帕金森病的左旋多巴治疗PPT课件

帕金森病的左旋多巴治疗 CN-STL-04-20180306-14759 年龄越高，帕金森病患病率越高 一项Meta分析显示，PD患病率50岁前较低，60岁后呈上升趋势1 中国65岁以上人群总体患病率为1700/10万2 Pringsheim T,et al. Mov Disord.2014 Nov;29(13)1583-90. 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 中华神经科杂志,2014,47：428-433 PD患病率（/100人） 年龄（岁） 各地区各年龄段人群PD患病率 疾病的发生发展过程及关键目标 3 如何延缓发病 如何提高生活质量 如何延长蜜月期 3 帕金森病是中老年人常见的神经退行性疾病之一，以抖、动作慢、肢体僵直等运动症状为主要临床 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 现,中晚期患者生活质量差，给病人和社会带来巨大负担。我国PD病人数量现已占到世界病人总数的一半，更为严峻的是有50~70%患者未被诊断或被误诊。 锻炼、运动 +康复训练 神经修复 +个体化及手术治疗 +心理疏导 姑息治疗 前躯期 早期 中晚期 症状波动 异动症 姿势平衡障碍 非运动症状 药物治疗 Coelho M, Ferreira JJ. Nat Rev Neurol, 2012, 8(8): 435-442. 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 中华神经科杂志, 2014, 47（6）: 428-433. 全程管理：满足帕金森病患者长期需求 +早期预警 综合干预 如何用好帕金森病治疗金 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 （最有效）左旋多巴是关键 左旋多巴的发展历程 Schulz JB, et al. J Neurochem,2016,139Suppl 1:3-7 Hornykiewicz O. J Neurol,2010,257:S249-252 LD：levodopa，左旋多巴 Birkmayer、Hornykiewicz等首次将LD引入PD治疗的临床试验中，并获得了明显疗效2 Cotzias等报道了慢性、大剂量口服LD 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 ，此方法迅速成为优于其他任何已知疗法的临床常规PD疗法4 自此，PD治疗领域因LD的加入发生了革命性的改变1,3 LD为主的DA替代疗法 逐渐成为PD治疗的“金标准” 1961年 1967年 现状 1817年 James Parkinson医生 首次清楚描述PD1 陈海波. 中华老年医学杂志,2004,23:451-452 OlehHornykiewicz. J Neurol (2010) 257 (Suppl 2):S249–S252 ：LD治疗降低PD患者的残疾和死亡率 随访15年后严重残疾或死亡的患者高达83%， 且与未接受治疗相比，LD单药治疗可减少PD患者的残疾率及死亡率 Poewe WH, et al, Neurology.1996 Dec;47(6 Suppl 3):S146-52. 确诊后时间（年） 严重残疾或死亡百分比（%） 严重残疾或死亡率比较（未使用LD vs. LD治疗） 一项队列研究随访了271例PD患者，调查残疾（H&Y IV-V级）及死亡的患者比例 ：复方LD制剂较LD单用显著改善PD症状 Rinne UK, et al. J Neurol. 1975 Dec 2;211(1):1-9. 一项随机双盲对照研究，纳入94例PD患者，观察比较复方LD（LD+卞丝肼，4:1）和LD单用治疗4周的疗效 Webster评分变化趋势 治疗两周起，复方LD较单药LD显著降低Webster评分（p＜0.05）， 联用苄丝肼后可明显改善PD症状 Webster评分 周 LD +苄丝肼 评分平均改善60.3% LD单药 评分平均改善44.7% 改良Webster对帕金森病症状评分法共有10项临床指标，每一症状分为4级。即：正常为O分，轻度不正常为1分，中度不正常为2分；重度不正常为3分．把十大症状的分数相加，在10分以下者为轻症病人，在10—20分者为中等程度病人，在21-- 30分者则为重症病人。 8 复方LD制剂明显减少恶心和呕吐症状 出现恶心和呕吐的天数 Rinne UK, et al. J Neurol. 1975 Dec 2;211(1):1-9. 未出现恶心和呕吐的患者比例 出现不良反应的时间（天） 10.6天 20.5天 复方LD治疗显著增加未发生恶心呕吐的患者比例 且患者发生不良反应的时间更少 P＜0.05 患者比例（%） ：运动并发症：症状波动 & 异动症 运动并发症主要包括两种1： 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 中华神经科杂志,2014,47：428-433 Olanow CW, et al. Lancet Neurol,2006,5:677-687 调查显示，PD患者运动并发症发生率较高2： LD治疗5-10年的运动并发症发生率 年轻发病的患者运动并发症发生率 60% 90% 100% ～ 剂末现象 “开-关”现象 “开”期延迟 冻结现象 剂峰异动 肌张力障碍 双相异动 症状波动 异动症 DEEP研究： 剂未现象发生与LD日剂量和使用时间相关 Stocchi F, et al. Parkinsonism Relat Disord,2014,20:204-211 一项多中心横断面研究，纳入617例PD患者，旨在评估WO发生率及其影响 与无WO的患者相比，WO患者LD日剂量明显更高， 而LD使用时间无显著差异 WO：Wearing-Off，剂末现象 患者LD使用时间比较 LD使用时间（年） 患者LD日剂量比较 LD日剂量（mg/天） P=0.0002 11 长期使用LD与回避LD的症状波动发生风险无显著差异 对于症状波动发生风险： 长期使用LD vs 回避LD的两种治疗方案孰优孰劣目前仍存在争议 Group PDMC. et al. Lancet,2014,384:1196-1205 患者7年随访症状波动发生率比较 症状波动发生率（%） 时间（年） P=0.3 HR=1.11，95%CI，0.90-1.37 长期使用LD组 回避LD组 56% 53% 两组患者随访7年后 症状波动发生风险 并无显著差异 低剂量使用LD，运动并发症风险更低 Warren Olanow C,et al. Mov Disord. 2013 Jul;28(8):1064-71 12.1% 无异动症患者比例 LD剂量对异动症的影响 治疗时间（周） 异动症总发生率 36.8% 45.3% 55.8% 无“开-关”现象患者比例 LD剂量对“开-关”现象的影响 治疗时间（周） “开-关”现象 总发生率 27.2% 48.0% 59.3% 72.6% LD剂量＜400mg时，运动并发症风险均明显降低（p＜0.001） 一项STRIDE-PD研究的后续研究，评估LD剂量对运动并发症的影响 推迟使用LD并不能显著推迟运动并发症的发生 Cilia R,et al.Brain. 2014 Oct;137(Pt 10)2731-42. 从发病到诊断的时间 从诊断到LD治疗的时间 LD治疗但无运动并发症的时间 剂末现象 异动症 伴有症状波动的PD患者 意大利PD患者（n=64） 加纳PD患者 （n=33） 病程（年） LD （3.5年） 剂末现象 （5.5年） 异动症 （6.5年） 诊断 （4.9年） LD （5.9年） 剂末现象（6.0年） 异动症 （7.0年） 加纳PD患者LD起始治疗时间明显更晚（4.2年 vs. 2.4年，P＜0.001）， 但两类人群的症状波动和异动症发生时间相似 两人群中LD起始治疗与症状波动、异动症发生时间间的关系 一项基于非洲和意大利人群的队列研究，为期4年，分别纳入101例和2282例帕金森患者，观察两人群中症状波动和异动症发生率。 结果显示： 加纳PD患者左旋多巴起始治疗时间较意大利PD患者晚（4.2年 vs. 2.4年，P＜0.001），但两类人群中症状波动和异动症所发生的时间相似 14 运动并发症的发生机制 正常情况下，黑质DA神经元连续放电，纹状体内DA浓度处于相对稳定的水平，形成对DA受体的连续稳定刺激，但对于PD患者： Espay AJ. Neurol Clin,2010,28:913-925 牛轶碹. 国外医学·物理医学与康复学分册,2005,25:46-48 DA神经元减少 DA 合成、储存、释放能力下降 缓冲能力减弱 补充外源性DA 异常、间断或波动性DA受体刺激 LD半衰期短，血药浓度波动大 非生理性“脉冲样”刺激： DA受体激活状态不稳定，突触可塑性改变 避免非生理性“脉冲样”刺激可能是运动并发症的治疗关键 多巴胺神经元变性死亡 背侧壳核到纹状体的神经纤维数量在1-4年已经消失殆尽 Brain 2013: 136; 2419–2431. PD早期是疾病进展的关键时期 16 尽早、长期使用相对较低剂量左旋多巴是维持较好生活质量、避免异动症发生的关键 持续性多巴胺能刺激（CDS）治疗 孙圣刚. 等.神经损伤与功能重建,2007,2:317-320 Nyholm D. Clin Pharmacokinet,2006,45:109-136 Nyholm D. Parkinsonism Relat Disord,2007,13 Suppl:S13-17 CDS： continuous dopaminergicstimulation，持续性多巴胺能刺激 改变LD给药方式 改变LD剂型 延长LD半衰期 更稳定的LD血药浓度 平稳持久的DA能刺激 为了克服非生理“脉冲样”刺激，需对纹状体DA受体提供更持久的刺激，以在产生良好疗效的同时降低运动并发症的发生风险，即PD治疗新理念—CDS1,2： PD影响的神经通路及治疗药物的作用部位 Connolly BS, et al. JAMA. 2014;311(16):1670-1683. 血脑屏障 脑 DA受体 DDC COMT LD LD 单用LD治疗 约95%LD在外周通过DDC 和COMT进行代谢3 仅1%左右LD能进入脑内3 恩他卡朋双多巴片(达灵复）双酶抑制作用， 延长LD半衰期至2.4h 恩他卡朋双多巴片对LD外周代谢过程中的双酶抑制作用，能使LD半衰期延长至2.4h，生物利用度提高35%。稳定LD血药浓度，增加LD入脑，减少LD剂量，降低运动并发症风险1,2 Kuoppamäki M, et al. Int J ClinPharmacol Ther,2010,48:756-760 Reichmann H,et al.Expert Rev Neurother. 2012 Feb;12(2): 119-31 延长LD半衰期 多巴胺 LD 3-OMD 叶迎安,等. 中国实用神经疾病杂志,2008,11(1):101-103. 孙圣刚. 等.神经损伤与功能重建,2007,2:317-320 血脑屏障 脑 DA受体 DDC COMT LD DDCI LD 标准LD治疗（LD/DDCI） COMT代谢增强，同时其代谢产物 3-OMD与LD竞争入脑4 可将LD血浆半衰期 从50分钟延长至1.5 h2 血脑屏障 脑 DA受体 DDC COMT LD DDCI COMTI 恩他卡朋双多巴片 （LD/DDCI/COMTI） 由于COMT代谢途径被抑制 3-OMD竞争入脑也减少1 双酶抑制作用， 延长LD半衰期至2.4h1 LD入脑量增加 DDC：Dopa decarboxylase ,多巴脱羧酶；COMT：Catechol O-methyl Transferase , 儿茶酚-氧位-甲基转移酶；3-OMD：3-氧位-甲基多巴 增加动画效果（为便于展示和讲解，需单击开始动画），分为单用LD→标准LD→恩他卡朋，三种治疗对LD的代谢影响 20 恩他卡朋双多巴片可维持较高LD血浆浓度 Kuoppamäki M, et al. Eur J Clin Pharmacol 2009; 65(5): 443-455. 一项开放式随机对照研究，纳入19例PD患者，旨在评估比较LCE和LC（100/150mg，4次/天）对LD的影响以及疗效 LCE：Levodopa/carbidopa/entacapone，恩他卡朋双多巴片；LC：Levodopa/carbidopa，左旋多巴/卡比多巴片 LD血浆浓度（ng/ml） LD血浆浓度（ng/ml） LD血浆浓度水平变化比较 时间（h） 时间（h） 100/150mg LCE治疗均可维持较LC治疗更高的LD血浆浓度 一项开放式随机对照研究，纳入19例PD患者（其中8例有症状波动），旨在评估比较LCE和LC（100/150mg，4次/天）对LD的影响以及疗效 LCE可提高LD生物利用度，稳定LD血浆水平 LCE组曲线下面积（AUC）显著高于LC组，LD生物利用度显著提高 LCE组LD血浆浓度峰谷差值更小，减小LD水平波动 Kuoppamäki M, et al. Eur J Clin Pharmacol 2009; 65(5): 443-455. LD血浆浓度峰谷差值（ng/ml） P＜0.05 平均AUC（h•μg/ml） P＜0.0001 P＜0.0001 生物利用度和LD水平波动比较 LCE：Levodopa/carbidopa/entacapone，恩他卡朋双多巴片；LC：Levodopa/carbidopa，左旋多巴/卡比多巴片 22 LCE显著改善早期PD患者的UPDRS评分 LCE组UPDRS评分在第4周出现首次显著改善，并持续显著改善 LCE组平均降低UPDRS总分1.9分，较LC组显著改善PD症状 一项随机双盲对照试验，纳入无运动并发症的早期PD患者（H&Y分级为1-2.5）423例，随机接受LCE和LC治疗，旨在探究LCE的疗效及安全性 UPDRS总分比较 平均UPDRS总分 时间（周） 总分平均差值（LCE vs. LC）=-1.9 P=0.023 LCE组 LC组 Hauser RA, et al. Mov Disord. 2009 Mar 15;24(4)：541-50. LCE显著改善患者的“开-关”现象 Reichmann H,et al.Expert Rev Neurother. 2012 Feb;12(2): 119-31 一项综述对四项前瞻性随机双盲对照研究进行了合并分析，评估LCE和LC治疗对“开-关”现象的疗效 时间（周） 基线 2 4 8 16 24 停药 “开”期时间（h） 改善 治疗对“开/关”期时间的疗效比较 12 11 10 9 8 0 P＜0.001 P＜0.001 LCE LC 时间（月） “关”期时间（h） 改善 0 1 2 3 4 5 6 * P＜0.05 8 7 6 5 4 3 2 1 0 * 与LC相比，LCE治疗显著增加1.01h“开”期时间， 显著减少41min“关”期时间，且LCE停药后“开”期时间明显减少 恩他卡朋双多巴片有利于实现CDS 恩他卡朋双多巴片是实现CDS方便、较理想的药物， 其可能代表了当前LD较为平衡、合理的给药模式 Perez-Lloret S, et al. Parkinsonism Relat Disord,2012,18:501-505 与标准左旋多巴治疗方案相比，恩他卡朋双多巴片治疗： 延长LD半衰期 减少LD血药浓度波动 改善高剂量使用LD所致的运动并发症 25 无需调整LD剂量，LCE直接替换LD， 更多患者得到改善 Park J, et al. Neurol India. 2017 Jul-Aug;65(4)：746-751. 不调整LD剂量换用LCE，更多患者得到改善 不减少剂量比减少LD剂量组改善比例更高 一项随机多中心双臂开放性研究，研究纳入LD治疗的患者，且均使用LCE替换LD，旨在评估换药期间LD剂量调整对患者的影响；随机分为LD维持剂量组（n=66）或LD减少剂量15%-25%组（n=41） 两组患者的PGI-C评分较基线变化 明显改善16% 部分改善 48% 无变化26% 部分恶化8% 明显恶化2% LD维持剂量组 明显改善3.3% 部分改善 23.3% 无变化50% 部分恶化20% 明显恶化3.3% LD减少剂量组 PGI-C：Patient global impression of change，患者全面印象变化量表 LCE直接替换LD 可改善“开-关”现象及UPDRS异动症评分 换用LCE后可增加开期时间，减少关期时间，并降低UPDRS运动并发症评分 且无需调整LD剂量 Park J, et al. Neurol India. 2017 Jul-Aug;65(4)：746-751. 症状时间（与基线比） 患者“开-关”现象改善情况 UPDRS-IV评分较基线变化值 UPDRS-IV评分变化（与基线比） LD维持剂量组 LD减少剂量组 指南推荐：恩他卡朋双多巴片为 早发型PD患者初始治疗首选 Chen S, et al. Transl Neurodegener,2016,5:12 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 中华神经科杂志,2014,47：428-433 中国帕金森病治疗指南（第三版） 中国帕金森病和运动障碍管理专家共识（2016） 指南建议无认知障碍的早发型PD患者，初始治疗首选非麦角类DA受体激动剂、MAO-B抑制剂或恩他卡朋双多巴片 指南建议不伴有智能减退的早发型患者，可有如下选择：非麦角类DA受体激动剂、MAO-B抑制剂、金刚烷胺、LC或LCE 首选药物需根据患者具体情况选择方案，并非以上顺序 左旋多巴新药研究 针对脑内LD水平波动很可能与胃肠道吸收药物的不稳定性有关，绕开胃肠道给药方式或可实现CDS： 新型药物 给药方式 治疗效果 LD-卡比多巴肠凝胶剂 经胃造瘘管直接送达空肠内 多项研究证实其可减少PD患者运动并发症发生，改善UPDRS和HRQOL评分，提高患者生活质量，但受经皮内镜胃造口术的限制，目前推荐用于不宜口服用药的患者1,2 LD贴剂 经皮给药 采用纳米胶束系统实现了透皮给药吸收率的显著增加3 LD吸入剂 经鼻腔给药 减少开期始动时间，可用于症状波动的PD患者抢救治疗4 甲酯化-LD（CHF 1512） 长效口服给药 与常规LD相比，可显著减少开期延迟5 乙酰左旋多巴乙酯（XP21279） 长效口服给药 显著改善LD血药浓度水平波动6 LD-卡比多巴缓释剂型（IPX066） 长效口服给药 临床Ⅱ期或Ⅲ期研究已证实其改善症状波动的疗效7,8 LY03003 长效肌肉注射缓释微球 绿叶制药罗替戈汀缓释微球临床III期试验 Wirdefeldt K, et al. CNS Drugs,2016,30:381-404 Fernandez HH, et al. Curr Med Res Opin,2011,27:907-919 Sintov AC, et al. Pharm Res,2017,34:1459-1468 Kim TK, et al. Eur J Pharm Sci,2009,38:525-532 Stocchi F, et al. Clin Neuropharmacol,2007,30:18-24 LeWitt PA, et al. Mov Disord,2014,29:75-82 Stocchi F, et al. Parkinsonism Relat Disord,2014,20:1335-1340 Hsu A, et al. J Clin Pharmacol,2015,55:995-1003 总结 初级经济法重点总结下载党员个人总结TXt高中句型全总结.doc高中句型全总结.doc理论力学知识点总结pdf 恩他卡朋双多巴片（达灵复）是实现CDS的理想药物， 其或可代表当前LD较为平衡、合理的给药模式 4 3 2 1 LD为主的DA替代疗法仍是PD治疗的“金标准” 长期高剂量使用LD及疾病进展所致的非生理性“脉冲样”刺激 是运动并发症的主要病因 CDS可避免非生理性“脉冲样”刺激，减少并改善运动并发症 30 THANK YOU ！ 后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改使用 资料可以编辑修改使用 资料仅供参考，实际情况实际分析 32 感谢您的观看和下载 The user can demonstrate on a projector or computer, or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field 33