第七章 奥美拉唑的生产工艺原理
第一节 概 述
奥美拉唑 (Omeprazole),化学名称(R,S)为5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶-2-基-甲基氧硫基)苯并咪唑。
质子泵抑制剂,作用机制为抑制胃酸细胞膜的H+,K+-ATP酶系,具有独特的抑制胃酸分泌作用
第二节 合成路线及其选择
一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)与2-氯甲基-3,5-二甲 基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7)反应
二、2-氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑与3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶甲硫醇反应
三、4-甲氧基邻苯二胺和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]甲酸反应
四、5-甲氧基-2-甲基亚硫酰基-1H-苯并咪唑碱金属盐与1,4-二甲氧基-3,5- 二 甲基吡啶鎓盐反应
一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)与2-氯甲基-3,5-二甲 基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7)反应
这条路线的核心问题是合成5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7)两个关键中间体。
(一)5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的合成
(二)2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的合成
① 以2,3,5-三甲基吡啶(7-14) 为原料
工业上采用此路线生产奥美拉唑
(二)2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的合成
② 以3,5-二甲基吡啶(7-15) 为起始原料
此路线与路线①相似,在2,3,5-三甲基吡啶(7-14)的来源得到解决后,逐渐被路线①代替。
(三)奥美拉唑的合成
5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)与2氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7)在碱性条件下,发生Williams反应,生成硫醚(7-8)。间氯过氧苯甲酸(MCPBA)和高碘酸钠是将硫醚氧化成亚砜的常用试剂,该步反应收率在70%以上。
此路线具有合成路线短,收率高的特点,是国内厂家生产奥美拉唑(7-1)采用的路线。
二、2氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑与3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶甲硫醇反应
与路线一相似,但是两种原料来源困难,合成难度大,文献资料少,实用价值不大。
三、4-甲氧基邻苯二胺和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]甲酸反应
缺点:(7-23)合成路线长,制备困难,使整个路线较长,后处理麻烦,总收率低于路线一
四、5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑碱金属盐与1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐反应
不使用制备困难的2-卤代吡啶,但是碱金属盐(7-25)要求在低温下进行制备,丁基锂价格昂贵而且遇水和空气分解,反应条件要求苛刻。
第三节 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇
生产工艺原理及其过程
5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇
分析
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:
原料:以对氨基苯甲醚(7-9)为起始原料
产品:5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇
追溯求源法
合成步骤:
一、原料4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备
(一)4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制备
原理:
1、硝化剂硝酸具有氧化性,为防止氨基氧化,需在硝化前乙酰化保护氨基;
2、-NH3有强吸电子作用,属于邻对位定位基,在酸性条件下生成铵盐后将变为间位定位基
工艺过程
物料比 对氨基苯甲醚(7-9):冰乙酸:乙酸酐:浓硝酸:冰水=1:2.56:0.90:1.15:4.20
将对氨基苯甲醚(7-9)、冰乙酸和水混合,搅拌至溶解。加入碎冰,0-5℃加入乙酸酐,搅拌下结晶析出。冰浴冷却下,加入浓硝酸,60-65℃保温10min。冷却至25℃,结晶完全析出后,抽滤,冰水洗涤至中性,干燥,得黄色结晶4-甲氧基硝基乙酰苯胺(7-10),mp 114-116℃,收率84%。
(二)4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备
工艺过程
物料比 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺(7-10):Claisen碱液:水=1:1.86:1.56
将4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺(7-10)加到已配置好的Claisen碱液中,回流15min后,加水,再回流15min,冷却至0-5℃,抽滤,冰水洗涤三次 ,得砖红色固体的4-甲氧基-2-硝基苯胺(7-11),mp122-123℃,收率88%。
二、产品5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备
5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇
(一)4-甲氧基邻苯二胺的制备
原理:
注:4-甲氧基邻苯二胺性质不稳定,空气中易氧化,不宜存放,故反应温度不宜超过40℃,否则产物氧化,也不宜低于20℃,否则有盐析出,影响萃取效果。
工艺过程
物料比 4-甲氧基-2-硝基苯胺:二氯亚锡:浓盐酸=1:4.57:7.45
将二氯亚锡和浓盐酸混合,搅拌溶解后,20℃加入4-甲氧基-2-硝基苯胺,搅拌3h。滴加40%氢氧化钠溶液至pH值为14,温度不超过40℃。用乙酸乙酯萃取两次,合并有机相,水洗,无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去有机溶剂,得黄色油状物,冷冻后结晶为4-甲氧基邻苯二胺(7-12)产率72%。
工艺过程
物料比 4-甲氧基邻苯二胺:二硫化碳:氢氧化钾:95%乙醇=1:0.68:0.74:4
搅拌下,将二硫化碳和4-甲氧基邻苯二胺(7-12)加到95%乙醇和氢氧化钾的混合液中,加热回流3h。加入活性炭,回流10min,趁热过滤。滤液与70%热水混合,搅拌下滴加乙酸至pH值为4-5,结晶析出完全。抽滤,水洗至中性,干燥,得土黄色结晶5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6),mp为254-256℃,收率78%。
(二)5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇制备
第四节 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的生产工艺原理及其过程
以2,3,5-三甲基吡啶为起始原料,经2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物和4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物等中间体制备4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物。在乙酸酐作用下发生重拍反应,得到3,5-二甲基-2-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶,最后与二氯亚砜反应,生成2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶;反应流程如下。
H2O2
HNO3/H2SO4
CH3ONa
AC2O
SOCl2
一、4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备
(一)2,3,5-三氧甲基吡啶-N-氧化物的制备
1.工艺原理
冰乙酸与过氧化氢混合生成过氧乙酸,质子化的过氧乙酸亲电进攻吡啶上的N原子,生成吡啶的N-氧化物。
CH3COOH + H2O2 CH3COOOH + H2O
+
H+
+
2. 反应条件与影响因素
(1)过氧乙酸和过氧化氢均为弱氧化剂,在氧化温度为80~90℃,时间为24h的的反应条件下,2,3,5-三甲基吡啶之发生N-氧化,吡啶环及其环上甲基较稳定。
(2)用40%的氢氧化钠调节pH值至14进行后处理,可将残余的乙酸成盐溶于水,从而与氧化物分离。
3. 工艺过程
重量配比为2,3,5-三甲基吡啶:30%双氧水:冰乙酸 = 1: 1.41: 3.16。
将2,3,5-三甲基吡啶、30%双氧水和冰乙酸混合,搅拌下缓慢升温至80~90℃,反应24h。减压蒸除溶剂,冷却,用40%氢氧化钠溶液调节pH值到14,然后用氯仿萃取三次,无水硫酸钠干燥。减压浓缩,50~60℃真空干燥,得淡黄色固体3,5-二甲基吡啶,收率80.3%。
(二)4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备
1.工艺原理
浓硝酸和浓硫酸按一定比例组成硝化剂,浓硫酸供质子能力强于硝酸,有利于硝酸解离为NO2+ 。
HNO3 + 2H2SO4 NO2+ + H3O+ + 2HSO4
吡啶属于缺π电子杂环,环上电子云密度与硝基苯相当,但吡啶N-氧化物情况有所不同。因氧子与杂环形成给电子性的 p-π 共轭,其亲核能力大于相应的吡啶核,所以较容易进行硝化反应,硝基进入杂原子的对位。对于2,3,5-三甲基吡啶N-氧化物,在N-氧化物和三个甲基的共同作用下,吡啶环的亲电活性大大提高。在混酸作用下,硝基进入电子云密度较高的4位,而6位产物较少。
HNO3/H2SO4
2. 反应条件及影响因素
(1)提高温度,硝化反应速率加快。但是随着反应温度的提高,氧化、断键、多硝化和硝基置换等副反应也可能增加。硝化反应为放热反应,反应活性高的化合物硝化时可放出大量的热,如不及时冷却,热量累积,促使温度骤然上升,引起热分解等副反应,操作时应特别小心。
(2)在使用混酸做硝化剂时,工业生产中用“硫酸脱水值”(DVS)表示硫酸中硝酸及水分含量和硝酸与被硝化物的配比之间的关系。一般DVS值越高,消化能力越强。
DVS=混酸中硫酸的含量/(混酸中含水量+硝化后生成水量)
2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的硝化反应中,重量配比为3,5,-二甲基吡啶:浓硫酸(98%):浓硝酸(70%)=1:4.95:3.68,硝酸与2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的摩尔配比为5.61:1。混酸中各组分的百分含量为:
H2SO4% = 4.95×98%/ (4.95+3.68) =56.21%
HNO3% = 3.68×70% (4.95+3.68) =29.85%
H2O% = 100%- (56.21%+29.85%) = 13.94%
硝化与被消化物3,5-二甲基吡啶的摩尔配比为5.6:1,代入DVS计算式:
DVS = 56.21/[ 13.94+ (29.85/5.61×18/63 ) ] = 3.64
3. 工艺过程
重量配料比为2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物:浓硫酸:硝酸 = 1:4.95:3.68。
搅拌下,温度控制在90℃以下,将浓硫酸滴加到2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物中,再缓慢滴加混酸(浓硫酸:浓硝酸 = 1:1.10)。然后于90℃保温反应20h。冰浴冷却下,缓慢滴加40%氢氧化钠溶液至pH值为3~4,用氯仿萃取三次,合并有机相,无水硫酸钠干燥。减压浓缩回收氯仿,残留液位黄色液体,冷却后固化,得到黄色固体4-2,3,5-三甲基吡啶-N氧化物,收率82.1%。
(三)4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备
1.工艺原理
吡啶为缺电子芳环,对4位硝基的束缚能力较弱,在强亲核试剂烷氧负离子的进攻下,以双分子历程硝基被烷氧基取代,4位形成放环烷烃混合醚结构。
2.反应条件与影响因素
(1)4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物与甲醇钠的摩尔配比为1:1.5,通过增加甲醇钠的配比,可提高4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N氧化物的转化率。
(2)产物易吸潮,干燥处存放。
CH3ONa
-NO2-
3. 工艺过程
重量配料比为4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物:甲醇钠:无水甲醇 = 1:0.49:4.23。
将4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物和无水甲醇混合,加热会留下,滴加甲醇钠的甲醇溶液(甲醇钠:甲醇 = 1:3.85),回流12h。冷却至室温,加水稀释反应液,减压回收甲醇,加水稀释残留液,用氯仿萃取三次,合兵有机相,无水硫酸钠干燥。减压浓缩回收氯仿后,得到棕黄色固体4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物,收率为80.6%。
二、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备
(一)3,5-氯甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶的制备
工艺原理
首先4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物与乙酸酐作用发生重排反应,生成2位乙酰氧甲基,然后再碱性条件下水解生成2位羟甲基。重排反应无论是自由基历程,还是离子对历程,质子离去的决定反应速度。
NaOH/H2O
Ac2O
2. 反应条件与影响因素
(1)重排反应温度为110℃,低于乙酸酐的沸点,目的在于防止乙酸酐分解。水解反应在氢氧化钠溶液中进行,回流3h,使反应完全。
(2)重排反应为无水操作,微量的水对脱质子反应不利,可阻断重排反应的进行。
(3)重排反应中乙酸酐具有反应物和反应溶剂双重作用,将过量的乙酸酐回收套用,可降低成本。
3. 工艺过程
重量配料比为4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物:乙酸酐:氢氧化钠:甲醇:水 = 1:3.23:0.72:2.36:1.50。
4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物和乙酸酐混合,搅拌下于110℃反应3h。减压浓缩回收乙酸酐。将残留液、甲醇、氢氧化钠和水混合,加热回流3h。减压回收甲醇后,加水稀释,用氯仿萃取三次,合并有机相,无水硫酸钠干燥。减压浓缩回收氯仿,得到总黄色固体3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶,回收率84.4%。
(二)2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备
工艺原理
二氯亚砜是常用的氯化剂,在反应中生成的氯化氢和二氧化硫均为气体,易挥发除去,无残留物,后处理方便。二氯亚砜与醇首先生成氯化亚硫酸酯,氯化亚硫酸酯分解放出二氧化硫,分解方式与溶剂有关。以氯仿为反应溶剂,应按SN1机理进行,氯离子进攻碳正离子,形成2位氯甲基。
SOCl2
+ SO2 + Cl-
2. 反应条件与影响因素
(1)生成氯化亚砜硫酸酯的反应是烦热反应,因此温度控制在0℃以下;室温进行氯代反应。
(2)二氯亚砜和氯化亚砜硫酸酯遇水分解,应无水操作。
3. 工艺过程
重量配料比为3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶:二氯亚砜:氯仿 = 1:2.47:19.00。
搅拌下,将3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶的氯仿溶液降温至﹣5℃,滴加二氯亚砜,温度控制在0℃以下,滴毕后,室温搅拌2h。减压浓缩至干,将残留物用异丙醇和无水乙醚的混合溶剂提纯,得到2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐白色结晶,mp:126~128℃,收率63.1%。
第五节 奥美拉唑的生产工艺原理及其过程
一、奥美拉唑生产的工艺原理
(一)先合成氧化硫醚:5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1-H-苯并咪唑
(二)将得到的硫醚氧化成亚砜
(三)亚砜进一步氧化成砜
(一)5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1-H-苯并咪唑的制备
制备硫醇钠→Williams反应→氧化硫醇
(二)将得到的硫醚氧化成亚砜
可将硫醚氧化成亚砜的氧化剂有等摩尔量的30%H2O2、NaIO4或叔丁基次氯酸酯等
(三)亚砜进一步氧化成砜
进一步氧化的氧化剂与第一步氧化的氧化剂相同,即再加等摩尔量的氧化剂即可氧化成砜
二、反应条件与影响因素
1、5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1-H-苯并咪唑制备的反应条件与影响因素
氢氧化钠与两个反应物的摩尔配比为1.1:1:1,若碱略过量。可使硫醇完全转化为硫醇钠。
用甲醇与水混合作溶剂,对硫醇和盐酸盐均有较好的溶解度,有利于反应的进行。
粗产品可不经提纯直接参加下一步反应。
二、反应条件与影响因素
2、将得到的硫醚氧化成亚砜,亚砜进一步氧化成砜
MCPBA (间氯过氧苯甲酸)氧化硫醚的摩尔比为1:1, MCPBA用量不足,氧化不完全,产物中可能含有氧化硫醚; MCPBA过量的话,产物中可能含有过氧化产物砜或吡啶N-氧化物,结构如下:
二、反应条件与影响因素
MCPBA与氧化硫醚在氯仿中也均有一定的溶解度,因此也可以用氯仿作为反应溶剂,乙酸乙酯也可以作为反应溶剂。
得到的产物容易氧化分解,应该避光于干燥阴凉处存放,分解易得产物如下:
三、生产工艺过程
1、5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1-H-苯并咪唑制备
重量配料比为硫醇:盐酸盐:氢氧化钠:甲醇:水=1:1.23:0.5:1.76:1.78。
将硫醇、氢氧化钠、甲醇和水按比例混合,搅拌溶解后,加入盐酸盐,回流状态下,滴加氢氧化钠水溶液(氢氧化钠:水=1:4),再回流反应6h。
减压蒸出甲醇,乙酸乙酯萃取残留液三次,饱和碳酸氢钠水溶液和水依次洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,减压浓缩后得到棕红色产物。重结晶,得白色固体氧化硫醚。收率80.5%。
三、生产工艺过程
2、将得到的硫醚氧化成亚砜,亚砜进一步氧化成砜
重量配料比为硫醚:间氯过氧甲苯:氯仿=1:0.52:26.06。
氧化硫醚溶于氯仿,将反应液冷却到-10℃以下,滴加MCPBA的氯仿溶液,室温搅拌15min。
饱和碳酸氢钠水溶液和水依次洗涤反应液,再用无水硫酸镁干燥。
减压浓缩至干,得到棕黑色产物,即得粗品。
已氰处理粗品,得到白色粉末奥美拉唑。收率为67.4%。
第六节 原辅料的制备和污染治理
一、 2,3,5—三甲基吡啶的制备方法
方法一:Chichibabin 吡啶类化合物合成方法
反映步骤少,比较简单
氨和甲醛在380°常压反应但产物只占27.6%,副产物较多,目标
产物收率低。
方法二:Hantzsch 吡啶类化合物合成方法
反应总收率为59.4%,
较方法一收率要高。
2-甲基丙二酸二乙酯
和3-氨基-2-甲基-丁烯
酸乙酯来源困难,
成本较高。
方法三: 甲基化或氰基化法
甲基锂和三甲基氰基硅烷价格昂贵且性质活泼,遇水和氧分
解,操作困难。3,5-二甲基吡啶与甲醇反应条件苛刻,温度240°
,并需要骨架镍或骨架钴的催化。
方法四: 脱甲基化
条件温和,收率为67%较高,有一定的实用价值。
二、 容积的回收和套用
1、酸性碱性废水:废水合并,中和至规定PH值,静置沉淀后排入
废水管道。
2、硫化氢气体:用浓碱液吸收处理。
3、回收容积的残渣:量较少,集中一定量后焚烧处理。
4、有机溶剂:本工艺所用有机溶剂如氯仿、乙酸乙酯、乙腈、甲
醇、乙醇、异丙醇等均可回收返回系统套用。
5、氯仿、乙酸乙酯、乙腈的回收:将氯仿或乙酸乙酯用水洗涤至
中性,分去水层常压蒸馏。氯仿60~62℃馏分,乙酸乙酯76~78 ℃
馏分,乙腈81~83 ℃馏分。
6、甲醇、乙醇、异丙醇的回收:用分馏塔蒸馏。甲醇64~65℃馏
分,乙醇78~79 ℃馏分,异丙醇81~83 ℃馏分。