中药注射剂澄明度影响因素的探讨

http://www.paper.edu.cn 中药注射剂澄明度影响因素的探讨 李林鲜1，王勇2 1中国药科大学 (210038) 2南京金陵制药厂 (210038) E-mail：llx1222@163.com 摘 要: 本文介绍了中药注射剂在生产过程中的影响澄明度的因素.在分析过程中以生产流程 为主线，重点阐述了各个生产环节对澄明度的影响及提高澄明度的有效措施. 关键词: 中药注射剂，澄明度，可见异物 1. 引言 中药注射剂是以中医理论为指导,采用现代科学技术和方法,从中药材中提取的有效物质 制成的灭菌制剂.由于中药材原料的质量参差不齐,中药注射剂的组分,制备工艺的复杂性,造 成中药注射剂在灭菌后或贮存过程中产生色泽变深、浑浊、沉淀,澄明度下降,很难达到质量 可控.澄明度问题也就成为药学工作者最关心的问题. 澄明度是注射剂的重点考核项目之一,在《中国药典》2005版中已将澄明度的考核项改为 可见异物考核,这点和英国药典和美国药典保持了一致. 本文现就影响澄明度的关键因素进 行系统的分析和综述. 2. 影响澄明度的因素 2.1 原料药材质量的优劣 中药注射剂的原料绝大多数是植物药材,药材中的有效成分随品种、产地、采集季节的 不同而相差甚大, 这也给中药注射剂的质量可控性造成了一定的困难.故在选择原料药的时 候必须保持产地和品种的一致性,可根据指纹图谱等有关标准选择质优的药材,以保证原料药 材的质量,确保有效成份的含量,有利于控制澄明度. 2.2 提取工艺的选择 目前常用的提取和纯化方法有水提醇沉法、醇提水沉法、蒸馏法、离子交换法、超滤法 等.在工艺的选择上,应根据药材本身的特性,药材的配伍,选择既合理又经济的提取纯化工艺. 比如药材的挥发油中含有的有效成份较多,且符合相关标准,那么可以选择蒸馏法进行提取, 如果采用水提醇沉法,不但提不出需要的有效成份,而且还会带来很多的杂质. 2.3 配伍不当 对于一个复方制剂来说,配伍的好坏不仅直接决定了药物的疗效,而且对药物的质量和稳 定性起着相当重要的作用.如复方三黄注射剂中,金银花提取液中的绿原酸能与黄连,黄柏提 取液中的生物碱反应,生成不溶性化合物[1].这种配伍不当对澄明度带来了很大影响,故在制备 之前,应进行方剂配伍实验,以防止配伍不当对澄明度造成的影响. 2.4 配药环境 -1- http://www.paper.edu.cn 根据国家 GMP 的有关规定,配液过程必须在万级洁净区中进行.在静态条件下,尘埃粒子 数,浮游菌数或沉降菌数必须符合 GMP 的规定,如果洁净区内的条件不能达到相关规定,在药 液配制过程中必定会有尘埃或者浮游菌落入药液中,从而影响到澄明度. 2.5 溶液PH的改变 在注射剂的制备过程中,PH值对药物稳定性起着至关重要的作用,其质量的一切变化如 水解、氧化、变色、分解等都与PH有关.虽然在国家药典中对 PH值的控制有严格的规定,但 是由于药物的组成和结构不同,具体物化性质也有很大差异.如赵广平等人在实际生产中发现 硫酸罗通定注射液的PH值必须严格控制在 2.8～3.0之间,才能解决在贮存过程中的色泽变黄 问题[2].中药中某些成份的溶解性与溶液的PH值也有很大关系,选择合适的PH值,能保持有效 成份的溶解,利于澄明度的合格.药液的碱性较强时,生物碱易析出,故通常将含生物碱的溶液 调至PH 值为 4～5 之间,如果酸性较强时,部分苷类有机酸也可沉淀,一般将其PH值调至 8 左 右.另外在加热灭菌过程中,由于一些成份易水解,如酯、苷类,或易氧化,如醛类,易产生酸性物 质,使得溶液的PH值降低.赵敏华等发现清咳液中含有多种苷类，随着PH值降低而催化水解生 成苷元，产生浑浊 [3].在生产过程中,我们应对具体的药物作具体分析,做有关PH值与药物稳定 性的相关性实验,调节加入辅料的类别和剂量,才能达到理想的稳定性和澄明度. 2.6 辅料的质量与配伍情况 在注射剂处方中,除了主药本身的稳定性之外,辅料的质量和配伍情况对整个处方的稳定 性和安全性都有着重要的贡献.如吐温-80 是常用的增溶剂,苯甲醇是常用的止痛剂,氯化钠用 于等渗调节,亚硫酸钠是常加入的抗氧剂.但如若辅料使用不当,会产生相反的效果,在注射剂 中加入苯甲醇和氯化钠均能使吐温-80 的昙点降低,而昙点降低会使溶液浑浊.石进涛在板蓝 根注射剂和茵栀黄注射剂的研究中发现,在以多元醇作为溶剂的注射液中加入氨基酸可以有 效地起到增溶和稳定PH值的作用,从而免去由于吐温 80质量不稳定造成的安全问题[ 4] [5] .进 行处方设计时,使整个处方的稳定性符合标准是首要问题,但也要考虑辅料的稳定性和安全性 给处方带来的影响,这会直接影响注射剂的质量和澄明度. 2.7 安瓿的质量和前处理 玻璃安瓿主要成份由二氧化硅和金属氧化物组成,二氧化硅的结构为四面体网状结构,金 属氧化物填充在这个骨架里,呈松散状,因而药液与玻璃表面长期接触的过程中经常会析出微 量的游离碱和金属氧化物,影响注射剂的质量.此外, 邹秀敏等在研究中发现,安瓿的耐酸碱性 的差异会产生脱片现象,耐热性差的安瓿在灌封和加热灭菌后往往会发生爆裂、脱屑、漏气 现象. 安瓿在灌封时由于对口不准产生的玻璃屑等都会影响到中药注射剂的澄明度问题.鉴 于安瓿在贮存过程中的脱片问题,清洗前的预处理时一个不可忽略的问题,黄晓丹等人在对提 高注射剂澄明度的方法中指出,用弱酸溶液浸泡安瓿,可以有效的使瓶内灰尘和附着的污物落 入水中,易于清洗,同时也可让玻璃表面的硅酸盐水解,微量的游离碱和金属离子溶解,提高安 瓿的稳定性,澄明度明显提高[6].陈昆南在实际工作中采用超声波洗涤法对安瓿进行预处理,达 到了很好的清洗效果,抽查不合格率明显降低,灯检合格率显著提高[7]. 安瓿的清洗是否干净 -2- http://www.paper.edu.cn 直接影响澄明度,对安瓿清洗前的预处理会显著提高澄明度的合格率,在实际工作中应选择质 量好的安瓿和预处理方法以提高澄明度. 2.8 灌封的工作状况 在灌封拉丝口的时候, 安瓿内壁粘有的药物被烧焦而出现的黑色斑点,称之为焦头.如果 焦头没有被检出,在长期的贮存过程中,焦头很容易掉入药液中,引起块状物的出现.根据国家 新颁布的《可见异物检查法》中对可见异物检查的相关规定,焦头的现象是不允许出现.在实 际生产过程中,出现焦头的原因主要有:(1) 灌封针头修磨不佳,易产生针头挂液现象,灌针进 出的药液会碰粘安瓿壁.(2) 灌针药液流出的角度不对,药液会溅到安瓿瓶口内壁.(3) 调整灌 液器时,药液喷射太快易反弹而溅到安瓿瓶口内壁.(4) 灌针扭曲,同心度不好,也会使灌针上 药液碰粘瓶壁.(5) 安瓿在行走梁上的位置不垂直,前后左右倾斜而引起灌针药液进出安瓿使 经常碰粘瓶壁.张京军在对灌封机的研究中发现,通过改进灌针的支架,可以对每根灌针的位 置做具体的调整,使每根灌针都能准确无误的进出安瓿灌液而不碰到内壁,大大减少了焦头的 产生[8].此外,在灌封过程中很容易出现倒瓶现象,这不但会使生产效率降低,产生很多废瓶,而 且会产生很多玻璃碎屑,影响澄明度.在实际工作中提取工艺,配液条件都很好控制,影响澄明 度的主要因素就是仪器的工作状况,特别是灌封环节,应该重点把握. 2.9 灭菌条件的影响 灭菌是整个生产过程中影响澄明度的最后一个环节,选择合适的灭菌条件可以很好地提 高澄明度.谢六生等在研究中发现,高温灭菌条件下,药液中部分常见离子（如Cl-.OH-等）腐蚀 玻璃,形成偏硅酸和氢氧化硼沉淀,致使成品中微粒数增加,澄明度下降,温度越高,时间越长,腐 蚀越严重[9]. 该研究表明,在保证灭菌质量的前提下,采用适当的灭菌温度和时间,避免不必要 的高温和时间延长,有利于提高注射剂的澄明度.郁建生等在对草珊瑚注射液的研究中发现， 该注射液的PH值在4～6时黄酮的含量较稳定，蒸汽灭菌30min后，药液的PH值明显下降， 直接影响到黄酮的溶解的量，澄明度降低[10].在灭菌时应根据药液具体成份进行分析,选择合 适的灭菌温度和时间,才能获得好的澄明度. 2.10 其它影响因素 由于中药注射剂成份复杂,提取分离往往不能得到单一成份,加之所含化学成份各异,中 药注射剂产生浑浊和沉淀的因素很多.金属离子,配制过程中的容器及设备,操作人员的素质 等都与注射剂的质量有关.曹勇刚发现甘草酸单铵盐遇金属离子会自身微量水解,生成甘草次 酸而析出,澄明度明显降低[11]. 据文献报道,在强光照射下，草珊瑚注射液的总黄酮的含量明 显降低，对注射液的稳定性影响很大.除了金属离子和光照外,为了提高澄明度加入的活性炭 对药液有效成份的含量也会造成很大影响，王文清等发现，活性炭对磷酸川芎嗪具有吸附作 用，随着活性炭用量的增加，磷酸川芎嗪的含量明显下降[12].在生产过程中,须强调整个过程 设备的正确使用,提高操作人员素质,严格按照GMP的标准操作，注射剂的澄明度和稳定性都 会明显提高. -3- http://www.paper.edu.cn 3 结语 中药注射剂澄明度的影响因素从药材的质量,提取工艺到配液,洗瓶,至最后的灌封,灭菌 都有影响,在实际工作中,应该具体分析目前生产所面对的问题,分清主次,各个环节逐个盘查, 才能得到澄明度良好的产品.随着中药制剂技术的不断发展和创新,人们对生产管理和质量控 制的能力也将逐渐增强,澄明度问题也将很好的解决,更好地保障人们的用药安全. 参考文献: [1] 曹春林 .中药药剂学[M].上海科学技术出版社,1986. [2] 赵广平等. PH值对注射剂产品稳定性影响的探讨[J]. 山东医药工业. 1994,13(2):23-24 [3] 赵敏华，罗海宇等. PH值与清咳液澄明度的关系[J]. 中华综合临床医学杂志. 2003.5（4）:29 [4] 石进涛. 中草药的增溶与混悬－板蓝根注射剂的澄明度研究[J]. 中草药. 1995,26(9):474-475 [5] 石进涛. 中草药的增溶与混悬－茵栀黄注射剂的澄明度研究[J]. 中草药. 1996,27(3):152-153 [6] 黄晓丹,郑义民. 影响注射剂澄明度因素的探讨[J]. 中药材. 2001,24(10):756 [7] 陈昆南. 提高小容量注射剂澄明度合格率的探讨[J]. 广东药学院学报. 1997,13(4):245-255 [8] 张京军. 浅谈安瓿封口”焦头”问题的改进[J]. 机电信息. 2004,6(66):51 [9] 谢六生,毛和平等. 灭菌条件对氯化钠注射液中不溶性微粒的影响[J]. 兰州医学院学报. 2003,29(4):17-18 [10] 郁建生,李英伦. 草珊瑚注射液稳定性试验研究[J]. 四川农业大学学报. 2005.23（6）:472 [11] 曹勇刚,李会兰. 金属离子对强力解毒敏注射液澄明度影响[J]. 陕西中医学院学报. 2003.26(5):66-67 [12] 王文清，李永进等 .温度与活性炭对磷酸川芎嗪氯化钠注射液含量的影响 [J]. 医药导报 . 2004.23(10):765-766 [13] 邹秀敏, 陆海宁. 安瓿瓶贮运过程中放置状态对制剂质量的影响[J]. 中国药业. 2000,9(11):35-36 [14] 周超凡，徐植灵等. 从中药组成看中药注射剂[J]. 中国中药杂志. 2006.31(11):951-953 [15] 陈功平 . 最终灭菌与非最终灭菌小容量注射剂工艺设计的探讨 [J]. 医药工程设计杂志 . 2002.23(5):26-28 The discussion about the factors which effect the clarity of Chinese Traditional Medicine injection Li linxian1，Wang Yong2 1 China Pharmaceutical University, Nanjing (210038) 2 Nanjing Jinling Pharmaceutical Factory, Nanjing（210038 ) Abstract This article introduces the factors which effect the clarity of Chinese traditional medicine injection in the process of producing. It mainly discusses the factors in every part of the production and the method to improve the clarity. Keywords: Chinese Traditional Medicine injection , clarity , visible particles -4-