药品注册现场检查要点范小娜ppt

范小娜2015年11月10日*药品注册现场核查问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 分析及要点《药品注册现场核查管理规定》要求药品注册现场检查的工作程序与核查要点现场核查发现常见问题分析检查经验分享 *主要内容《药品注册管理办法》（局令第28号）2007年10月1日起施行。《药品注册现场核查管理规定》国食药监注[2008]255号2008年5月23日《药品技术转让注册管理规定》《药品研究实验记录暂行规定》《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》（参考）《药品生产质量管理规范》《中国药典》企业申报资料*药品注册现场核查检查依据药品注册现场核查检查依据《药品注册现场核查管理规定》是《药品注册管理办法》的配套性文件。药品注册现场核查分为“常规”和“有因”核查。药品注册现场核查管理规定药品注册现场核查指药品监督管理部门对所受理药品注册申请的研制情况进行实地确证，对原始记录进行审查，确认申报资料真实性、准确性和完整性的过程指药品监督管理部门对所受理药品注册申请批准上市前的样品批量生产过程等进行实地检查，确认其是否与核定的或申报的生产工艺相符合的过程。药品注册现场核查管理规定药学研究药物临床前研制现场药理毒理研究 研制现场药物临床实验现场---临床实验生产研制现场----样品研制药品注册现场核查管理规定新药、生物制品生产现场已上市改变剂型改变给药途径现场 生产现场仿制药生产现场 补充申请生产现场国家局审核查验中心负责：新药、生物制品批准上市前的生产现场检查；负责进口药品注册现场检查负责组织涉及药品注册重大案件的有因核查，药品注册现场核查管理规定省局核查工作职责：研制现场核查：负责所受理药品注册申请、补充申请相关的研制现场核查；生产现场检查：负责所受理已上市药品改变剂型、改变给药途径注册申请的生产现场检查；负责所受理仿制药注册申请的生产现场检查；负责所受理药品技术转让、变更处方和生产工艺等补充申请的生产现场检查；协助SFDA、其他省局的核查；负责本行政区域内的有因核查。药品注册现场核查检查依据以确认申报资料的真实性、准确性和完整性为核心任务；保证药品现场核查合法、有序、规范、高效的开展。药品注册现场核查管理规定一、研制现场核查研制现场核查内容是药监部门对所受理药品注册申请的研制情况进行实地确证，对原始记录进行审查，确认申报资料真实性、准确性和完整性的过程。药物临床前研究现场核查主要是对药学研究、药理毒理研究情况进行现场核查。药物临床试验现场核查主要是对临床试验情况进行现场核查。申报生产研制现场核查主要是对申报生产注册申请的样品试制情况进行现场核查。核查范围：临床前研究：药学、药理毒理临床试验：方案执行、GCP、真实性、一致性等报产研制：样品试制、后续稳定性考察；补充研究，内容：全部研究试验工作时间：受理以后*研制现场核查范围研制现场核查关注点原始记录：所有研制、试制过程；试验条件：试验、试制仪器、设备的匹配性；试验的时序与申报资料的相符性 即真实、准确、完整研制现场核查要点药学核查要点：工艺及处方研究样品试制质量、稳定性研究及样品检验委托研究未知用户是否进行了申报资料所述的研制或试制工作研制或试制结果与申报资料是否一致，研究记录是否齐全，申报资料是否存在真实性问题记录内容与申报资料是否一致数据溯源样品试制量核查要点.rar-细化表格1.工艺及处方研究1.2工艺及处方研究是否具有与研究项目适应的场所、设备和仪器。有无相应的实验室仪器和设备的型号和数量是否和《药品研制现场申请表》中一致处方筛选时需要的设备，如口服制剂混料设备，压片机，小型灌装机等；冻干制剂的小型冻干机；注射剂的灭菌设备等；通过查看原始记录、仪器设备的使用记录，对于同时进行多品种研制的单位，其设备与检测仪器是否有在同一时间重复使用的情况，人员是否同时出现在多个品种的试验中1.工艺及处方研究1.3、工艺及处方研究记录是否有筛选、摸索等试验过程的具体内容，工艺研究及其确定工艺的试验数据、时间是否与申报资料一致。处方和/工艺研究过程的记录：有or无；是否齐全。研究记录的原始性、真实性工艺确定时间与药品质量研究时间的关系工艺处方筛选——制备样品——质量研究——稳定性研究2、样品研制2.2、样品试制所需的原辅料、药材和提取物、直接接触药品的包装材料等是否具有合法来源（如供货协议、发票、药品批准证明性文件复印件等）。申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括原料药的批准证明文件、药品 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 、检验报告、原料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、销售发票、供货协议等复印件。2、样品研制核对：原料药生产企业的合法登记文件:《药品生产许可证》、《药品GMP证书》、营业执照；原料药的批准证明文件：《药品注册批件》、《药品注册证》、统一换发药品批准文号的文件等。原料药的质量标准及原料药出厂检验报告（检验标准应与提供的标准一致）；购货发票：原料药如属赠送的，应提供原料药生产企业出具的相关证明；（制剂申报生产时，原料不应仍为赠送）购销 合同 劳动合同范本免费下载装修合同范本免费下载租赁合同免费下载房屋买卖合同下载劳务合同范本下载 或供货协议的复印件。（制剂申报生产时，应提供长期供货协议或合同）2、样品研制2.3原辅料、药材和提取物、直接接触药品的包装材料等购入时间或供货时间与样品试制时间是否对应，购入量是否满足样品试制的需求。原料→样品→实验。购入时间和试制时间的关系。原料购入量与投料量的关系；投入与产出的关系，即物料是否平衡2、样品研制2.5、样品试制是否具有制备记录或原始批生产记录、样品制备记录项目及其内容应齐全，如试制时间、试制过程及相关关键工艺参数、中间体检验记录等。原始样品制造记录——注重时间、内容以及之间的相关性时间——相应空调送风系统记录；制药用水系统记录——电导、pH等或TOC水检验记录，多点记录取水点；大型设备的使用记录。如制剂使用的压片机、胶囊填充机、液体灌装机、冻干机等；原料的设备：如合成反应装置、发酵罐体积，纯化柱处理能力等。时间顺序合理性：如制剂，投料→制剂过程→清场→包装物料平衡：相应消耗的辅料、囊壳、安瓿、西林瓶、胶塞、铝塑包装等生产过程中的检验：如片重、装量等3.质量、稳定性研究及样品检验质量、稳定性研究及检验现场是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器。稳定性试验：高温、高湿、强光、加速、长期稳定性试验的地点和设备恒温恒湿箱做无菌和内毒素的场所、设备，做热原有无动物房等仪器购买时间与安装时间和试验时间是否对应3.质量、稳定性研究及样品检验3.8质量研究及稳定性研究试验图谱是否可溯源试验信息：包括图谱文件名称、采集方法名称、数据采集时间、进样体积、实验人、报告时间、打印时间等原始信息。图谱部分：包括保留时间、峰面积、峰高、理论塔板数、分离度、面积百分数等信息。.3、质量、稳定性研究及样品检验 3.9质量研究及稳定性研究原始试验图谱是否真实可信，是否存在篡改图谱信息（如采集时间）、一图多用等现象。 只进一针，通过改变积分参数、图谱坐标等手段打印多张色谱图，用于不同的试验。没有经过任何修改，完全一样的图谱在不同的测定项目或时间点下出现。一图多用时间真实性问题报告时间早于采样时间多张HPLC图谱运行时间与采样时间衔接有问题HPLC色谱图保留时间与坐标轴标示矛盾，或数据表与图中保留时间不一致。图谱真图谱真实性问题实性问题3.质量、稳定性研究及样品检验3.10、稳定性研究过程中各时间点的实验数据是否合乎常规，原始记录数据与申报资料是否一致。稳定性考察是考察制剂质量变化趋势的一种方法。是产品有效期确定的基础。在研究中，应以文字或者列表的方式对不同时间点的样品稳定性情况进行比较，要关注试验方案设计的合理性，对关键项目如有关物质、含量等应列出具体检测数据。如在考察期间新增大于鉴定限的杂质，应进行相应研究和分析。如果出现特殊的检测数据变化情况，也应进行分析。4、委托研究其他部门或单位进行的研究、试制、检测等工作，是否有委托证明材料。委托证明材料反映的委托单位、时间、项目及方案等是否与申报资料记载一致。被委托机构出具的报告或图谱是否为加盖其公章的原件。必要时，可对被委托机构进行现场核查，以确证其研究条件和研究情况。研制情况及条件经实地确证，以及对研制过程中原始记录进行审查，未发现真实性问题、且与申报资料一致的，核查结论判定为“通过”；发现真实性问题或与申报资料不一致的，核查结论判定为“不通过”。研制现场核查判定原则真实性完整性一致性规范性技术性．．．．．*常见问题时间混乱：制样、检验、图谱修改早于创建时间，原始记录图谱的打印时间早于试验时间；Ex：1、溶解度试验日期为06.6.10，所用样品批号为060830，药品研制情况申报表中，该批样品的试制日期为2006.07-2006.08，合成记录日期为2006年08月30日-2006年08月30日；2、影响因素试验高湿5天图谱样品的进样时间为2007年8月7日，而高湿10天图谱样品进样时间为2006年10月12日。真实性问题操作造假：试制条件不具备试制该样品的设备，试制设备与试制记录中的试制量不相适应等Ex：1、提取罐最大容量为1800L，而提取加水量为2200L；2、某品种3个月稳定性长期试验，含量均匀度A+1.8S仅为0.9，长期6个月溶出度为90.2％（90.1％-90.3％），正常情况下很难达到。真实性问题故决定让申报单位在现场考核时重复溶出度试验，验证申报数据的真实性。2009年9月24日，检查组（李铮、赵杨、郭小洁）对华诺通（北京）医药科技有限公司的研制现场（北京市丰台区科学城航丰路8号科研楼519房间）进行了核查，在试验人员重复溶出度试验时，检查组通过要求其对溶出介质、直接溶解样品和溶出样品的溶液进样，发现溶出介质出现样品峰，确认该单位使用样品溶液充当溶出介质，放入空白胶囊进行溶出，从而达到提高试验精密度的目的。真实性问题 现场核查时要求申报单位提供原辅料及对照品购货发票等原件，申报单位无法提供。原、辅料的来源不明确，未能提供主要原料的采购发票，或者所提供的发票原件与资料中所附发票的复印件不一致。（企业为了刻意造假，修改发票数据。）原、辅料的采购数量小于实际的使用量；未提供原辅料的入库、领料以及领用量、剩余量等相关记录。没有主要原料的检验记录，或者检验项目不全。签字：非本人，或未签字，一人全部代签试验人员无资质，学生，流动人员样品：部分研制单位样品数量与试制记录不符，试制量、取样使用量、剩余量无法对应；留样样品无出入库记录、标签标识，部分长期留样样品没有与申报资料一致的直接接触药品的内包装；留样样品的贮藏环境不符合要求；数据造假：编造或人为修饰，如薄层鉴别、含量测定等，借用图谱。真实性问题记录：绝大多数药品研究的原始记录没有筛选、摸索的试验过程，没有失败的试验记录，均为一次试验成功；申报资料和原始记录高度一致。原始记录为散页、无页码从始至终为同一个人、同一支笔的笔迹。真实性问题原始记录不完整，缺试验过程，仅记录试验结果；(未列出实验条件、实验时间，书写、涂改很不规范，研究人员未签名)；原始记录中没有数据的计算过程，或者计算过程过于简单，甚至有计算错误。原始记录的时间性不相关或者前后矛盾。完整性问题完整性问题无工艺验证HPLC图谱；原始记录和申报资料中提供的有关图谱（HPLC）和所用仪器、设备的型号与注册申请人现有的仪器、设备型号不符，或者注册申请人根本就没有相关的仪器、设备，不具备该项目研究的基本条件。完整性问题 毒理学研究原始记录遗失，仅提供了相关病理切片，无法证明真实性； 影响因素试验和加速、长期稳定性试验未见留样和取样记录。 完整性问题项目研究所用的相关主要仪器、设备的使用记录没有或者填写不完整。强制检定的仪器没有检定器具号。进行质量研究和稳定性考察所用的中试样品没有生产记录，或者生产记录不完整。报批的样品生产记录和检验记录书写不符合GMP规范的要求。原始记录与申报资料不一致生产工艺、工艺参数：批生产记录中中药提取量前后工序不一致 一致性问题实验记录：试制记录存在满视野不符合规定的修改（刀刮修改）现象；实验基本操作：数据缺少原始性Ex：1、装量差异检查记录缺乏原始性，未记录瓶+样品的重量、空瓶重量，只记录了样品的重量；2、干燥失重，只记录了最终的两个样品的重量，未记录各次恒重干燥的时间、瓶的恒重情况、以及瓶+样品的情况，等仪器：校验-生产企业、研究机构不同规范性问题试验过程与质量标准中的方法不相符Ex：某品种，质量标准中热原检查为药典方法，但试验过程不符合药典要求，未见“供试用家兔”筛选记录、未见“试验前的准备”记录、试验前未记录家兔体温、药典要求“每隔30分钟按前法测量其体温1次，共测6次”，实验记录只测定了3次体温等；稳定性试验条件控制：参照质量标准，控制药品质量的指标；仪器使用记录：无，或不规范，项目不全规范性问题 研究内容不全面； 设计不合理： Ex：某片剂、丸剂品种，申请人按照《中国药典》二部附录《药物稳定性指导原则》中重点考察项目（外观、性状、溶散时限）的要求，仅在0月时间点对样品进行了全检，3、6、9、12、18、24、36、48个月各时间点仅检测了性状、溶散时限、芍药苷含量技术性问题技术性问题药品注册生产现场检查：应为动态检查3批，现场应对动态前所生产的验证资料进行审查，但企业对验证工作不重视，现场检查中不能从验证资料中完整的了解依据本品种进行的“工艺、清洁及设备验证等”的整体情况。企业在动态生产现场检查前未能对本申报品种的相关知识进行培训，并没有记录。动态生产时批量较小，不能完全反映所生产的量和企业设施设备的关系。 试验方法、条件不当： 处方／工艺／质量标准有缺陷：试制量过小，投料量与生产量不符，稳定性试验用样品为申报薄膜衣时研制用样品； 常识性错误：研究期间三批药品已过有效期。技术性问题技术性问题中试规模及中试量（3批验证）未达到规定的要求，现场样品明显不足，而且不能提供中试样品的留样、领用或销毁等的记录。认真准备　如实提供资料确保记录等齐全完整；派员协助核查；及时准确地对核查中发现问题作出解释和说明,以便核查组进一步核实；如对现场核查人员、程序、核查结果等有异议时，可在5日内直接向派出核查组的部门或药品监督管理部门提出申诉。被核查单位的要求企业提供清单工艺及处方研究记录研究人员名单原辅料、药材和提取物、直接接触药品的包装材料资质证明材料、供货协议、发票原辅料及直接接触药品的包装材料检验报告书。仪器设备及校验清单对照品/标准品清单长期稳定性研究方案报告、留样记录研制批生产记录、样品清单检验原始、仪器使用记录实验记录的要求实验记录的内容通常应包括实验名称、实验目的、实验设计或方案、实验时间、实验材料、实验方法、实验过程、观察指标、实验结果和结果分析等内容。实验记录用纸实验记录的签署、检查和存档原始记录常见问题内容：记录过于简单的问题，例如缺少实验过程、实验结果和结果分析等内容，仅仅记录了试验数据；材料：无受试样品和对照品批号及效期；方法：记录不规范，通常仅仅列出研究数据，而对于实验步骤、操作细节、数据处理和分析、文字小结等内容通常缺失；记录：只应有编码，修改、铅笔、热敏纸、签名原始记录是否有实验失败的记录。研制中易发生的问题未提供对照品的合法来源，自制对照品没有详细的精制工艺。在制剂的处方及生产工艺研究中，未进行处方筛选或者处方筛选的评价指标太少.申报资料中未附相关的参考文献或者所附的参考文献不全。申报已有国家标准药品的研究，绝不是对国家标准的简单重复，而是要根据自身产品研究的实际情况，必要时对国家标准进行修订和提高，制订适合自身产品情况的注册标准，以更好地控制产品质量。研制中易发生的问题在申报已有国家标准药品研究中对现有标准的方法进行改进（比如以HPLC法代替TLC法进行有关物质检查等），但是未进行方法学的对比研究，不能体现出其所采用方法的灵敏度、精确度、专属性等比现有方法高。影响因素试验、加速试验和长期留样试验中，考察项目的设置过于简单,甚至未将有关物质等关键项目列入其中，有的不附具体的检测数据和图谱,仅注明“无变化”或“符合规定”，无法真实反映出产品质量的变化情况。资料中图谱复印件或者照片不清晰，不能判断研究中所得结论是否有依据；生产现场检查，是药监部门对所受理药品注册申请批准上市前的样品批量生产过程等进行实地检查，确认其是否与核定的或申报的生产工艺相符合的过程。包括：新药、生物制品生产现场检查；已上市药品改变剂型、改变给药途径生产现场检查；仿制药生产现场检查；补充申请生产现场检查：药品生产技术转让、变更处方和生产工艺可能影响产品质量等的补充申请，省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当进行生产现场检查。二、药品注册生产现场检查*2005：现场核查，是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请品种的研制、生产情况及条件进行实地确证，以及对品种研制、生产的原始记录进行审查，并做出是否与申报资料相符评价的过程。内容：制度、人员、设备、记录等；原材料判断：一致、不一致二、药品注册生产现场检查药品注册生产现场检查是药品审批的重要基础。国家食品药品监督管理局药品审评中心依据技术审评意见、样品生产现场检查报告和样品检验结果，形成综合意见，连同有关资料报送国家食品药品监督管理局。依据技术审批意见、注册生产现场检查报告、样品检验结果形成综合意见——“三合一报告”。二、药品注册生产现场检查国家食品药品监督管理局药品认证管理中心在收到生产现场检查的申请后，组织对样品批量生产过程等进行现场检查，确认核定的生产工艺的可行性，同时抽取1批样品（生物制品抽取3批样品），送进行该药品标准复核的药品检验所检验，并在完成现场检查后将生产现场检查报告送交国家食品药品监督管理局药品审评中心。国家食品药品监督管理局依据综合意见，作出审批决定。符合规定的，发给新药证书，申请人已持有《药品生产许可证》并具备生产条件的，同时发给药品批准文号。二、药品注册生产现场检查二、药品注册生产现场检查 现场核查的意义：确认申报资料的真实性、准确性；确认申报工艺与生产工艺是否相符；一定程度上解决了工艺放大研究与生产规模问题。二、药品注册生产现场检查《药品注册现场检查指南》征求意见稿《药品注册生产现场检查要点及判定原则》各省出台《药品注册现场核查工作细则》浙江省、安徽省、江苏省、海南省、河南、湖南等注册检查与GMP合并检查，即二合一检查，二、药品注册生产现场检查样品应当在取得《药品生产质量管理规范》认证证书的车间生产；新开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或者新增生产剂型的，其样品生产过程应当符合《药品生产质量管理规范》的要求CGMP二、药品注册生产现场检查真实性：检查的底线是企业的文件、记录、设备、物料必须是真实的，建立在虚假基础上的检查没有任何意义一致性：现场检查的生产工艺与注册管理部门核定的生产工艺应完全一致，无论这个生产工艺是否存在缺陷或不足都应保持一致可行性：按照批准的生产工艺以企业现有的生产设施设备能够生产出合格的产品二、药品注册生产现场检查企业迎检 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 、方案参加检查人员及职责分工企业现场检查文件清单企业汇报材料及PPT生产设备清单实验室检验设备、仪器清单原辅料及供应商清单验证批次、现场生产批次生产及库存情况一览表 生产现场检查准备工作本次检查品种所涉及质量管理、生产管理、SOP、验证资料等记录：企业制定的《生产工艺规程》、质量标准批生产、检验原始记录、物料检验原始记录验证文件清单所有注册资料、补充资料生产现场检查准备工作会务相关用品清单数码相机及数据连接线；必要时对生产现场、设备、库房、抽样等进行拍照（时间核准）；生产现场劳动保护用品准备。生产现场检查准备工作抽样准备工作清单；抽样用包装及标签；药品包装--标签、小盒、中盒；如需提供：标准品、对照品、检验原始记录复印件。生产现场检查准备工作首次会议检查组长宣读检查要求、注意事项、廉政承诺书企业负责人宣读廉政承诺书企业汇报《产品研制、注册生产检查前工作汇报》及生产安排情况检查组针对汇报情况进行提问首次会议药品注册生产现场检查汇报提纲药品生产现场安排表附件模版现场检查组需要核对的现场检查品种生产现场、工艺用水系统、空气净化系统、质量控制试验室、动物试验室、留样室、成品、原辅料仓库，现场核对验证批次的原辅料及留样、样品数量等一、人员与机构文件许可证生产范围、GMP认证范围；企业质量管理、生产和质量控制及其负责人的组织机构图，变更及备案；生产技术转移资料交接；对本次检查品种的培训考核，生产及质量检验人员的考核，现场操作人员现场考核；新品种纳入现有质量管理体系。现场观察、提问现场生产、质量管理人员对申请品种的生产工艺及质量控制点的掌握尺度。 企业应建立药品生产和质量管理组织机构，并能够确保各级部门和人员正确履行职责。企业组织机构图，生产质量管理组织机构及功能设置，是否涵盖生产、质量、仓储、设备等方面内容。企业分管注册、生产及质量的负责人以及中层干部的基本情况，如职务、职称、学历、所学专业、从事所负责工作的年限等。质量管理部门的主要职责是否有明确的规定，主要职责不得委派给其他人。生产部门的主要职责是否有明确的规定。　 一、人员与机构样品批量生产前上述人员是否进行过与本产品生产和质量控制有关的培训及药品GMP培训，并有培训记录现场工人实际操作能力培训记录的完整性，是否有关于申报品种相关的培训内容。如申报品种为原料药，看其是否经过与该原料药生产特定操作的有关知识，包括化学反应的原理、操作要求、安全防护、每步反应的注意事项等，若为无菌原料药，培训内容是否包括无菌方面的特殊要求等应由具有相关资质的人员定期组织培训前期参加试生产人员，通过现场回答问题，考察其熟悉程度培训内容应归档保存一、人员与机构参与样品批量生产的各级人员，包括物料、样品生产、质量检验、质量保证等人员是否具备履行其职责的实际能力。 各级人员是否对新增品种的物料管理、样品生产及质量检验操作的熟练程度，对发现的问题能不能判断并及时处理，现场回答检查员提问的能力　 。一、人员与机构二、厂房与设施设备文件及资料厂房、空调系统、制水系统图设备、仪器的购买及安装时间共用设备的清洗验证、相关设备验证资料等防止交叉污染的措施及风险评估报告。现场核对设备名称、规格型号、主要工艺技术参数，询问操作人员设备运行、维护保养情况。生产厂房及其设施、生产设备、仓储条件等应满足样品批量生产的要求。是否具有新增品种相适应的生产条件，如新增品种为异型片，有0.1g、0.5g两个规格，双铝包装，且各有12片和20片两种包装规格，需要查看其是否具有上述两种规格的异型片冲头、双铝包装机以及包装模具。仓储条件应适应新增产品的要求，如新增产品需要阴凉保存，需要看是否具有阴凉库。二、厂房与设施设备生产批量应与实际生产条件和能力匹配。动态生产的批量应与现场生产设备相适应。现场生产设备的型号、容量等关键指标要与申报资料中一致，不得使用未经申报的设备生产样品。若车间有两条以上不同生产能力的生产线，需在现场检查申请表中说明使用哪一条生产线。批量的大小与现场设施、设备相适应即可，无法统一规定最低批量。二、厂房与设施设备非专有生产线的，应充分评估新增产品与原有产品安全生产方面的风险，并能有效防止交叉污染对新增品种所使用的设备进行清洁验证，清洁方法验证。风险评估内容不够全面，应从“人员差错、生产管理疏忽、厂房的清洁消毒、物料管理、过滤器是否混用等多环节评估分析。4.为适应新产品的生产要求，原有厂房、设施等做了变更的，应按照要求经过必要的确认（IQ/OQ/PQ）二、厂房与设施设备三、原辅料和包装材料文件及资料物料供应商档案；物料供应商变更审计；物料购销合同书；起始物料、包装材料、半成品与成品的处理，包括取样、待检、放行与储存；不合格物料和产品的处理；物料入库单、随货票或增值税发票。现场核对物料实物、货位卡、库帐、出库单、请领单、批生产指令等三、原辅料和包装材料制定原辅料和包装材料的购入、储存、发放、使用等 管理制度 档案管理制度下载食品安全管理制度下载三类维修管理制度下载财务管理制度免费下载安全设施管理制度下载 并严格执行物料应建立台账和货位卡，物料存放位置和数量等应与货位卡标明的一致应按照各种物料的储存要求存放，并防止交叉污染对关键原辅料、直接接触药品的包装材料供应商进行审计，并建立供应商档案。是否经质量管理部门批准 批量生产过程中使用的物料必须有合法来源，与注册申报资料中载明的是否一致。物料的发票、购货合同、药品注册证、进口药品注册证、检验报告等材料。仓库库存、车间使用的物料是否与申报资料中一致。三、原辅料和包装材料应制定原辅料、包装材料的内控标准、取样规程对使用的原辅料、包装材料进行检验，应有检验规程、SOP、原始记录和检验报告书等文件对样品的抽样、检验等过程进行检查。如抽查某物料的进货量、件数、取样时间、取样量、取样容器；取样后被取样的物料包装的密封、标记情况，样品的登记、储存和分发的情况。库房设置取样间，洁净级别，有监测和验证数据。三、原辅料和包装材料四、批量生产文件验证批和动态生产批生产记录；相关生产的SOP等；批工艺参数之间的对比及符合性；共用生产设备的清洁与药品直接接触设备、工器具的表面清洗、消毒方法及验证情况；生产设备使用、维修保养记录。现场生产过程的关键控制点（检查方案中重点关注项）生产设备的关键技术参数；批量生产范围的批的最大容量；现场生产操作人员操作的熟练程度；异常情况的偏差处理措施。应制定样品生产工艺规程，工艺规程的内容与核定的处方、工艺以及批生产记录的内容一致。工艺规程应包括以下内容（参照GMP要求）品名以及代号。成品有效期（可附稳定性考察总结，证明有效期制订有据可查）。产品剂型、规格和批量。所用原辅料清单（阐明每一原料的名称、代号和用量，对加工过程中可能消失的物料应作说明）。最终物料平衡限度，必要时，应说明中间产品的物料平衡限度。四、批量生产四、批量生产工艺规程内容：主要设备一览表及说明。关键设备的准备（如设备的清洗、组装、校验、灭菌等）方法和相应的方法编号。详细的加工步骤（如物料的核对、预处理，加入物料的顺序，混合时间，温度等）。中间控制方法及其合格限度。半成品的贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存条件。必要的安全、避光等特别注意事。工艺规程内容：主要设备一览表及说明关键设备的准备（如设备的清洗、组装、校验、灭菌等）方法和相应的方法编号；详细的加工步骤（如物料的核对、预处理，加入物料的顺序，混合时间，温度等）；中间控制方法及其合格限度；半成品的贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存条件必要的安全、避光等特别注意事项；四、批量生产应进行工艺验证，验证数据应支持批量生产的关键工艺参数工艺验证的基础是工艺设备及辅助系统验证已经完成，且符合设定要求工艺验证中应对关键工艺参数进行监测并以正式记录形式收集在验证文件中查三批产品验证的完整记录，看工艺运行是否稳定，特别要看这三批产品生产过程中出现的偏差及处理意见四、批量生产工艺验证检查三批验证产品的批档案，看是否符合GMP可追溯性的要求，是否存在某物料无标准生产的偏差无菌产品验证应包括试验产品灭菌的所有文件，包括该批产品生产用水的检验结果如系无菌原料药，还检查以下验证的内容和结果：器具、设备（灌装器具、接收容器）灭菌程序验证的验证报告容器干热灭菌验证数据生产人员无菌工作服的清洁、灭菌记录无菌生产环境的监控数据四、批量生产应针对新增品种进行清洁验证有无清洁规程，规程中是否规定清洁方法（使用什么水或清洁剂、温度、压力、时间、经清洁后设备可贮存的最长时间），同品种不同批之间的清洁、品种变更时的清洁是否有明确规定和记录清洁验证采用的检验方法如不是药典规定的法定方法，应进行方法验证四、批量生产对新增品种生产过程及共线生产的风险评估报告；新增品种共用设备的清洁验证方案及报告；通过人、机、料、法、环几个方面进行排查；产品无菌保证水平情况：生物制品生产的特点与污染控制；生物制品的典型生产流程和高风险性；污染的种类，污染来源与控制；重点关注验证的真实性和是否达到了验证预期的目的；风险评估报告。重点五、实验室管理文件检品发放记录、检验原始记录设备仪器使用记录、试剂配制记录对照品台帐、菌种、培养基配制使用记录、稳定性留样记录检测方法学验证及检测方法技术转移现场动态批中间品的检验、留样的现场检验抽取有代表性的图谱进行溯源检查；（图谱文件的属性、创建、修改时间）稳定性研究设备及条件。五、实验室管理是否具有样品及相关原辅料检验所需的各种仪器、设备、标准物质等核对各种仪器、设备名称、型号等是否与申报资料、《药品注册研制现场申报表》、《药品生产现场检查申请表》中一致从申报资料中抽取有代表性的图谱进行溯源检查特殊仪器、部件等是否具备，如溶出用的小杯、特殊检测器、色谱柱保温设备等现场进行某项检验操作，考察试验人员的熟悉程度，是否真正参与了前期工作标准品、对照品（台账）等的来源、使用及库存情况，是否与申报资料一致检验仪器、设备是否经过检定合格，仪器是否有使用记录是否有委托检验，如有委托是否符合相关规定查看检定记录、证书等证明性文件查看仪器使用记录不能做到全检的应有委托检验合同（协议），同时必须在省局备案。如动物检验、原子吸收、X－粉末衍射等贵重、使用频率少的设备。五、实验室管理质量控制部门是否具有与样品检验相关的文件与申报资料一致的质量标准取样规程和记录申报品种的检验操作规程和记录申报品种的检验方法验证记录，包括微生物限度检查方法验证资料五、实验室管理是否按规定留样并进行稳定性考察稳定性考察留样应足够，建议长期保存稳定性试验方案应与申报资料一致：包括加速试验、长期稳定性试验条件，考察指标、样品包装材料等及时对稳定性考察作记录 五、实验室管理发现问题汇总（人员与机构）企业名称及申请品种名称是否与《告知书》一致？《药品生产许可证》生产范围是否涵盖申请品种、剂型？关注研发者与生产企业之间的关联？企业未对针对申请品种进行培训考核、现场操作人员实际操作有误差？申报品种是否纳入企业的质量管理体系中？ 个别生产设备发生变更、工艺参数发生变化 上市生产批量的范围的确定与生产设备相匹配 现场生产设备发生故障 共线生产风险评估不充分发现问题汇总（厂房与设备）发现问题汇总（原辅料与包装材料）物料生产商名称与供应商名称混淆研发批次、验证批次物料生产商发生变化物料由试剂级变更为药用级起始物料来源的变更、名称的变更辅料生产商、批准文号的变更辅料《进口注册标准》编号及批准文号的变更变更、新增包装材料生产商 发现问题汇总（原辅料与包装材料）对各项变更进行了相关的研究：对变更的供应商进行了审计建有档案；质量标准进行变更前后的对比，如：杂质谱的对比分析、变更前后的质量对比研究、变更前后的稳定性比较分析、与原研进口上市品的质量对比研究等；辅料或内包装材料供应商发生变更，进行了相关的稳定性、相溶性等试验；所有研发生产物料管理已纳入企业质量管理体系。验证批次生产样品核对及销毁情况上市生产批量的范围的确定生产过程的物料平衡和收率申报生产过程中不合格品的情况现场生产设备发生故障发现问题汇总（批量生产）申报材料控制参数范围过宽，对于实际控制指导性差，如干燥时间、水分、物料平衡范围等。工艺验证批次少，参数不是根据报生产和工艺验证批次数据分析得来的，而是人为制定的一个较宽范围，防止检查时不符合要求。发现问题汇总（批量生产）某原料药企业在产品结晶工序出现问题，该工序应是药液经过6小时静止产生结晶，但等到6小时没有产生一点点的结晶某中药制剂企业在产品制粒工序出现问题，该工序应制得粒状物料，但制出的是条状物料发现问题汇总（批量生产）发现问题汇总（批量生产）未能充分的做好工艺验证工作？工艺验证的目的是为了确保大生产时能始终如一的按照拟定工艺条件和工艺参数生产出质量恒定的产品，所以工艺验证就应该在通过每一步骤生产单元工艺参数的研究和确认，选择和确定对产品质量影响最大的一些参数作为制备过程中必须监控的参数，即得到所谓的关键工艺参数。 如何做好技术转移过程中的全过程质量控制（比如批量的转移的可行性、批量与生产设备的匹配性、质量检验方法（特别是有关物质方面）的重现性和可控性等。发现问题汇总（批量生产）发现问题汇总（实验室管理）检验图谱的真实原始性稳定性考察的抽样时间点未按照试验方案规定的时间点进行。稳定性考察项目未依据《中国药典》（2010年版）要求增加对新增关键项目的考察。稳定性试验品的成品未按照市售包装进行留样稳定性考察不同阶段试验条件不尽一致案例 《现场检查告知书》所附生产设备 现场检查生产设备及验证批设备 工艺参数及验证情况 50L的玻璃反应釜 200L的搪玻璃反应釜 1、省局设备变更备案2、设备验证3、三批工艺验证4、设备清洁验证 洗瓶机 超声波洗瓶机 1、新版GMP认证2、设备验证3、三批工艺验证4、设备清洁验证案例 《告知书》附工艺规程 现行工艺规程工艺过程 验证批次及动态工艺过程 变更说明 核对资料 干燥设备进风温度中为50℃-60℃ 30℃-50℃ 30℃-50℃ 扩大温度范围 验证数据支持批量生产的关键工艺参数 层析流速单1.5BV/h（每小时1.5柱床容积） 柱层析流速单位为600～700L/h（每小时600-700升） 600～700L/h 转化为L/h便于生产操作 柱内装载树脂的体积为420L，即1BV=420L 干燥温度、时间：110℃，30min 真空干燥温度和、时间：80℃，8min 真空干燥温度、时间：80℃，8min 更换胶塞清洗机 设备（IQ/OQ/PQ）、工艺验证案例 生产设备、工艺参数变更前后质量比对 质量标准 变更前3批 变更后3批 项目 单杂应符合规定,其它杂质≤0.5%,总杂≤1.5% 其他杂质0.07%，总杂质峰面积0.17% 其他杂质0.2%，总杂质峰面积0.3% 杂质0.2%，总杂质峰面积0.3 其他杂质0.28%，总杂质峰面积0.34% 其他杂质0.12%，总杂质峰面积0.19% 其他杂质0.15%，总杂质峰面积0.25% 有关物质检查资料 药品注册现场检查汇报 现场检查时间安排表 附件模板 药品注册生产现场检查要点及判定原则抽样 批次生物制品连续3批、其余品种1批 数量3倍全检量 方式生产现场动态抽样 要求-操作规范、保证抽样的代表性、抽样过程不应影响抽取样品的质量 -每批次样品用抽样封签单独签封 -抽样封签应由抽样人员和被查单位人员共同签名，并加盖抽样专用章和被查单位公章 -抽样人员完成抽样后，将抽样记录单和检验通知书及相关资料一并交观察员抽样抽样 现场检查所涉及的生产活动与资料的真实性 生产批量与实际生产条件和能力的匹配性 批量生产和质量控制过程与核定处方,工艺,原辅料及包装来源、质量标准的一致性 设备、工艺验证数据对关键工艺参数的支持性 避免交叉污染的措施的可行性 生产过程中的GMP规范性基本原则不妥之处请批评指正!!邮箱：1515607097@qq.com手机：135011178811故决定让申报单位在现场考核时重复溶出度试验，验证申报数据的真实性。2009年9月24日，检查组（李铮、赵杨、郭小洁）对华诺通（北京）医药科技有限公司的研制现场（北京市丰台区科学城航丰路8号科研楼519房间）进行了核查，在试验人员重复溶出度试验时，检查组通过要求其对溶出介质、直接溶解样品和溶出样品的溶液进样，发现溶出介质出现样品峰，确认该单位使用样品溶液充当溶出介质，放入空白胶囊进行溶出，从而达到提高试验精密度的目的。*2005：现场核查，是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请品种的研制、生产情况及条件进行实地确证，以及对品种研制、生产的原始记录进行审查，并做出是否与申报资料相符评价的过程。内容：制度、人员、设备、记录等；原材料判断：一致、不一致