替罗非班治疗急性缺血性脑卒中研究进展*

尹 钊，龙发青，霍传宇

(海南医学院第二附属医院神经内科一区，海口 570000)

1 替罗非班的药理作用

表面糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体是一种原型整合素[1]，在血小板和巨核细胞膜上表达，并介导血栓形成，这即是血小板活化聚集的最后途径。替罗非班是该受体拮抗剂，其原理是通过防止纤维蛋白原与血小板结合以及随后的血小板聚集[2]过程，有效预防血栓形成。

替罗非班半衰期短，起效快，能快速溶解血栓，且停药后血小板功能在4～8 h内恢复[3]，故出血风险较小。在用于脑卒中治疗之前，替罗非班在急性冠脉综合征(ACS)中取得了可观的疗效，通过对比大量研究数据，证实了替罗非班在ACS治疗中的有效性和安全性[4-6]。从那时起，一些探索性研究已将其单独应用或联合应用[静脉溶栓(IVT)或血管内治疗]作为脑卒中急性期治疗的替代药物进行了试验，希望以更宽的时间段、更高的疗效和更低的颅内出血风险恢复脑灌注。

2 替罗非班对急性缺血性脑卒中(AIS)的作用

2.1 替罗非班单独治疗 由于AIS与ACS有着类似的病因，并结合替罗非班在ACS应用中取得了较好的疗效，国内外临床学者为使AIS患者取得更佳的预后，尝试将替罗非班应用于脑梗死急性期的治疗，并对其结果进行探索分析。TORGANO等[7]对150名发病

进展性脑卒中(SIP)是指AIS患者急性期经脑梗死二级预防治疗后神经功能缺损仍持续进展加重的临床现象，SIP患者治疗效果及预后较差，是目前导致医患矛盾激化的风险之一，目前SIP的机制尚未完全阐明，但相关研究[9]表明，不稳定斑块、高血糖及动脉粥样硬化等均是其加重的高危因素，根据多数研究数据表明，抗血小板聚集治疗可有效地预防AIS向SIP的演化[10]，PHILIPPS等[11]对35名SIP患者(发病在96 h内)使用替罗非班，经替罗非班治疗后35例患者均未见脑出血事件发生，研究结果显示，治疗后小血管闭塞的SIP患者神经功能恢复明显优于大血管闭塞患者(3.4∶0.8，P=0.048)，该研究表明，SIP患者予替罗非班治疗是有效的，尤其对小血管闭塞性的SIP患者。

2.2 替罗非班联合IVT治疗 目前，阿替普酶是国内外被推荐使用的IVT治疗AIS有效药物，但相关研究[12]表明，经阿替普酶溶栓治疗的AIS患者预后良好仅占1/3，且仍有部分患者(14%～34%)在血管溶栓再通后出现血管再闭塞现象。目前有研究[13]已经证实，AIS患者重组人组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)溶栓治疗后可诱导机体血小板发生一系列的活化反应，导致继发性血栓形成、远端微循环阻塞，甚至大血管再闭塞。理论上早期加用抗血小板聚集药物抑制该途径从而阻止血管的再闭塞，可改善预后，但在ARTIS试验[14]得出结论，试验组24 h内加用300 mg阿司匹林治疗AIS IVT后的患者，最终不良事件发生率(症状性颅内出血)明显高于对照组，且患者预后并未得到明显改善，故2013年美国卒中协会AIS管理指南提到IVT后早期不建议使用阿司匹林等药物治疗(Ⅲ级，证据级别C)，但后续研究学者们考虑到阿司匹林对血小板功能长期的抑制作用，以及该实验中有争议的高剂量阿司匹林(300 mg)，目前所得到的证据并不能完全排除溶栓后早期抗血小板治疗的所有可能益处。替罗非班能有效阻断血小板聚集过程，且半衰期短，血小板功能恢复快，SaTIS试验中初步证明了替罗非班的安全性，因此部分研究学者在静脉溶栓后给予替罗非班治疗作为一些AIS患者早期抗血小板聚集的可行性 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 。LI等[15]对41例缺血性脑卒中患者进行替罗非班联合溶栓治疗，对其的安全性和有效性进行分析，该研究表明，替罗非班联合溶栓组(rt-PA 0.9 mg·kg-1+替罗非班0.4 μg·kg-1·min-1，持续30 min，然后持续输注0.1 μg·kg-1·min-1，至少24 h)的sICH发病率、病死率同阿替普酶组(rt-PA 0.9 mg·kg-1)之间无明显统计学差异，这是一个倾向评分匹配的队列。然而替罗非班+溶栓组与阿替普酶组相比，在3个月时MRS评分0～1 分的良好预后患者更多(70.7%：46.2%；P

目前对AIS患者予rt-PA治疗后何时加用替罗非班的研究分析较少，LIU等[19]对AIS患者予rt-PA治疗后不同时间段加用替罗非班做出了相关研究，该研究对240名AIS患者行rt-PA治疗后加用替罗非班(5 μg·kg-1，静脉输注0.1 μg·kg-1·min-1，持续24 h)不同时间段进行分组，分别为2 h组，2～12 h组，12～24 h组及对照组(仅用rt-PA)，治疗结果显示，在(7±1)d以及(14±2)d时比较，溶栓后2 h内及2～12 h内给予替罗非班治疗效果明显高于12～24 h内予替罗非班治疗组及对照组，且不良事件发生率四组均无明显差异。

2.3 替罗非班联合血管内治疗 目前对AIS患者血管闭塞急性期主要方法便是IVT及血管内介入治疗。早期对大血管闭塞的AIS患者行血管内治疗可获益更大，有较好的预后，但在血管内治疗操作过程中存在难以避免的并发症，包括局部微血栓脱落、血管内壁的损伤及动脉粥样硬化斑块的机械损伤等，可导致再次出现血管闭塞的概率为18%～22%[20-21]。

2.3.1 替罗非班联合动脉溶栓治疗 IVT治疗对大部分AIS患者具有较好的效果，可有些血栓体积较大，使得IVT治疗无法溶解血栓实现血管再通，因此针对此类患者，早期行动脉内溶栓治疗获益更大，但仍有许多动脉溶栓失败的案例，为寻求更高的血管再通率及更好的预后，国内外部分学者尝试动脉溶栓药物联合替罗非班治疗，探索其安全性及疗效。早在2005年，MANGIAFICO等[22]便对替罗非班在AIS患者行尿激酶动脉溶栓及机械溶栓的联合应用中发挥疗效进行研究，该试验研究对象均应用影像学明确诊断存在颅内大血管闭塞的AIS患者(NIHSS评分>18分)，最终选取了21名研究对象给予替罗非班静滴后行动脉内尿激酶及机械溶栓治疗，结果提示，80%患者血管成功再通，2例蛛网膜下腔出血，3例症状性脑出血，在90 d的随访时，功能预后良好患者占68%(mRS ≤2分)，6例患者死亡。该研究表明，替罗非班联合动脉内药物及机械溶栓治疗能有效地开通血管且预防再闭塞，但该研究受样本量及研究设计的限制，需谨慎解读。PATRIZIA等[23]对脑大血管闭塞的AIS患者予动脉内尿激酶及机械溶栓后持续静滴替罗非班(1 μg·kg-1·min-1)及肝素(500～1 000 IU·h-1)持续24 h，11例患者中10例闭塞的血管再通，且10例均未出现颅内出血或系统性出血，3个月时1例患者死于肺栓塞，其余患者均预后良好，该研究提示在不增加出血风险的同时且开通血管，改善患者的预后。

2.3.2 替罗非班联合机械取栓治疗 AIS患者在行介入取栓的操作过程中，血管内皮的损伤难以避免，这可诱导血小板的活化形成原位血栓。有研究[20]表明，在AIS患者急性期血管介入机械取栓时血管再闭塞率达16%～18%。结合替罗非班能有效阻止血栓形成，并PCI中的取得了较好的疗效及安全性，因此替罗非班广受神经病学介入医师们的青睐。SEO等[24]针对AIS患者进行研究，对18例机械取栓血管未通的患者予替罗非班治疗(使用替罗非班平均剂量为0.33 mg，0.1 mg·min-1)，结果14例患者血管成功再通，再通率达72.7%，3例未再通患者置入支架治疗，最终总体的再通率高达94.4%，3个月时9例患者预后良好(mRS≤2分)。KANG等[25]为研究替罗非班在机械取栓后出现原位血栓治疗中的疗效，予0.5 mg替罗非班动脉内给药，该研究中132例患者约86%的患者予替罗非班治疗实现了血管再通，且手术后均未发现症状性脑出血病例，该研究提示动脉内低剂量给予替罗非班安全有效，可在机械取栓期间维持血管再通及预防闭塞，但需要更多的前瞻性多中心试验进一步证实。

2.3.3 替罗非班联合支架置入术治疗 在AIS血管再通治疗中，支架置入术有效提高了血管成功再通率，同时也是血管持久再通不可或缺的条件，但在术后应用抗血小板聚集方案有一定的争议，为此，JOHN-IH等[26]为探索脑梗死急诊支架置入术后桥接替罗非班治疗的安全性，选取了60名急诊支架置入术患者桥接替罗非班治疗(静推1.25 mg，然后持续输注0.1 μg·kg-1·min-1，持续24 h)，同135名大脑中动脉闭塞行机械取栓(无行支架置入术或替罗非班治疗)的患者做对比，两组数据进行对比，结果表明这两组的不良事件及3个月预后统计均无差异，该研究表明，急诊支架置入术后桥接替罗非班治疗未增加AIS患者不良事件的发生，但该试验由于是小样本量的回顾性分析，且无随机对照，结果存在局限性。当然，也有研究[27-28]表明，在症状性颅内血管狭窄支架置入术中出现支架血栓的形成，予替罗非班治疗可以有效减少急性支架内血栓形成。并在我国在2015年介入诊疗指南便提到GPⅡb/Ⅲa 受体拮抗剂可应用于AIS的急性期取栓后、支架置入后血栓再次形成的治疗[29]，且建议用药剂量为导管内动脉给药不超过1 mg，随后静脉泵入0.1 μg·kg-1·min-1持续24～48 h(Ⅱa，B级证据)[30]。

综上所述，替罗非班相比传统抗血小板聚集药物具有半衰期短、起效快、安全性高等特点，在AIS的应用中备受关注，无论是动脉给药还是静脉给药，都表现出了可观的安全性及疗效，尤其联合rt-PA IVT治疗前景较好。随着对替罗非班在AIS的应用中的理解日益加深，为当前的治疗提供了新的方案。但目前的研究仍存在一些不足之处，临床上应用替罗非班对AIS患者的治疗中，在用药的剂量、用药的持续时间及给药的最佳时间点仍存在争议，这尚且需要更多的大样本量、多中心及更加严谨的科学的可行性的研究，通过更多的数据分析， 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 替罗非班在AIS治疗中的应用。

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