第6章RNA可变剪接的表观遗传学机制1.概念RNA剪接是指依据RNA顺式和反式元件，在包括表观遗传信息在内的剪接指令指导下，剪接体正确识别，连接短外显子并精确去除长内含子，从而加工为成熟mRNA的过程。RNA可变剪接是指从一个mRNA前体通过不同的剪接方式产生不同的mRNA剪接异构体的过程。2.可变剪接的基本类型可变剪接的类型外显子跳跃（中间盒式外显子可与两侧内含子序列一起被减去）3’可变剪接位点5’可变剪接位点内含子保留第一外显子可变最后外显子可变3.可变剪接的基本机制剪接体的组成：剪接体是由5种小核糖核蛋白颗粒（snRNPs）及大约200个辅助蛋白组成。剪接体识别的剪接信号：内含子两端的剪接位点（5’ss和3’ss），3’ss上游的多聚嘧啶序列，PPT（多聚嘧啶序列）上游的分支位点,除此之外在外显子和内含子中，还有一些剪接调控原件（ESE,ISE,ESS,ISS）。剪接体的组装过程：4.转录与剪接同时进行的机制转录与剪接不是相互独立的过程，存在共转录现象，即子代RNA剪接在RNAPII延伸过程或释放之前发生。5.可变剪接的表观遗传学机制剪接与转录耦合指出调控转录的因子也可调控剪接。事实上，这个模型不能完全解释可变剪接的精巧机制，还有其他机制影响可变剪接。最近主要发现是染色质结构，组蛋白修饰等也可调控可变剪接。5.1可变剪接与核小体定位核小体在基因组上非均匀分布，在内含子-外显子连接处占据较高，核小体也许起外显子标记作用，同时RNAPII沿基因分布也是不均匀的，外显子中RNAPII密度较内含子高，核小体可能表现为一种RNAPII延伸阻碍而调节外显子处RNAPII密度，进而影响剪接效率。5.2组蛋白修饰诱导可变剪接研究发现42种组蛋白修饰沿基因组非随机分布，外显子一侧化学修饰高于两侧内含子，而且组成性外显子比可变外显子中更高（Kolasinska-Zswierzetai,2009;Spiesetai,2009;Anderssonetal,2009;Schwartzetal,2009b）研究显示用组蛋白去乙酰化酶抑制剂TSA处理，可以增加人神经细胞粘接分子（NCAM）18号外显子H3K9乙酰化和H3K36甲基化水平，引起NCAM18号外显子可变剪接（Nogue’setai,2002;Allo’etal,2009;Schoretal,2009）以上实验事实组蛋白修饰能改变可变剪接5.5可变剪接的新模型Luco等（2010）研究显示可变剪接区域的组蛋白修饰与剪接结果有强烈相关性。如对于依赖PTB基因可变剪接区富含H3K36me3,缺乏H3K4me3。这些组蛋白的修饰与调节足以控制依赖PTB外显子的保留或剪切。据此提出可变剪接的新模型：可变剪接位点选择整合模型。Luco等（2010）提出“可变剪接位点选择的整合模型”转录调控元和组蛋白修饰作用有二。一方面，重塑或打开染色质便于激活RNA延伸因子的募集。另一方面，沿外显子的核小体定位加上组蛋白修饰可能调节剪接因子的募集。谢谢
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