（参考课件）MODY识别与诊疗

MODY识别及其诊疗翁建平内分泌与代谢病学科中山大学附属第三医院中山大学糖尿病研究所广东省糖尿病防治重点实验室广东省糖尿病防治研究中心2014年9月12日新疆**1型糖尿病2型糖尿病超过90%属于2型糖尿病糖尿病的分型特殊类型糖尿病妊娠糖尿病**单基因糖尿病特点由单一基因缺陷所引起，是病因最明确的糖尿病病种繁多、涉及的组织器官多发病率低致残和致死率高临床诊疗困难、复杂，确诊率低*丰富了胰岛β细胞功能缺陷及胰岛素抵抗的机制上的认识延展了胰岛β细胞功能缺陷及胰岛素抵抗发生的上游机制的认识促进分型的发展班廷科学成就奖73rdScientificSessions(2013)Dr.GraemeBellInsulinisnotacurefordiabetes,itisatreatment.Genetics,also,isnotacurefordiabetes,butcanleadtobettertreatment.单基因糖尿病研究的意义***教育部国家重点学科单基因糖尿病的诊断细胞遗传水平分子遗传水平临床水平 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 型诊断染色体诊断基因诊断单基因糖尿病细胞功能遗传缺陷青少年发病的成年型糖尿病（MODY）新生儿糖尿病线粒体糖尿病胰岛素作用遗传缺陷（严重胰岛素抵抗综合征）其他特殊类型糖尿病（对于临床上无法确诊为1型糖尿病或2型糖尿病，临床医生考虑为特殊类型糖尿病的）*青少年发病的成年型糖尿病（Maturity-onsetDiabetesoftheYoung,MODY）历史1928年有明显遗传倾向年轻起病的家族性糖尿病1974年提出常染色体显性遗传为特征的糖尿病1975年开始引用MODY术语1991年染色体20q21存在MODY致病基因1992年MODY2突变基因位于染色体7p1996年确定MODY3致病基因HNF1A确定MODY1致病基因HNF4A发病年龄早、以常染色体显性遗传为共同特点一组以胰岛素分泌缺陷为特征的慢性高血糖综合征分子病因明确，糖尿病分类属于特殊类型糖尿病*目前公认的6个MODY的责任基因MODY分型FroguelP,etal.NEnglJMed.1993;328:687-702.YamagataK,etal.Nature.1996;384:458-460.YamagataK,etal.Nature.1996;384:455-458.StoffersDA,etal.Nat.Genet.1997;17:138-139.HorikawaY,etal.Nat.Genet.1997;17:384-385.MaleckiMT,etal.Nat.Genet.1999;23:323-328.与胰岛/胰腺发育和功能维持相关转录因子胰岛素分泌的代谢信号分子*MODY的临床特点常染色体显性遗传发病早非胰岛素依赖其他：细胞功能障碍、非肥胖体型具备前三项即可明确MODY的临床诊断**常染色体显性遗传模式 主要的孟德尔遗传方式之一 致病基因位于常染色体上，且由单个等位基因突变即可起病a代表致病等位基因A代表正常等位基因AA正常纯合体Aa杂合体aa致病纯合体等位基因基因型表型正常个体患者患者*典型常染色体遗传系谱特点 患者双亲中通常有一个是患者，且大多为杂合体 患者同胞中约有1/2的个体患病，且男女发病机会均等 患者的每个子女都有1/2的发病风险，且系谱中可以看到疾病的连续遗传显现 双亲无病时，子女一般不患病* 致病基因：肝细胞核因子4α（HNF-4α） 染色体位置：20q12 外显子：13个 基因表达：肝脏、胰腺MODY1*HNF-4α靶基因和生理作用 调节脂代谢和能量代谢相关基因：ApoA、ApoB、ApoC载脂蛋白系列[1] 调节葡萄糖转运和代谢分解相关基因：PK、GLUT2等[2] 调节胰岛素分泌相关基因：KCNJ11[3] 参与胚胎发育[4] 对IPF-1、HNF-1α、HNF-1β均有调控作用[5]GeneDev,2000,14:464-474PNAS,1997,94:13209-13214JCI,2005,115:1006-1015GeneDev,21994,8:2466-2477Diabetes1997,46:1652-1657*HNF-4α基因突变种类EndocrJ.2003;50(5):491-9.Diabetes.1999,48:1459-1465 DNA结合障碍：基因突变引起HNF-4α不能与靶基因结合 转录活性降低突变的分子机制：*MODY1临床表型和治疗 起病年龄：大多数患者在青春期或成人初期被诊断为糖尿病 β细胞功能：随着年龄的增长进行性恶化（降低1~4%/年） 胰腺外表现：低甘油三酯、低载脂蛋白AII,CIII和B 糖尿病并发症：常见，发生频率与1型或2型糖尿病相似 治疗：对磺脲类有一定敏感性，最终30-40%患者需使用胰岛素治疗Joslin糖尿病学（第十四版）,2007,480-483** 致病基因：葡萄糖激酶基因（GCK） 染色体位置：7p15.3 外显子：12个 基因表达：肝脏、胰腺MODY2*GCK生理作用 葡萄糖代谢第一个限速酶 胰岛β细胞内葡萄糖浓度感受器 促进肝糖生成GlyonALetal.Diabetes2003;52:2433-2440.Al-HasaniH,etal.MolInterv2003;3:367-370.*GCK基因突变种类OsbakKK,etal.HumMut2009;30:1512-1526.*MODY2的病理生理机制 酶动力学失活[1]与葡萄糖亲和力降低与ATP亲和力降低催化活性明显下降葡萄糖拐点水平升高 蛋白表达下降[2] 蛋白热稳定性下降[2,3]1.DavisEA,etal.Diabetologia1999;42:1175-1186.2.SagenJV,etal.Diabetes2006;55:1713-1722.3.KesavanP,etal.BiochemJ1997;322:57-63.***MODY2临床表型与治疗起病：非常隐匿临床特点空腹血糖值升高是MODY2的固有特征无胰岛素抵抗表现糖尿病并发症：很少发生GCK突变与妊娠：治疗：很少需要药物治疗，仅在妊娠期间需胰岛素治疗Joslin糖尿病学（第十四版）,2007,480-483* 致病基因：肝细胞核因子1α（HNF-1α） 染色体位置：12q24.2 外显子：10个 基因表达：肝、肾、胰腺、胰岛MODY3*HNF-1α基因靶基因和生理作用 肝脏：调节脂蛋白生物合成[1] 胰岛β细胞：调控胰岛素基因表达、调节葡萄糖转运和代谢相关基因（GLUT2、PK）、调节线粒体代谢相关基因[2] 肾脏：葡萄糖重吸收（SGLT-2）[3] 胚胎发育[4]1.MolCellBiol.1992,12(3):1134-48.2.EnglJMed,2001,345:971-9803.EMBORep,2000,1:359-3654.EMBOJ,1993,12:4229-4242*HNF-1α基因突变种类EndocrJ.2003;50(5):491-9.* 蛋白稳定性下降[1] DNA识别和结合缺陷[2] 转录活性降低[3] 影响HNF-1α自身二聚体和异二聚体形成[2] 丢失HNF-4α结合位点[4]MODY3的病理生理机制Diabetes,2004,53:500-504Diabetes,1997,46:1504-1508HumMutat,2000,15:173-180Diabetes,1997,46:1648-1651*MODY3临床表型和治疗起病年龄：平均23岁胰岛素分泌与β细胞功能：与其他亚型相比胰岛素分泌受损较重[1]β细胞功能随着年龄的增长进行性减损肾性糖尿：由于肾糖重吸收障碍，糖尿是一个早期诊断指标[2]糖尿病并发症：微血管并发症，特别是视网膜病变治疗：对磺脲类药物具有超敏感性[3-4]低剂量的磺脲类降糖药是最适合的一线药物[5]Diabetes,1998,47:1459-1463DiabetMed,1998,15:816-820Diabetologia,1998,41:607-608DiabetesCare,1999,22:867-868Joslin糖尿病学（第十四版）,2007,484**MODY3与1型糖尿病的鉴别鉴别要点常染色体显性遗传家族史缺乏典型的1型糖尿病人白细胞抗原标志使用的胰岛素剂量相对较低（通常<0.5U/kg），但血糖控制良好即使停用胰岛素也不会发生酮症酸中毒 日本5.5%临床诊断为T1DM但实际上是MODY3，丹麦为10%** 致病基因：胰岛素启动子基因（IPF-1） 染色体位置：13q12.1 外显子：2个 基因表达：胚胎期：胰腺、脑、十二指肠成年期：胰岛β细胞和δ细胞MODY4*IPF-1基因靶基因和生理作用 促进胰腺发育和胰岛β细胞成熟[1] 调控葡萄糖刺激的INS基因转录[2,3] 促进GLUT2[4]、GCK[5]等基因转录EMBOJ,1993,12：4251-4259PNAS，1993,90:3865-3869PNAS，1996,93:15057-15062MolEndocrinol,1996,10:1327-1334Diabetes,1996,45:1478-1488*MODY4IPF-1基因突变种类P63fsdelCE224KP33TExon12Transactivationdomain(1-38)Homeodomain(146-206) 转录激活能力降低 突变蛋白显性负效应 核着位信号缺失，IPF-1无法入核 蛋白降解增加，转录激能力下降突变分子机制：Metabolism,2005,54:983-988JCI,1998,102:232-241JCEM,2003,88:4398-4406**MODY4的临床表型和治疗起病年龄：13~67岁，平均35岁胰岛素分泌[1]：糖刺激后1相分泌消失，2相分泌明显降低（P63fsdelC突变）胰腺外表现[2]（P33T突变）：低出生体重流产及新生儿夭折治疗：大多数采用饮食调节和口服降糖药治疗，少数患者需使用胰岛素1.ClocquetARetal.Diabetes,2000,49:1856-18642.GragnoliCetal.Metabolism.2005,54:983-988* 致病基因：肝细胞核因子1β（HNF-1β） 染色体位置：17q12.3 外显子：9个 基因表达：肝脏、肾脏MODY5*HNF-1β基因靶基因和生理作用 与HNF家族类固醇核受体家族组成调节网络 参与胚胎发育、组织器官分化（肾、肝胆系统、生殖系统 参与葡萄糖调节 靶基因：HNF-4α、HNF-1α、IPF-1、PKL、GLUT2、pkhd1（多囊肾肝病基因）等*HNF-1β基因突变种类EndocrJ.2003;50(5):491-9. 影响HNF-1β正常二聚体形成 DNA结合缺陷 显性负效应突变的分子机制：*糖尿病表现起病年龄一般<25岁细胞功能进行性受损胰岛素抵抗[1]:部分突变携带者可能存在胰岛素抵抗血脂异常[1]:高甘油三酯、低HDL-C并发症：MODY5患者可发生增殖性视网膜病变[2]肾脏表现[3]:所有MODY5患者都伴有非糖尿病肾病,以肾囊肿最为常见其他器官发育异常的表现[4-8]治疗多数患者需要胰岛素治疗，仅个别患者口服降糖药和饮食控制有效MODY5的临床表型和治疗1.DiabetesCare,2004,27:1102-11072.Joslin糖尿病学（第十四版）3.Diabetologia,2001,44:387-3884.JPediatr,2007,150:313-3145.HumMolGenet,2004,13:3139-31496.DaibetesCare,2007,30:1613-16147.AnnInternMed,2004,140:510-5178.NatGenet,1997,17:384-385*其他表现：子宫畸形[4]，胆等道畸形[5]、胰腺发育不良[6]、多发性甲状腺囊肿[7]、肾癌[8]、高尿酸血症[16]* 致病基因：神经源性分化因子（NeuroD1） 染色体位置：2q32 外显子：2个 基因表达：肝、肾、胰腺、胰岛 生理作用：参与脑和胰岛发育过程。胰岛素基因是其靶基因 突变的分子机制：对ins基因的转录活性下降（S159P突变、P206fsinsC）[1,2] 临床表型特征尚不明确MODY6NatGenet,1999,23:323-328GeneDev,1997,11:2323-2334*MODY不同亚型间的比较KahnCRet.Al.Joslin糖尿病学（第14版）478-479。严晋华等。中国早发2型糖尿病家系MODY1-5基因测定。中山大学学报，2009,30(4):437-441。NgMCet.al.Familialearly-onsettype2diabetesinChinesepatients:obesityandgeneticshavemoresignificantrolesthansutoimmunity.DiabetesCare,20014,24(4):663-671.*MODY与2型糖尿病的临床表现的差别NEngJMed,2001,345:971-980* 临床表现 MODY 2型糖尿病 糖尿病中相对频率 1~5% 90% 遗传方式 单基因，常染色体显性遗传 多基因，基因与环境共同作用 起病年龄 儿童或青少年，多在25岁以前 成人，多在40岁以上 家族发病 多代垂直遗传 非多代垂直遗传 外显率 80~95% 不定，10~40% 体型 非肥胖 常有肥胖 代谢综合征表现 少见 多见 病理生理 胰岛素分泌缺陷 胰岛素缺陷与胰岛素抵抗病例主诉：发现血糖升高6年余现病史六年前体检发现空腹血糖7.0mmol/l，控制饮食后血糖正常五年前妊娠期间时发现空腹高血糖（FPG：7.2mmol/l）75gOGTT显示负荷后2h血糖（2hPG：12.6mmol/l）诊断为妊娠糖尿病，使用胰岛素治疗后血糖控制良好40周足月妊娠（婴儿：体重2.8kg、身长48.5cm）葛某，女，30岁，已婚*产后OGTT（产后10周）:FPG7.1mmol/l;2hPG：9.5mmol/l现单行饮食治疗，空腹血糖在6～7mmol/l之间,糖化血红蛋白6.5%-8.4%家族史母亲患糖尿病10余年，平时饮食控制，空腹血糖6.1~7.0mmol/l之间,餐后7-8mmol/l之间,未发现糖尿病慢性并发症哥哥患糖尿病4年，行饮食治疗，空腹血糖6.1~7.5mmol/l之间,餐后不详3年前先后测得患者女儿(3岁）和侄女（哥哥的女儿，8岁）空腹血浆血糖大于6.0mmol/l *体检及其它检查BP126/70mmHg、Wt52kg、Ht165cm、BMI19.10kg/m2一般检查：发育正常，体型较瘦，其余体检无异常实验室检查肝肾功能、血脂全套、血尿酸水平正常空腹血清胰岛素：6.24μIU/ml（正常值：4.0--25μIU/ml）ICA、GAD、IA-2抗体阴性超声：肝胆脾胰双肾未见异常合并症筛查：眼底照相、神经传导速度、尿微量白蛋白排泄率均正常*:女性；:男性；黑色阴影:糖尿病；灰色阴影:空腹高血糖常染色体显性遗传模式家系图*常染色体显性遗传：家族发病，累及3代早发病：2名受累家族成员年龄在25岁以下非胰岛素依赖：先证者及其母亲病程超过5年，均不需要胰岛素治疗MODY临床诊断临床诊断（1）**不需药物治疗：所有患者均通过控制饮食治疗（除先证者妊娠时使用过短期胰岛素治疗外）轻度高血糖症出现时间早（IV-3：3岁发现空腹高血糖）空腹血糖波动范围小（6-8mmol/l）空腹血糖随时间轻度恶化（II3饮食控制超10年，空腹血糖6.1~7.0mmol/l）无糖尿病慢性并发症：先证者母亲病史超10年，无微血管和大血管并发症MODY2临床诊断临床诊断（2）MODY分型？*基因诊断(MODY2)339Glu339Lys339Glu339Lys339Glu339Lys339Glu339Lys临床诊断基因诊断基因突变的功能学研究治疗和遗传咨询突变型野生型酶动力学↓酶热稳定性↓葡萄糖拐点水平升高(GKE339K突变)HumanGenetics,2010*治疗和遗传咨询治疗：饮食、运动预后：良好GCK突变与妊娠：GCK妊娠糖尿病进行治疗和胎儿生长有关，是否需将MODY2母体血糖降到正常水平，取决于胎儿的基因型基因型胎儿母亲基因型突变正常正常突变巨大儿正常体重儿正常体重儿低体重儿NatGenet1998;19:268-270.Diabetologia2000;43:1060-1063.Diabetologia2007;50:620-624.不需严格控制血糖需严格控制血糖*MODY家系分子遗传学筛查策略MODY临床诊断MODY1-6致病基因突变筛查未检出突变对家族和临床病史重新评估候选基因筛查策略MODYx连锁 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 检出突变未检出突变检出突变MODY分型对家族成员作遗传分析突变基因携带者治疗或随访确定新致病基因*MODY1MODY2MODY3MODY4MODY5MODY6MODYX报道地0%0%1.3%0.7%0.7%1.1%96.2%0%4%5%………91.0%3.5%…8%0%1.8%0%86%0%63%21%0%0%…16%5%12.5%65%………17.5%…46.6%53.4%………0%MODYX：突变基因尚不明确的MODY欧美人群：约占MODY的15-20%亚洲人群：占80%以上上海[1-6]香港[7]日本[8]法国[9]英国[10]加拿大[11]1.中国早发2型糖尿病家系MODY1-5基因测定2.上海医学，2004,27:462-4653.MolCellBiochem,2007,303:115-1204.ActaDiabetol,2004,41:137-1455.中华医学遗传学杂志，2004,21:329-3346.中国早发2型糖尿病家系MODY1-5基因测定7.DiabetesCare,2001,24:663-6718.Diabetes,1997,46:1652-16579.Diabetologia,1998,41:1017-102310.Diabetes,2001,50(S1):S94-S10011.ClinInvestMed,2004,27:135-141*MODY中国研究现状和面临问题研究较少主要致病基因不明确各亚型构成比不明确患病和诊断治疗情况无全国性的相关数据*单基因糖尿病全国登记项目*网络数据库网络平台地址：http://ts.iwrs.cn/**为单基因糖尿病（包括MODY）提供全国性数据资料，包括其构成比各型的患病率、致病基因情况实现患者的个体化诊疗与遗传咨询建立临床标本资源库开展相关科学研究预期目标*项目手册、知情同意书*项目进展 共30中心共提供提供35个病例 20个审核，正在进行家系成员的收集*联系方式项目执行组：monogenicdiabetes@163.com梁华：letitia.yw@163.com李卓：lixingzhuo@aliyun.com***********其他表现：子宫畸形[4]，胆等道畸形[5]、胰腺发育不良[6]、多发性甲状腺囊肿[7]、肾癌[8]、高尿酸血症[16]***