系统性硬化症分类标准及治疗进展

系统性硬化症分类标准及治疗进展几个问题 系统性硬化症（sistemicsclerosis）/硬皮病（sclerodema）区别？ 发病原因不明,临床特点？ 早期诊断？ 治疗共识/建议？系统性硬化症/硬皮病 临床 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 现多，与多种结缔组织病有交叉，分类繁杂；皮肤硬化、溃疡、雷诺氏现象、肺间质纤维化、肺动脉高压、肾危像、消化道病变、心肌病变等；异质性系统性硬化症的分类各种原因损伤血管内皮细胞活化适应自身免疫反应T细胞活化产生Th2细胞因子B细胞活化产生IL-6及自身抗体炎症反应巨噬细胞产生TGF-β及趋化因子内皮功能异常黏附因子生成内皮素-1血管舒张受损血管收缩增强血管壁重塑血管病变组织缺氧血管闭塞固有成纤维细胞活化胶原产生、沉积基质挛缩、重塑成纤维细胞活化骨髓来源的祖细胞，纤维细胞组织纤维化器官功能异常系统性硬化症的发病机制SSc诊断标准的变迁与修订 1980年ACR 1988和2001年LeRoyclassification 2010年EULAR 2013年EULA/ACR ACR1980ArthritisRheum.1980May;23(5):581-90.1.符合1个主要标准或2个次要标准可诊断SSc。　　（1）主要标准：对称性手指及掌指关节或跖趾关节近端的皮肤增厚、绷紧或硬化。这种改变可波及整个肢体、面部、颈部和躯干。　　（2）次要标准：　　①手指硬化：指上述皮损仅限于手指　　②指端凹陷性瘢痕或指垫实质丧失　　③双侧肺底纤维化2.CREST综合症：≥4个症状或≥3个症状症状+抗着丝点抗体阳性。皮肤钙质沉着(Calcinosis)雷诺现象(Raynaud′sphenomenon)食管受累(Esophagealdysmotility)指(趾)硬化(Sclerodactyly)毛细血管扩张（Telangiectasis)仅有临床表现；基本不涉及血管病变；对早期和局限性患者纳入不佳1988LeRoyclassification包含临床表现、自身抗体及甲襞镜结果JRheumatol. 1988Feb;15(2):202-5.2001LeRoy:早期硬皮病TheJournalofRheumatology2001;28:1573–6.雷诺氏现象+1项次要标准或主观的雷诺氏现象+所有的次要标准摈弃了ACR1980标准中几乎所有的临床表现 主要标准 雷诺现象 次要标准 SSc的甲襞毛细血管表现 SSc特征性自身抗体EUSTAR关于极早期SSc的诊断标准（引自：Matucci-CerinicM，etal.AnnRheumDis，2009,68:1377-80）符合3条主要标准或2条主要标准加1条次要标准可诊断系统性硬化症的自身抗体（引自：HamaguchiY.etal.Jdermatol，2010,37:42-53） 自身抗原 SSc相关亚型 临床意义 DNA拓扑异构酶Ⅰ（Scl-70） 弥漫型 指溃疡和坏疽、肺间质纤维化、严重心脏受累、肾危象相关 RNA多聚酶Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 弥漫型 与肾危象相关 着丝点蛋白（CENPs） 局限型 与指溃疡、钙质沉积和肺动脉高压有关 U3-RNP 无 与合并单纯肺动脉高压、弥漫型皮肤受累、肺纤维化、严重心脏受累和肌炎相关 Th/To（RNaseMRP/RNaseP） 局限型 肺动脉高压、肺纤维化有关 PM-Scl 重叠综合征（PM/DM+SSc） 与局部皮肤受累、炎性肌病和关节病相关 U1-RNP 肺动脉高压、关节炎、系统性硬化症与肌炎重叠2013ACR/EULAR系统性硬化症分类标准2013ACR/EULAR方法 标准条目制定和初筛（专家共识） 简化条目、制定权重（患者+类SSc患者） 验证（患者+类SSc患者）分类标准（classificationcriteria）以临床研究为应用目标，并非严格意义上的诊断标准，本次新标准中并不包含疾病分型（subset）分类标准总体上类似于诊断标准，但前者更严格、更加标准化2013年EULAR/ACR的SSc分类标准删除CREST综合症，不包括肾危象等纤维化血管病变 标准 子标准 评分 双手手指皮肤增厚越过掌指关节（MCP） 9 手指皮肤增厚肿胀 手指肿胀整个手指，远达MCP 24 指尖损害 指尖溃疡凹陷样瘢痕 23 毛细血管扩张 2 异常甲褶微血管 2 肺部受累 肺动脉高压和/或间质性肺病 2 雷诺现象 3 系统性硬化症相关抗体 抗着丝点抗体、抗scl70抗体、抗RNA聚合酶Ⅲ，任何抗体出现 3 总分≥9分为系统性硬化症子标准定义皮肤增厚手指肿胀雷诺现象 以皮肤、血管和内脏器官异常纤维化为特点指（趾）端溃疡、疤痕、变短或指（趾）敏感性和特异性符合“earlySSc”标准，具有雷诺现象、抗体和甲襞血管异常的患者并不能确定为SSc：与治疗有关SLE多肌炎/皮肌炎原发性雷诺现象MCTDUCTD嗜酸性筋膜炎肾源性硬化症泛发型硬斑症硬化性黏液水肿/丘疹性黏蛋白沉积症移植物抗宿主反应其他鉴别诊断—排除类似SSc的疾病2013年EULAR/ACR的SSc分类标准 评价 LEC评价法下载LEC评价法下载评价量规免费下载学院评价表文档下载学院评价表文档下载 更加简明，权重计算尽管仍不利于临床诊断，但临床研究中使用简便； 没有“可能”或“确定”； 基本整合了ACR1980和早期SSc两套标准； 基本包含了弥漫型和局限型，兼顾了早期SSc诊断，尽管没有EULAR2009veryearlySSc敏感，但对于临床研究更为合适； 反映了SSc“纤维化、血管病变及自身抗体”三个特点。 不足之处：对SSc的异质性不能很好分层；基于专家共识。系统性硬化症皮肤病变的mRSS评分Rheumatology，2009，48：14-18 评分 明细 学校医务室常备药销售费用明细科目收入支出明细办公用品库存明细企业会计科目明细设置 部位 面部；左、右手；左、右上肢近端；左、右上肢远端；胸部；腹部；左、右下肢近端；左、右下肢远端；左、右足部共17个部位 评分值 0分为正常；1分为轻微皮肤硬化；2分为中等皮肤硬化；3分为重度皮肤硬化 最大积分51分SSc治疗 常规治疗：疗效有限 新的药物研发：呈井喷式，SSc的治疗将进入新的时代 干细胞治疗系统性硬化症的治疗 方法 说明 对症治疗 雷诺现象 保暖和戒烟，硝苯地平5~20mg，3次/日，或应用其他血管扩张药。小剂量阿司匹林、双嘧达莫、丹参和低分子右旋糖酐等可降低血液粘稠度，改善微循环 反流性食管炎 避免大量进食，辅以质子泵阻滞剂 关节炎 用NSAIDs 糖皮质激素 适应症 水肿期；合并PM；有心包和心肌病变；有浆膜炎；早期肺纤维化（炎症期）；有神经系统病变；有肌炎或腱鞘炎 用法 泼尼松15~20mg/d，弥漫型开始可为30~40mg/d，3~4周后逐渐减量，至15mg/d维持，因为SSc无根治作用，不宜长期用，疾病晚期如有硬皮病肾病禁用，以防肾小管闭塞系统性硬化症的治疗 方法 说明 免疫抑制剂   适用于同时有肾脏或肺等内脏受累者，应与糖皮质激素合用，如硫唑嘌呤75~125mg/d、环磷酰胺50~200mg/d或环孢素2.5~3mg/(kg*d)等 干扰胶原合成药 青霉胺 0.25g，1次/日，维持1年以上，无效者可加量，不超过0.75g/d，对皮肤病变、雷诺现象、食管病变和轻度肺间质纤维有效，但不能阻止晚期患者皮肤肌肉病变进展及肺功能恶化。 秋水仙碱 0.5mg，2~3次/日，疗程6~12个月，对皮肤硬化、雷诺现象和食管病变可能有效 依地酸钙钠 见下表 其他药物 中成药积雪苷（Asiaticoside）18~24mg口服，3次/日，也可20mg肌注，2~3次/周 维A酸如13-顺维甲酸0.5mg/（kg.d）或依曲替酯（Etretinate）75mg/d，2~3周后25~50mg/dEULAR关于SSc皮肤受累治疗的推荐建议KowalBieleckaO，etal.AnnRheumDis，2009,68:620-628 方法 说明 推荐力度 甲氨蝶吟 2项高质量的RCT结果表明，甲氨蝶吟口服或肌内注射，可改善系统性硬化症相关的皮肤病变进展，故推荐用于系统性硬化症的皮肤病变。推荐剂量10~15mg，每周1次。甲氨蝶吟对系统性硬化症的皮肤受累无明确疗效 A 其他治疗 RCT研究表明，环磷酰胺可改善系统性硬化症的皮肤病变，且可以改善肺间质纤维化。也有报道，环孢素A和硫唑嘌呤可改善系统性硬化症的皮肤硬化。也有一些试验表明伊马替尼和利妥昔单抗有效，但均有待于进一步研究 无（引KowalBieleckaO，etal.AnnRheumDis，2009,68:620-8 EULAR关于SSc肺动脉高压治疗的推荐意见 治疗方法 说明 推荐力度 内皮素受体拮抗剂 波生坦 2项高质量的RCT结果表明，波生坦可显著改善系统性硬化症相关肺动脉高压的活动耐量、功能分级和某些血流动力学指标，且可改善生存，强烈推荐用于其治疗；美国胸科医师学会也会推荐波生坦用于重度肺动脉高压。用法：62.5mg，2次/日，共4周，后125~250mg。2次/日 A/B Sitaxentan 2项高质量RCT研究表明，Sitaxentan可显著改善特发性动脉高压活动耐量、功能分级和某些血流动力学指标，虽无专门研究对系统性硬化症相关肺动脉高压实验，但推荐可用于治疗系统性硬化症相关肺动脉高压，尤其是波生坦无效者。推荐剂量100mg，1次/日，增量并不能增加疗效 A/B 磷酸二酯酶抑制剂-西地那非 有1项高质量的RCT研究表明，西地那非可显著改善各种原因肺动脉高压的活动耐量、功能分级和某些血流动力学指标，虽然专门研究对系统性硬化症相关肺动脉高压试验很少，但可用于治疗系统性硬化症相关肺动脉高压，尤其是波生坦治疗无效或不能耐受者；美国FDA推荐其治疗Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级心功能的各种肺动脉高压治疗；治疗剂量20~80mg，3次/日 A/B 前列腺素类似物----依前列醇 1项高质量的RCT试验结果表明，静脉用依前列醇可显著改善肺动脉高压患者的活动耐量、功能分级和血流动力学指标；突然撤药是致命的，必须避免。推荐用于重度系统性硬化症相关肺动脉高压，尤其是难治性肺动脉高压。推荐起始剂量2ng/(kg.min)，根据患者症状和耐受性调整剂量 AEULAR关于SSc相关肾危象治疗的推荐意见（KowalBieleckaO，etal.AnnRheumDis，2009,68:620-8） 方法 说明 推荐力度 血管紧张素转换酶抑制剂 虽缺乏RCT研究结果，但2个前瞻性非对照研究表明，开博通和依那普利可降低硬皮病肾危象的透析依赖率并改善生存 C 糖皮质激素 回顾性研究表明，中大剂量糖皮质激素（≥15mg/d泼尼松或等效剂量的糖皮质激素）可能是硬皮病肾危象的危险因素，故对用糖皮质激素的系统性硬化症患者，应严密监测血压和肾功能 C 世界各地的SSc随机对照试验的报道及准备工作，使我们更加了解SSc的病因，宣告着SSc的治疗及研究进入新的时代。 在2014年试验设计进展的基础上进一步改善患者的筛选，以便针对性地探索对某一亚组的SSc患者效果更好的治疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 。ClinicaltrailsonSSc:blowing-up（约300余项）www.clincaltrails.govNatRevRheumatol.2010May;6(5):269-78.HotspotsofSSctreatmentinclinicaltrials:whatavailableforus Tocilizumab（IL-6拮抗剂） Rituximab（CD20单抗） CellTransportation/Implantation TGF-β拮抗剂（Fresolimumab） RTKinhibitor（洛氨酸激酶受体抑制剂） Tocilizumab（托珠单抗） IL-6iselevatedinserum&skinfromSScpatients,especiallyearlydcSScandisrelatedtodiseaseactivity,higherskinscores,ESRandCRPandisnegativelyassociatedwithFVCanddigitalulcerhealing.AnnRheumDis2012;71(Suppl3):143HotspotsofSSctreatmentinclinicaltrials:whatavailableforus Tocilizumab(mostsuccessful,approvedbyFDA,thoughmaynotnecessarilybetterthanothercompetitors) Rituximab RTKinhibitor CellTransportation/Implantation Rituximab（利妥昔单抗）治疗SScRituximab（利妥昔单抗） Nested-casecontrolstudy AnnRheumDis2015;74:1188–1194.Rituximabpromisingenough非常有前景 DiffuseSSc Durationnomorethan4years mRSSnolessthan15 SystemicinvolvementwasallowedASCTJAMA.2014;311(24):2490-2498.156例SSc患者随机HSCT79例，CTX77例，随访10年，53例SAE，HSCT组22例，死亡19例，CTX31例，死亡23例。结论：第一年HSCT组死亡率增加，但对长期生存是有益的（P<0.02)。NewStudyRevealsPromisingTreatmentforScleroderma-RelatedInterstitialLungDisease Two-yearstudyshowsmycophenolatemofitil（MMF）tobeaseffectiveascyclophosphamide（CTX） TGF-β拮抗剂（Fresolimumab）治疗SSc取得很好的疗效，具有很好的临床应用前景。November09,2015ACRRTKInhibitors(imatinib) Oncethemostpromisingpotentialtreatment,legends 7clinicaltrialshavebeenpublished Controversialresults,thoughseempromisinginanimalstudies Lackofeffects(lungfunction,mRSS) Intolerance（不能耐受） Secondline,lowdose?Raynaud’sPhenomenon/DigitalUlcer Bosentan（波生坦） Ambrisentan（安贝生坦） Iloprost（地诺前列素） Tadalafil（他达拉菲） ORM-12741（α2C-肾上腺受体拮抗剂）(high-potencyα2C-adrenoceptorantagonist) 现状 潜在靶点很多，但获得肯定效果的少； 观察策略尚需改进； 尚需进一步认识疾病； 除了新药，经典免疫抑制剂也在大规模试验当中； 日后会有更多动物实验结果走入临床。小结SSc具有3个主要特征：纤维化、血管病变和自身抗体；自身抗体检测有时可以是阴性，需要结合病理、甲襞毛细血管以及其他的临床表现进行判断；1980年SSc的诊断标准不能对早期SSc有较好的诊断；2013年ACR/EULAR新的分类标准对早期SSc诊断具有很好的指导性；评估病情及内脏受累情况，对选择治疗方案及判断预后很重要；SSc治疗以改善纤维化及血管病变为主要目标；SSc的治疗及研究已经进入新的时代。谢谢！