作班如何防止室外空气倒灌的问题也应该引起关注。6.1空气净化要求空调系统应考虑防止新风污物及回风微尘进入工作区，供应足够的风量以驱除工作区的空中异物，各区进气独立管理以适应所需的温湿度。用高效过滤器净化进气，不使细菌和微尘进入等等。由于本次设计的车间属于无菌车间，故应特别处理。凡空中异物可能污染产品之处，空气应以高效过滤器净化。制剂暴露的操作部位，可采用局部层流。垂直层流较水平层流更能减少微尘。无菌区需要保持正压，调好温湿度。药品生产洁净室的空气洁净度划分为四个级别，详细内容见下表：表6.1药品生产洁净室的空气洁净度划分等级表Table6.1Pharmaceuticalproductioncleanroomaircleanlinessdividedscale洁净级别尘粒最大允许数/m3微生物最大允许数≥0.5μm≥5μm浮游菌/m3沉降菌/皿100350005110000350000200010031000003500000200005001030000010500000600001000156.2空气净化系统设计6.2.1设计参数6.2.1.1洁净室微粒来源分析表6.2洁净室微粒来源分析表发生源占百分比（%）从空气中漏入7从原料中带入8从设备运转中产生25从生产过程中产生25由人员因素造成356.2.1.2室内温湿度在胶囊剂的生产中，需要根据产品的吸湿性确定操作室的温湿度，本品为吸湿性强的无菌药物，故采用局部低湿工作台。据药品生产管理规范要求：洁净区：温度为22～24℃相对湿度为45%～60%控制区：温度为18～28℃相对湿度为50%～65%制剂室内：温度为20～26℃相对湿度为40%～60%注：由于本品胶囊剂制造，故上述宜取其低限。6.2.1.3洁净室换气次数确定洁净室换气次数，需对各项风量进行比较，取最大值。这些风量包括：根据洁净要求所需的最小风量；根据室内热平衡和稀释害气体所需的风量；根据室内空气平衡所需风量。不同洁净度级别的换气次数如下表：表6.3不同洁净度级别的换气次数表Table6.3Differentcleanlinesslevelofventilationfrequencytable洁净度100级10000级100000级段面流速/(m/s)垂直0.25，水平0.35换气次数/(次/h)300～40050～8020～506.2.1.4洁净室压力为使室外污染空气不渗入洁净室，洁净室必须维持一定的正压，但对于生产中会产生粉尘、有毒气体、易燃易爆气体的洁净室，应与相邻洁净室保持相对负压。故对于本品来说，室内既要保持正压，与相邻房间或区域之间要保持相对负压。空气洁净度等级不同的相邻房间之间的静压差应大于5Pa，洁净室（区）与室外大气的静压差应大于9.81Pa。1、新回风混合段；2、初效过滤段；3、一次表冷段；4、二次表冷段；5、风机段；6、加热段；7、加湿段；8、消音段；9、中间消毒段；10、中效过滤段；11、送风段；12、高效过滤段Fig6.1Airpurificationsystemflowchart图6.1空气净化系统的流程图6.2.2设计方案洁净室用净化空调系统与一般空调系统不同，送入洁净室的空气，不但有洁净度要求，还要有温度和湿度要求，所以除了对空气滤尘净化外，还需加热或冷却，加湿或去湿等各种处理。净化空调系统一般可分为集中式和分散式两种类型。集中式净化空调系统是净化空调设备（如加热器、冷却器、粗中效过滤器、风机等）集中设置在空调机房内，用风管将洁净空气送给各个洁净室。分散式净化空调系统是在一般的空调环境或低级别净化环境中，设置净化设备或净化空调设备，如净化单元、空气自净器、层流罩、洁净工作台等目前工业生产大都使用集中式净化空调系统。6.2.3空气过滤器空气过滤器是空气洁净技术的主要设备。根据过滤器效率分类，通常可分为粗效、中效、高