易瑞沙的发展历程PPT参考幻灯片

易瑞沙的发展历程从二三线到一线的应用医学科学院肿瘤医院冯奉仪*1960s1962年Cohen在小鼠中发现表皮生长因子(EGF)1980sMendelsohn将EGFR作为抗肿瘤靶点1994阿斯利康发现新型EGFR-TKIs1997首次临床试验证实IRESSA的MOA。首次在AACR上发表1998在I期试验中显示出良好的耐受性及史无前例的有效性1977Cohen发现EGF受体1975Cohen(范德比尔特大学)和Gregory(ICI)在人尿液中分离出人EGF1980EGFR经证明具有内在激酶活性1984克隆人EGFR并测序Late1980s大量证据证实EGFR与肿瘤进展相关，且EGFR激酶活性可在体外被小分子抑制1990‘TKI’研究探索发现一种临床上有效的小分子抑制剂，即I型受体型酪氨酸激酶(ErbB)EGFR信号通路和吉非替尼的里程碑*对照安慰剂的二/三线随机研究对照化疗的二/三线随机研究对照化疗的一线随机研究*主要研究对照安慰剂的二/三线随机研究：ISEL对照化疗的二/三线随机研究：INTEREST，韩国多中心研究维持治疗：INFORM对照化疗的一线随机研究：IPASS未选择人群*在既往接受过治疗的晚期NSCLC患者中进行II期研究（IDEAL1与IDEAL2试验）吉非替尼(500mg/天)吉非替尼(250mg/天)持续接受吉非替尼治疗直至疾病进展或出现不能耐受的毒性反应患者IDEAL1(n=209)既往接受过1种或2种化疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 IDEAL2(n=216)既往接受过2种以上化疗方案主要终点肿瘤客观有效症状改善(IDEAL2)安全性(IDEAL1)随机化IDEAL,IRESSADoseEvaluationinAdvancedLungcancerFukuokaetal2003;Krisetal2003*吉非替尼在NSCLC中疗效的II期试验疗效参数(95%CI)IDEAL1(RoW)250mgn=103IDEAL1(RoW)500mgn=105IDEAL2(US)250mgn=102IDEAL2(US)500mgn=114ORR(%)18.4(11.5-27.3)19.0(12.1-27.9)11.8(6.2-19.7)8.8(4.3-15.5)疾病控制率(%)54.4(44.3-64.2)51.4(41.5-61.3)42.2(32.4–52.3)36.0(27.2-45.5)PFS(月)2.7(2.0-2.8)2.8(1.9-3.8)1.9(1.8-2.8)2.0(1.6-2.2)中位OS(月)7.6(5.3-10.1)8.0(6.7-9.9)6.5(4.8-8.0)5.9(4.6-7.2)1年生存率(%)35(25-44)29(20-38)29(19-38)24(14-34)CI,可信区间；RoW,世界其他地区；PFS,无进展生存期；ORR,客观缓解率；OS,总生存期Fukuokaetal2003;Krisetal2003*6周吉非替尼吉非替尼对难治性肿瘤的疗效显著Lynchetal2004*ISEL试验设计28个国家的210个研究中心共入组了1692例患者根据组织学、性别、对CT无法耐受/无效、WHOPS评分及吸烟史进行分层吉非替尼(250mg/天)+BSC主要终点生存期总人群腺癌(协同主要终点)次要终点TTFORRQoL、症状安全性探索性终点肿瘤生物标志物分析(egEGFR)安慰剂+BSC随机化(2:1比例)入组 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 局部晚期或转移性NSCLC既往接受过1种或2种CT方案患者对目前绝大多数CT方案不耐受/无效或在最后一次CT周期90天内疾病进展BSC,最佳支持治疗;CT,化疗;ISEL,易瑞沙在肺癌中的生存评估;WHOPS,世界卫生组织功能状态评分;QoL,生活质量;TTF,至治疗失败时间Thatcheretal2005*ISEL：总人群中的生存期时间(月)生存患者：1692134787748525210431生存率0246810121416中位,月1年生存率,%Log-rankHR0.89;95%CI0.77,1.02;p=0.087Cox分析,p=0.030吉非替尼5.627安慰剂5.1210.00.20.40.60.81.0吉非替尼安慰剂中位随访：7个月(范围3-15)；58%死亡HR，风险比Thatcheretal2005*ISEL：根据吸烟史及种族分层的生存期Cox回归分析吉非替尼安慰剂生存率02468101214160.01.00.80.60.40.20246810121416时间(月)从未吸烟(n=375)曾吸烟(n=1317)HR0.92;95%CI0.79,1.06p=0.242HR0.67;95%CI0.49,0.92p=0.012生存率0.01.00.80.60.40.202468101214160246810121416亚裔(n=342)非亚裔(n=1350)HR0.92;95%CI0.80,1.07p=0.294HR0.66;95%CI0.48,0.91p=0.010交互检验p=0.047交互检验p=0.043Thatcheretal2005;Changetal2006*ISEL研究总结ISEL研究中亚洲亚组的结果准确地反映了易瑞沙的临床经验全组分析:吉非替尼改善晚期非小细胞肺癌生存,但未达统计学显著性吉非替尼显著改善晚期非小细胞肺癌患者的至治疗失败时间客观缓解症状改善亚组分析:吉非替尼显著改善亚洲患者生存吉非替尼治疗耐受性良好(全组,亚洲组)*ARandomized,Open-Label,ParallelGroup,International,MulticenterPhaseIIIStudyofOralZD1839(IRESSA)VersusIntravenousDocetaxel(TAXOTERE)inPatientsWithLocallyAdvancedorMetastaticRecurrentNon-SmallCellLungCancerwhohavePreviouslyReceivedPlatinum-BasedChemotherapyINTERESTIressaNon-SmallCellLungCancerTrialEvaluatingREsponces&SurvivalagainstTaxotere评估易瑞沙对照多西他赛治疗非小细胞肺癌疗效和生存的研究Doulliard等2007年韩国首尔WCLC大会报告*研究设计多西他赛75mg/m2每三周方案吉非替尼250mg/day1:1随机分组入组病例年龄≥18岁生存预期≥8周既往化疗进展或复发可继续接受多西他赛治疗既往1或2次化疗(至少1次含铂方案)体力评分PS0-2研究终点主要终点总生存期协同分析所有人群非劣效EGFR基因复制高表达(FISH阳性)人群优效性次要终点无疾病进展生存期客观有效率生活质量改善率疾病相关症状安全性和耐受性探索性终点生物标记物Doulliard等2007年韩国首尔WCLC大会报告*INTEREST后续治疗基本均衡吉非替尼54%未继续治疗(49%)或EGFR-TKI(4%吉非替尼;1%厄洛替尼)31%继续多西他赛15%继续其他非多西他赛化疗46%54%多西他赛53%未继续治疗(52%)或继续多西他赛(1%)37%EGFR-TKI(15%吉;22%厄)10%其他非TKI的化疗方案47%53%Douillardetal;DatapresentedatWCLC2007inSeoul,Korea*INTEREST–总生存期(全体PP人群)预先设定的非劣效性统计学显著性界值是96%可信区间上限值<1.154723593(82.0%)710576(81.1%)N事件数主要终点的单因素Cox分析HR(96%CI)=1.020(0.905,1.150)中位生存期(月)1年生存率7.632%8.034%吉非替尼多西他赛在PP人群中达到非劣效性723336225131835031140071033922813989462470051850304812162024283236400.00.20.40.60.81.0月吉非替尼组人数多西他赛组人数生存率*INTEREST结论易瑞沙®的疗效与标准化疗相当，而且生活质量更高，安全性更好。有效率/PFS/OS易瑞沙®与多西他赛相似安全性好易瑞沙®优于多西他赛>生活质量显著改善易瑞沙®优于多西他赛>>>*比较易瑞沙与培美曲塞二线治疗既往接受过含铂化疗NSCLC的随机、III期研究(KCSG-LU08-01)AhnM,etal.ASCO2011Abstract/Poster7603.*研究背景在未经选择的NSCLC患者中，ISTANA、INTEREST与V15-32等多项研究已经证实易瑞沙二线治疗的疗效非劣于或优于多西他赛培美曲塞二线治疗已证实疗效与多西他赛相当，但不良反应更少培美曲塞的疗效与组织学类型相关培美曲塞对非鳞癌患者的疗效好于鳞癌患者易瑞沙的疗效与EGFR突变状态相关易瑞沙对突变患者的疗效好于无突变患者IPASS研究中60%经临床选择的患者(腺癌，不或少吸烟)携带EGFR突变目前尚无直接比较易瑞沙与培美曲塞的随机临床研究，尤其在经临床选择的人群(腺癌、不吸烟)中*研究设计韩国癌症研究协作组(KCSG)：多中心、随机、开放、III期研究主要终点：PFS假设易瑞沙优于培美曲塞(6.0个月vs.4.0个月，HR=0.67)单侧α=0.05，80%的效力计划总共入组218例(预计事件数155例)随机易瑞沙250mg/d((n=68)培美曲塞500mg/m2(每3周/周期)(n=67)每六周评价疗效直至肿瘤进展或出现不可耐受的毒性*主要入组标准组织学确认的肺腺癌，包括BAC不吸烟(总吸烟数100支)IIIB期(胸膜转移)或IV期既往只接受一次含铂化疗年龄18岁ECOGPS0-2具有可测量病灶*EGFR突变状态可根据研究者的判断评估，但不影响治疗计划，随机与EGFR突变状态无关*2009年2月起取消该标准*基线患者人口学与疾病特征易瑞沙(n=68)培美曲塞(n=67)P中位年龄(岁)(范围)58(40-77)64(30-78)0.02性别男性(%)14.714.90.97女性(%)85.385.1ECOGPS0-1(%)91.291.00.982(%)8.89.0疾病分期：IIIB/IV(%)8.8/91.29.0/91.00.98EGFR突变：已知(%)50.055.20.94阳性*(%)55.956.8阴性*(%)44.143.2EGFR突变：未知(%)50.044.8*占已知患者的比例*易瑞沙组较培美曲塞组显著延长PFS，中位PFS是培美曲塞组的3.2倍1.00.80.60.40.20.00510152025时间(月)PFS易瑞沙(n=68)培美曲塞(n=67)中位PFS9.4个月2.9个月P=0.01*易瑞沙组的客观缓解率显著高于培美曲塞组ORR(%)P<0.001(n=68)(n=67)196%*易瑞沙组的疾病控制率高于培美曲塞组DCR(%)P=0.25(n=68)(n=67)*易瑞沙组的1年生存率高于培美曲塞组1.00.80.60.40.20.00510152025时间(月)OS易瑞沙(n=68)培美曲塞(n=67)1年生存率73.5%70.5%P=0.89*所有级别不良事件发生率易瑞沙(n=68)培美曲塞(n=67)P皮疹/痤疮(%)45.64.5<0.0001皮肤瘙痒30.99.00.004皮肤干燥16.20-咳嗽36.835.80.89呼吸困难19.128.90.37胸痛17.629.90.16感觉神经病变16.210.40.35感染16.26.00.07乏力22.120.90.83厌食32.429.90.78恶心16.216.41.0腹泻26.54.50.001便秘7.414.90.29嗜睡7.411.90.41*3/4级不良事件发生率易瑞沙(n=68)培美曲塞(n=67)皮疹/痤疮(%)1.50皮肤瘙痒00皮肤干燥00咳嗽00呼吸困难00胸痛01.5感觉神经病变00感染1.53.0乏力00厌食1.50恶心00腹泻00便秘00嗜睡00*研究结论在经临床选择的韩国NSCLC患者中(腺癌、不吸烟)，易瑞沙二线治疗显著优于培美曲塞，耐受性良好考虑到含铂化疗后的姑息治疗顺序，易瑞沙应是该类患者优于培美曲塞的二线治疗选择*一项吉非替尼维持治疗局部晚期或转移性NSCLC的随机、安慰剂对照、平行组临床研究的疗效与耐受性数据：INFORM(C-TONG0804)ZhangL,etal.2011ASCOAbstract7511.*INFORM：研究设计EGFR=表皮生长因子受体；PD=疾病进展；PS=体力状态；WHO=世界卫生组织吉非替尼(250mg/d)安慰剂(每日一次)1:1随机患者年龄≥18岁完成4周期一线含铂化疗后未进展或未出现不可耐受毒性生存预期≥12周WHOPS0-2有可测量的IIIB/IV期病灶终点主要无进展生存期(PFS)次要客观缓解率(ORR)疾病控制率(DCR)总生存期(OS)疾病相关症状安全性与耐受性探索性生物标记物EGFR突变中位随访16.8个月ZhangL,etal.2011ASCOAbstract7511.*INFORM：基线特征(ITT)†分层分析因素吉非替尼(n=148)安慰剂(n=148)年龄<65岁(%)87.287.9中位年龄[范围](岁)54[31-79]54[20-75]性别†：女性(%)43.937.8亚裔(%)100100WHOPS：0/1/2(%)46.6/51.4/2.048.6/48.6/2.7吸烟历史†：是(过去或现在)/否(%)46.6/53.445.3/54.7组织学†：腺癌/鳞癌(%)70.9/18.270.3/20.3疾病分期：IIIB/IV(%)28.4/71.621.6/77.7一线含紫杉类化疗(%)40.544.6一线治疗疗效(CR/PR,SD)(%)39.2/60.834.5/65.5ZhangL,etal.2011ASCOAbstract7511.*INFORM：PFS(ITT)HR(95%CI)=0.42(0.33,0.55);p<0.0001吉非替尼(n=148)安慰剂(n=148)中位PFS,月6-个月PFS,%12-个月PFS,%4.847.333.22.615.02.901640567296112PFS概率(%)01040608010020305070908243248648088104自随机时间(周)ZhangL,etal.2011ASCOAbstract7511.*INFORM：PFS(腺癌亚组)AstraZenecaDataOnFile.0312152125时间(月)无进展生存率(%)0204060801001869易瑞沙(n=105)安慰剂(n=104)中位PFS(月)8.52.6*INFORM：ORR/DCR(ITT)ORR(%)(n=148)(n=148)Oddsratio(95%CI)=54.1(7.17,408);P<0.0001(n=148)(n=148)DCR(%)Oddsratio(95%CI)=2.69(1.62,4.46);P=0.0001ZhangL,etal.2011ASCOAbstract7511.*INFORM：后续治疗(ITT)无：33.1%靶向治疗：31.8%化疗：53.4%其他：†23.7%无：49.3%靶向治疗：8.1%化疗：39.9%其他：†24.4%安慰剂吉非替尼†放疗、中药、免疫治疗及其他ZhangL,etal.2011ASCOAbstract7511.*INFORM：OS(ITT)01640567296112总生存(%)01040608010020305070908243248648088104120128时间(周)HR(95%CI)=0.84(0.62,1.14);p=0.2608吉非替尼(n=148)安慰剂(n=148)中位OS,月6个月生存率,%12个月生存率,%18.782.268.816.984.966.0ZhangL,etal.2011ASCOAbstract7511.*INFORM：不良事件(EFS)EFS=可评估安全性人群所有不良事件治疗相关不良事件n(%)吉非替尼(n=147)安慰剂(n=148)吉非替尼(n=147)安慰剂(n=148)不良事件118(80.3)79(53.4)98(66.7)34(23.0)严重不良事件10(6.8)5(3.4)3(2.0)0(0.0)导致死亡的不良事件9(6.1)2(1.4)3(2.0)0(0.0)导致停药的不良事件9(6.1)2(1.4)3(2.0)0(0.0)CTC3-5级22(15.0)4(2.7)10(6.8)0(0.0)ILD类的不良事件2(1.4)0(0.0)2(1.4)0(0.0)ZhangL,etal.2011ASCOAbstract7511.*INFORM：两组发生率差异>5%的不良事件所有不良事件严重不良事件n(%)吉非替尼(n=147)安慰剂(n=148)吉非替尼(n=147)安慰剂(n=148)皮疹73(49.7)14(9.5)0(0.0)0(0.0)腹泻37(25.2)13(8.8)0(0.0)0(0.0)ALT31(22.1)12(8.1)3(2.0)0(0.0)AST21(14.3)6(4.1)1(0.7)0(0.0)咳嗽9(6.1)20(13.5)0(0.0)5(3.4)ZhangL,etal.2011ASCOAbstract7511.*INFORM：人口学(已知EGFR突变状态)已知突变状态(n=79)ITT(n=296)年龄<65岁(%)91.187.5性别†：女性(%)40.540.9WHOPS：0/1/2(%)48.1/49.4/2.547.6/50.0/2.4吸烟状态†：是/否(%)50.6/49.445.9/54.1组织学†：腺癌/鳞癌(%)68.4/21.570.6/19.3疾病分期：IIIB/IV(%)20.3/78.525.0/74.7一线治疗疗效(CR/PR,SD)(%)38.0/62.036.8/63.2†分层分析因素ZhangL,etal.2011ASCOAbstract7511.*INFORM：EGFR突变状态与PFS020406080100081624324048566472808896104112PFS(%)时间(周)020406080100081624324048566472808896104112PFS(%)时间(周)HR(95%CI)=0.17(0.07,0.42)吉非替尼(n=15)中位PFS,16.6个月安慰剂(n=15)中位PFS,2.8个月EGFR突变阳性HR(95%CI)=0.86(0.48,1.51)吉非替尼(n=25)中位PFS,2.7个月安慰剂(n=24)中位PFS,1.5个月EGFR突变阴性ZhangL,etal.2011ASCOAbstract7511.*INFORM：EGFR突变状态未知与PFS020406080100081624324048566472808896104112PFS(%)HR(95%CI)=0.40(0.29,0.54)吉非替尼(n=108)中位PFS,6.0个月安慰剂(n=100)中位PFS,2.7个月EGFR突变状态未知时间(周)ZhangL,etal.2011ASCOAbstract7511.*INFORM：研究结论INFORM研究是首个在亚裔晚期NSCLC患者中开展的随机对照的维持治疗研究研究达到主要终点，证明吉非替尼维持治疗晚期NSCLC患者较安慰剂显著延长无进展生存期(PFS)，腺癌患者的获益更显著ORR及DCR结果与PFS结果一致EGFR突变阳性患者PFS的获益最大两组总生存期统计学无显著性差异吉非替尼维持治疗的耐受性良好ZhangL,etal.2011ASCOAbstract7511.*LynchNEJM2004PaezScience20042004年:发现EGFR基因突变*EGFR在亚洲的突变率研究中心No突变(%)腺癌(%)M(%)F(%)吸烟(%)非吸烟者(%)台湾1NTUH62474925612956台湾2VGH-T3761.167.452724469台湾3CGMH10138.65554.5*55.5*42*60*韩国4SeoulNU9018.9219331326日本5NCCToky66596153693568日本6AichiCCH59566444704271中国76所机构50630.044.123.142.915.545.5综合8东亚361304819551456非东亚1588161203291.ShihJYetal,IJC2006;2.ChouTYetal,CCR2005;3.HuangHFetal.CCR2005;4.Hanetal,JCO2005;5.Takanoetal,JCO2005;6.Mitsudomietal,JCO2005;7.Wuetal,JTO2007;8.Shigematsuetal,JNCI2005;*腺癌患者中的百分比*EGFR突变发生率日本回顾性数据(N=2880)亚裔非亚裔男性女性非吸烟者吸烟者腺癌非腺癌种族性别吸烟史组织学Mitsudomietal.,Cancerscience2007*亚洲首项重要的前瞻性随机肺癌研究一线治疗;IRESSA.vs.标准化疗在包括中国、日本在内的主要国家注册生物标志物转化研究有限的时间“合理的预算”*PhaseIII,randomised,open-label,first-linestudyofgefitinibvscarboplatin/paclitaxelinclinicallyselectedpatientswithadvancednonsmall-celllungcancer(IressaPanAsiaStudy,IPASS)TonyMok,1Yi-LongWu,2SumitraThongprasert,3Chih-HsinYang,4DatongChu,5NagahiroSaijo,6HaiyiJiang,7ClaireWatkins,8AlisonArmour,8MasahiroFukuoka9IPASS研究*IPASS研究设计*不吸烟：吸烟数目<100支;轻度的曽吸烟者：戒烟15年且吸烟量10年包;#最多6个周期吉非替尼治疗进展后使用卡铂/紫杉醇治疗入组条件未经过化疗年龄≥18岁腺癌非吸烟或已戒烟的轻度吸烟*生存预期≥12周PS0-2可测量的IIIB/IV主要研究终点无进展生存期(非劣效性)次要研究终点客观缓解率总生存生活质量疾病相关症状安全性与耐受性探索性研究生物标记EGFR基因突变EGFR基因拷贝数目EGFR蛋白表达研究终点T.Mok2009NEJM*总人群：无进展生存期含共变量的主要Cox分析HR<1提示吉非替尼致疾病进展的风险更低609453(74.4%)608497(81.7%)NEventsHR(95%CI)=0.741(0.651,0.845)p<0.0001吉非替尼与卡铂/紫杉醇相比，吉非替尼被证明在PFS方面更具优势卡铂/紫杉醇卡铂/紫杉醇吉非替尼中位PFS(月)4个月无疾病进展6个月无疾病进展12个月无疾病进展5.761%48%25%5.874%48%7%6092127624506081182231036341204812162024月0.00.20.40.60.81.0PFS率生存患者:患者数事件数MoketalNEJM361:9472009*IPASS：EGFR突变阳性和临床特征总体EGFR突变率=59.7%(261/437)MaleFemalePS0/1PS0/2NeversmokedLightex-smokerLocallyadvancedMetastaticAge<65yrsAge>65yrs%ofsamplesEGFRmutationpositive49.063.060.057.160.746.957.860.256.768.5*IPASS：EGFR基因突变与ORR吉非替尼卡铂/紫杉醇EGFRM+优势比(95%CI)=2.75(1.65,4.60),p=0.0001EGFRM-优势比(95%CI)=0.04(0.01,0.27),p=0.0013总缓解率(%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)优势比>1提示吉非替尼使疾病缓解的机会更大71.2%47.3%1.1%23.5%突变阴性患者突变阳性患者MoketalNEJM361:9472009*Mut+veGefitinibvsCTHR=0.48p<.0001Mut–veGefitinibvsCTHR=2.85p<.0001Unknown6.6vs5.8mosHR0.68p<.000104812162024Timefromrandomisation(months)0.00.20.40.60.81.0ProbabilityofPFSGefitinibEGFRM+(n=132)GefitinibEGFRM-(n=91)Carboplatin/paclitaxelEGFRM+(n=129)Carboplatin/paclitaxelEGFRM-(n=85)MoketalESMOLBA2,2008FukuokaetalASCO2009abst8006MoketalWCLC2009abstB9.59.56.35.51.5IPASS研究各治疗组内EGFR突变状态不同的患者的PFS*IPASS：EGFR基因突变与PFSITT人群含共变量的Cox分析通过亚组进行治疗的交互检验,p<0.0001HR(95%CI)=0.48(0.36,0.64)p<0.0001吉非替尼组事件数,97(73.5%)C/P组事件数,111(86.0%)EGFR突变阳性吉非替尼(n=132)卡铂/紫杉醇(n=129)1327131113012937721010810304812162024吉非替尼C/P0.00.20.40.60.81.0无进展生存率无进展生存患者：月EGFR突变阴性HR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)p<0.0001吉非替尼组事件数,88(96.7%)C/P组事件数,70(82.4%)9142100851410002158048121620240.00.20.40.60.81.0无进展生存率吉非替尼(n=91)卡铂/紫杉醇(n=85)月MoketalNEJM361:9472009*PosthoccalculationsperformedonpatientswhoimprovedTotalFACT-Ln=131TOIn=131SymptomsbyLCSn=131改善的患者数,n(%)92(70.2)92(70.2)99(75.6)中位改善时间，天8118最短-最长改善的时间,天6-2096-856-255ThongprasertetalIASLC2010IPASS基因敏感突变亚组：至生活质量改善和症状改善的时间*No.ofpatientsatriskGefitinibControl1.00.80.60.40.20.0生存概率%04812162024总生存（月）1321299225782244151887300易瑞沙组(n=132)卡铂紫杉醇组(n=129)AstraZeneca,dataonfileHR0.29(0.21-0.39)12.1个月0.5个月Post-hocanalysisofQoLdatabymutationstatusIPASS基因敏感突变亚组：无3-4级毒性反应患者的生存*IPASS科学史上里程碑式的研究，改变了临床实践“首次有一个药物在一线治疗的情况下优于化疗药物而又没有化疗药物的毒性。更令人激动的是，我们清楚地知道哪一类患者能从该药物中获益，医疗资源能更合理的分配，患者和医生对治疗效果更充满信心”----NickThatcher我们现在必须考虑，非小细胞肺癌至少有两种类型：EGFR突变和EGFR野生型…RichardLSchilsky,ASCO主席*易瑞沙一线治疗EGFR基因突变患者的四项研究作者研究N(EGFR突变+)ORR中位PFS(m)MoketalIPASS13271.2%vs47.39.8vs6.4LeeetalFirst-SIGNAL2784.6%vs37.5%8.4vs6.7MitsudomietalWJTOG34058662.1%vs32.2%9.2vs6.3MaemondoetalNEJGSG00211473.7%vs30.7%10.8vs5.4MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010*NEJ002：研究设计EGFR敏感基因突变的NSCLC(N=230)*IIIB/IV期既往未治疗PS0-1年龄20-75岁易瑞沙(250mg/d)N=114　　卡铂(AUC6)+紫杉醇(200mg/m2)N=114**主要终点PFS次要终点OS缓解副反应生活质量随机分布均衡：中心性别分期*尽管NEJ002最初计算的样本量为320，但由于2009年5月中期分析时得到阳性结果，因此研究入组提前中止两组各有1例患者不符合入组条件，因此，每组意向治疗人群都为114例**PFS分析时排除4例卡铂联合紫杉醇组的患者无进展生存期2009201120092011易瑞沙卡铂/紫杉醇易瑞沙卡铂/紫杉醇中位PFS(月)10.85.410.85.4HR(95%CI)0.296(0.215-0.408)0.322(0.236-0.438)1年PFS42.1%3.2%43.8%4.2%事件数8710098101总生存期20092011易瑞沙卡铂/紫杉醇易瑞沙卡铂/紫杉醇中位OS(月)30.523.627.726.6HR(95%CI)0.798(0.517-1.232)0.887(0.634-1.241)1年生存率84.7%86.4%85.0%86.8%2年生存率61.4%46.7%57.9%53.7%事件数3943696920092011OS亚组分析：性别、吸烟状态、突变类型易瑞沙组卡铂/紫杉醇组后续全身治疗*包括8例(7%)易瑞沙一线治疗后未进展的患者患者比例(%)一线研究方案治疗后的后续治疗数*易瑞沙卡铂/紫杉醇所有治疗方案汇总易瑞沙卡铂/紫杉醇EGFR-TKI100%98.2%易瑞沙100%98.2%厄洛替尼27.2%28.9%BIBW299201.8%化疗64.9%100%含铂64.9%100%卡铂/紫杉醇50.0%100%培美曲塞　28.9%15.8%多西他赛　24.6%19.3%其他23.7%22.8%EGFR-TKI与铂类方案对OS的影响A:EGFR-TKI+/铂类+(n=186)B:EGFR-TKI+/铂类-(n=40)C:EGFR-TKI-/铂类+(n=2)中位OSA:27.7个月B:25.9个月Logrank检验Avs.BP=0.462其他标准药物对OS的影响A:EGFR-TKI+/铂类+培美曲塞或多西他赛(n=81)B:EGFR-TKI+/铂类+无培美曲塞与多西他赛(n=105)中位OSA:35.8个月B:23.4个月Logrank检验Avs.BP<0.001总结本次更新分析依然显示易瑞沙组的无进展生存期显著更优两组总生存无差异，可能是因为卡铂联合紫杉醇组极高比例的患者交叉接受易瑞沙的治疗(98%)在以前的报告后，没有新增严重不良事件后续全身治疗对总生存影响的分析提示EGFR-TKI是EGFR突变NSCLC患者最重要的治疗药物，在患者整个治疗过程中，不容错过对于体力状态良好的患者，EGFR-TKI，含铂化疗与培美曲塞或多西他赛的治疗顺序值得推荐NEJ002总结NEJ002证实易瑞沙一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的无进展生存期及生活质量(Yoshizawa,ESMO2010)显著优于卡铂联合紫杉醇考虑到突变患者不应错过EGFR-TKI的治疗，在临床实践中强烈推荐一线使用易瑞沙EU2009年批准用于EGFRTK突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗吉非替尼现已在全世界60多个国家批准上市*2009ASCO晚期NSCLC一线 指南 验证指南下载验证指南下载验证指南下载星度指南下载审查指南PDF 的更新基于IPASS研究结果推荐吉非替尼用于EGFR突变阳性患者的一线治疗对于EGFR突变阴性或状态未明的初治患者，选择一线化疗*通过患者选择优化疗效晚期NSCLCEGFR突变EGFR野生型**OS(2008)OS(2010)HR=0.90(0.79,1.02)p=0.1087NumberofeventsGefitinib:484C/P:470MedianOSGefitinib:18.8monthsC/P:17.4monthsHR(95%CI)=0.91(0.76,1.10)NumberofeventsGefitinib:223(36.6%)C/P:227(37.3%)MedianOSGefitinib:18.6monthsC/P:17.3monthsHR(95%CI)=0.90(0.79,1.02),p=0.109NumberofeventsGefitinib484(79.5%)C/P470(77.3%)MedianOSGefitinib:18.8monthsC/P:17.4months易瑞沙总生存2008vs.2010(ITT人群)*Platinumbaseddoublets(SATURN)Taxane/carboplatin(BMS099)Cisplatin/vinorelbine(FLEX)Bevacizumabtriplet(updatedadenoE4599)Cisplatin/gemcitabine(AVAIL)Cisplatin/gemcitabine(Scagliotti,sq.)Cisplatin/gemcitabine(erlotinibstudy)Pemetrexedmaintenance(non-sq.histology)Pemetrexedcisplatin(Scagliotti,non-sq.)Erlotinib(TORCH)Erlotinib(poorPS)(TOPICAL)Erlotinibmaintenance (SATURN)Cetuximabtriplet (BMS099)Cetuximabtriplet (FLEX)Bevacizumabtriplet (AVAIL)中位生存期（月）Recketal,2010;Pirkeretal,2009;Lynchetal2010;Cappuzzoetal2010;LeeASCO2010abtsr7504;GridelliASCO2010abstr7508;Scagliottietal2008;Sandleretal2006突变患者一线使用易瑞沙中位生存期超越了既往研究结果易瑞沙NEJ002易瑞沙IPASSM+亚组*C/P吉非替尼20例患者继续治疗中#78%突变+(N=261)突变-(N=176)突变状态未知(N=780)未接受进一步全身治疗接受进一步治疗某个时候曾接受过含铂化疗*某个时候曾接受过EGFRTKI治疗*接受过其它化疗22%68%(55%C/P)26%15%78%23%73%(57%C/P)14%14%77%36%54%(46%C/P)19%10%64%29%64%(47%G,23%E,7%其它)**8%71%29%51%(39%G,8%E,6%其它)**21%71%43%47%(40%G,11%E,5%其它)**8%57%MaemondoetalNEJM2010C/P组中94.6%的患者接受吉非替尼治疗RR58.8%IPASS:2010后续治疗的对比#%不包括吉非替尼组中20例继续接受随机治疗的患者(3M+,1M-,16M未知)*患者在研究期间也可接受过其它化疗和/或EGFRTKI治疗放疗、手术、内科支持及其它治疗除外；**分类不互相排斥*后续交叉入组解释了相似的OSEGFR突变患者的治疗顺序吉非替尼化疗2/3线治疗死亡2/3线治疗死亡化疗吉非替尼2/3线治疗死亡化疗x超过20至24个月12个月*MaemondoM,etal.NEJM2010;362:2380-2388.客观缓解率(%)26%一线二线对于EGFR基因敏感突变患者，易瑞沙一线治疗缓解率较二线疗效提高26%；相反化疗一线使用和二线使用疗效相当NEJ002：易瑞沙和化疗一线和二线使用各自的有效率一线二线*研究名称　一线RR二线RR一线PFS(M)二线PFSNEJ00273.7%58.5%NTUH76%54%8.27IPASS70%10INETERST　42%　7易瑞沙用于EGFR基因敏感突变患者一线RR、PFS高于二线Wuetal.AJRCCM2008;Moritaetal.ASCO2008MoketalESMO2008;Douillardet.al.Lancet2008*WJTOG3405(IRESSA)M+N=88/187基因突变患者客观缓解率（ORR%）EGFR-TKI用于突变阳性患者一线治疗疗效高于二线IPASS(IRESSA)M+N=261/437Jackman(IRESSA/TARCEVA)M+N=84/223INTEREST(IRESSA)M+N=44/297V15-32(IRESSA)M+N=31/57BR21(TARCEVA)M+N=34/204ISEL(IRESSA)M+N=26/215NEJ002(IRESSA)M+N=115/230一线使用二线使用*即使在体力状态良好的（PS评分0-1）参加临床研究的患者中一线化疗后仍有高达近50%的患者不接受后续治疗StinchcombeTEandSocinskiMA.JThoracOncol2009;4:243-250.Datapresentedon2010EMSO.Socinski2002Belani2003Brodowicz2006vonPlessen2006Barata2007Park2007Ciuleanu2008Pirker2008Scagliotti2008Fidias2009患者(%)0255075100过去10年的化疗研究*突变患者一线使用易瑞沙，仍有较大机会后续使用含铂两联化疗患者(%)Chih-HsinYang.Presentedat2010ESMOMaemondoM,etal.NEJM2010;362:2380-2388.对于EGFR基因敏感突变患者，易瑞沙一线治疗后近70%的患者可接受后续的含铂两联化疗停用易瑞沙者88.3%可接受后续化疗（68/77），其中52例（67.5%为紫杉醇/卡铂，其他化疗包括吉西他彬/顺铂等）*易瑞沙一线治疗，给EGFR基因敏感突变患者带来比化疗更高的疗效（PFS和ORR）和生活质量，且毒性更小EGFR基因敏感突变患者一线使用易瑞沙，可能是发挥疗效的最佳时机突变患者一线使用易瑞沙，不影响后续含铂两联化疗的使用对于EGFR基因敏感突变患者，为什么一线就给予EGFR-TKI治疗？*谢谢！*