5-HT的介绍（课堂PPT）

5-Hydroxytryptamine,5-HT5-羟色胺*概述5-羟色胺：(5-hydroxytryptamine,5-HT或serotonin）5-HT衍生于称之为吲哚的芳香族化合物5-羟色胺在化学上属吲哚胺类化合物吲哚构成5-HT乙胺*具有吲哚胺（indolakylamine,IA）结构的化合物广泛存在于自然界例：菠萝、香蕉等果品内蟾蜍的皮肤、蛇的毒液发现有大量IA*人体内，首先从血清中发现5－HT血管某处发生破损形成血栓或血凝块破裂的血小板释出所含的5－HT刺激破损处血管平滑肌收缩有助于止血又名血清紧张素(serotonin)*人体内的5－HT：5%中枢神经系统,脑干中缝核群是5－HT神经元集中的地方95％胃肠道90%肠嗜铬细胞10%肠道各层的神经丛中****PhysiologicDistributionofSerotonin(5-Hydroxytryptamine,5-HT)5%CNS95%GItract90%ECs10%Neurons5-HydroxytryptamineNH2OHNH5*胃肠道约90％的5－HT：肠粘膜的嗜铬细胞生成释放入血的部分主要被血小板摄取和携带,该系统的5－HT外周5－HT因BBB的存在血液中的5－HT很难进入中枢神经系统中枢5－HT分属两个独立的系统外周5－HT*5－羟色胺代谢合成底物：色氨酸合成酶：色氨酸羟化酶、5－HTP脱羧酶合成过程：色氨酸色氨酸羟化酶(TPH)5－羟色氨酸5－HTP脱羧酶(5-HTPDC)5－羟色胺*5-HT的生物合成*合成底物：色氨酸人体必需氨基酸，体内不能自行合成，从食物蛋白中摄取，经肝脏水解获取色氨酸在血浆中有两种形式：结合型与血浆蛋白结合，很难通过BBB游离型可由载体转运，易于通过BBB*某些药物:水杨酸钠、吲哚美辛与色氨酸竟争血浆蛋白结合位点游离型色氨酸转运入脑的色氨酸量5－HT合成？血浆中某些中性L-氨基酸:苯丙氨酸、丝氨酸与色氨酸竞争BBB上的载体阻止色氨酸入脑5－HT合成？*胰岛素可使血浆中性L-氨基酸含量减少9％～54％利于色氨酸入脑色氨酸通过5－HT能神经元膜上高亲和力神经元转运系统，主动摄入脑内5－HT含量转运机制抑制脑内5－HT含量色氨酸转运加快*合成酶色氨酸羟化酶(tryptophanhydroxylase,TPH)-氧化酶使色氨酸羟化5-羟色氨酸-需O2，四氢蝶啶作为辅酶-TPH结构中含Fe2+,Fe2+鳌合剂可抑制其活性-TPH特异性高，只存在5-HT神经元内-含量少，活性低5-HT合成的限速酶-脑内TPH未被饱和色氨酸浓度5-HT合成*5-羟色氨酸脱羧酶(5-HTPDC)(5-hydroxytryptophandecarboxylase)-需磷酸吡哆醛作为辅助因子-含量多，活性高，特异性差-普遍存在于神经系统*5－HT储存和释放5－HT在胞浆合成进入囊泡储存.电镜下呈致密中心囊泡,与CAS囊泡不易区别实验发现:囊泡内有种特异的5－HT结合蛋白(specific5－HTbindingprotein,SBP,MW:45KD)。在囊泡内高K+浓度条件下,5－HT与SBP紧密结合成复合物利于储存*胞裂外排时，5－HT/SBP复合物与高Na+的细胞外液接触5－HT与SBP复合物迅速解离发挥递质作用*外周,血液中5－HT结合型游离型与血小板内5－HT结合具有生物活性，在蛋白(serotonectin)外周起着局部激素结合储存血小板内的作用无活性*失活5－HT释放后,主要通过膜转运体重摄取酶解重摄取:5－HT膜转运体属Na+/CI-依赖型转运体5－HT被膜转运体摄入胞浆再经囊泡单胺类转运体进入囊泡内储存**酶降解5-HT的降解过程是先在单胺氧化酶（MAO）作用下氧化脱氨而成为5-羟吲哚乙醛，然后经醛脱氢酶快速氧化成5-羟吲哚乙酸(5-hydroxyindoleaceticacid，5-HIAA)。单胺氧化酶可以存在于胞内线粒体 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 面，也可以存在于突触后膜。释放至突触间隙的5-HT，有一部分被存在于突触后的MAO破坏。在不同种属，降解5-HT的MAO类型不同，在大鼠，可能是A型MAO，而B型无作用，而在猴，降解5-HT的MAO主要是B型，而不是A型。*酶解:5-HTMAO5-羟吲哚乙醛醛脱氢酶5-羟吲哚乙酸在CNS,MAO是5-HT的主要降解酶*脑内,还有两种酶作用于5-HT,使其代谢失活●羟基吲哚氧位甲基移位酶(HIOMT)5-HTHIOMT,MAO5-甲氧基吲哚乙酸(5-MIAA)脑内,HIOMT活性较弱,含量很微*●芳香烃胺氮位甲基移位酶(AANMT)5-HTAANMTN-甲基-5-HTAANMT在神经末梢附近含量较高,但不含于突触体内,可能分布于突触体的周围.它的活性变化会对受体附近的5-HT浓度发生一定影响进而影响突触的传递功能*HIOMT,AANMT在脑内5-HT代谢中不起主要作用,只占极小的比重,但在某些病理情况下具有一定作用*松果体内5-HT的代谢松果体虽位于颅腔内,但不属于CNS,它与脑组织之间并无直接神经联系,也不存在BBB,在哺乳动物,松果体是受颈上神经发出的交感神经支配的一个内分泌器官*由于松果体内5-HT浓度很高,是脑内的50倍,同时HIOMT的浓度也很高,5-HT在松果体内有其独特的代谢过程。*5-HT5-HT氮位乙酰转移酶（5-HTNAT）N-乙酰基-5-甲基5-HTHIOMT(褪黑素，melatonin)褪黑素能抑制垂体促性腺激素的分泌可防止性早熟松果体在儿童中期发育至最高峰,7岁后逐渐萎缩,松果体内生成褪黑素的速度决定于HIOMT,5-HTNAT两种酶的活性*5-HTNAT含量黑夜时比白昼要多15～70倍,HIOMT在黑夜时比白昼高出10倍夜间褪黑素生成加速;白昼则减少夏季时节,昼长夜短褪黑素生成减少,减弱了对垂体的抑制动物性腺成熟快,繁殖能力增强,冬季正相反家禽养殖中利用灯光照射,延长白昼,也达到褪黑素生成减少的目的,动物性腺成熟快,产蛋多利于养殖业*5-HTMAO5-HIAA主要酶解失活途经5-HTMAO5-MIAA病理情况HIOMT(5-甲氧基吲哚乙酸)5-HTAANMTN-甲基5-羟色胺5-HTHIOMTN-乙酰基-5-甲基5-HT(松果体)5-HT氮位乙酰转移酶(褪黑素melatonin)（5-HTNAT）*影响5－羟色胺代谢的因素色氨酸羟化酶（TPH）抑制剂：对氯苯丙氨酸（p-CPA），可选择性抑制TPH阻断5－HT的合成抑制作用不可逆只能待胞体新合成的TPH运送到末梢才能恢复合成功能*化学切断剂:5,6-双羟色胺能在5-HT能神经元内形成5,7-双羟色胺一种有毒的氧化物选择性损毁5-HT能神经末梢*例：大鼠脑室注射5,6-双羟色胺75ug,可使脊髓5－HT含量降低85％以上持续6个月尚未恢复●中脑、下丘脑、隔核和前脑受损轻,5－HT含量降低40～60％持续2～4周恢复●纹状体和延桥脑只降低30％左右。●同时对大鼠脑内CAs含量也有一定影响;注射后一天,DA含量降低30％,5天后开始恢复注射后10天,NA含量降低50％再逐渐复原*5,6－双羟色胺对5－HT能神经的损毁效果,主要发生在神经的末梢，对胞体影响较小，对脊髓5－HT能神经纤维的耗竭作用大,下行纤维行于脊髓浅表面药物容易浸及,作用明显上行纤维深埋于脑组织中药物不易穿透,对脑干胞体所在部位影响幅度小，需作脑室注射,才能提高药物的效果*鉴于5,6－双羟色胺注射1～3天后,5－HT能神经及其末梢受损毁的特性（断损轴索变粗）可作追踪5－HT纤维的行走及分布的研究*5－羟色胺受体*5－羟色胺受体1997年国际药理学会根据:受体结构、信号转导及动力学特征将哺乳动物5－HT受体(5-HTR)分为7个家族，即5-HT1-7R,14个亚型，人类只有13个亚型(5-HT5b在人类尚未检出)目前全部受体均已被克隆*5－羟色胺受体根据受体信号转导通路不同，5－HT受体又可划分有两大类：一、配体门控离子通道超家族，只有5-HT3R是离子通道型受体目前至少发现存在两种5-HT3R亚型即5-HT3A，5-HT3B*二、G蛋白耦联受体超家族除5-HT3R外，其余5-HT受体均属G蛋白耦联受体**5－HT3受体分布：　●稀疏分布在外周初级感觉神经末梢　●自主神经系统节前和节后神经元　●在中枢神经系统分布广泛，但密度　　较低，见于　低位脑干　　　　　　　最后区　　　　　　　孤束核　　　　　　　脊髓**5－HT3受体激活　产生一个快速(<30ms)而短暂(100～300ms)的去极化　　　　　　　　　　　兴奋效应　　　　　　　　　可介导某些功能：①，使伤害感受神经元致敏　　诱发疼痛*②,作为异源受体,调节中枢GABA和多巴胺　释放,由于GABA和多巴胺参与调节情绪和精神活动　　应用5－HT3受体拮抗剂有抗焦虑和抗精神病作用,并能治疗药物依赖和酒精依赖③，可致恶心，呕吐④，调节胃肠道张力，收缩膀胱**5-HT1　受体：5-HT1有５种亚型，5-HT1A,5-HT1B,5-HT1D,5-ht1E,5-ht1F5-HT1A:分布于CNS,以边缘系统(海马、中隔、杏仁)和中缝背核最多，　　丘脑下部,锥体外系,大脑皮质和　　　脊髓也有分布外周：5-HT1A分布在自主神经末梢,血管　　　　平滑肌和胃肠道*5-HT1A　在突触前作为自身受体激活时,Gi抑制ACK+电导,高阈值的Ca2+　　　　　　　　　　内流膜超极化　抑制5-HT能　　　　神经元的缓慢而有规律的放电活动　　　　*突触后5-HT1A参与的功能：①、介导中枢降压机制②、调节行为活动,5-HT1A受体兴奋引起大鼠缓慢摇头,前足踏步、颤抖③、增加食欲④、调节体温使动物体温降低⑤、调节情绪,5-HT1A受体激动剂丁螺环酮(buspirone)有抗焦虑作用,对抑郁症也有效*⑥、在丘脑下部－垂体神经内分泌调节中促进催乳素促生长激素释放激素/生长激素释放促肾上腺皮质释放激素/ACTH**5-HT2受体：有3种亚型：5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C分布：5-HT2A外周:分布在平滑肌、血小板、心肌中枢:CNS的皮质、边缘系统、延髓5-HT2B分布在胃底,肠道、心、肾、肺、脑5-HT2C分布在脉络丛的内皮细胞、脑室壁海马、大脑皮质、苍白球*功能：5-HT2A受体激动PLCIP3、DAG、Ca2+Ca2+电导，K+电导膜缓慢去极化增强神经元兴奋性其它功能：①、致焦虑和忧郁②、收缩血管平滑肌，使兔气管、大鼠子宫豚鼠肠条的平滑肌收缩③、使血小板凝集*④、使豚鼠、大鼠、犬交感神经和肾上腺释放儿茶酚胺⑤、介导中枢升压机制⑥、促进β-内啡肽、皮质酮、促黄体生成素和催乳素释放*5-HT2B功能尚不很清楚，有资料认为可使大鼠胃底血管收缩5-HT2C①、行为活动②、抑制摄食,5-HT2C受体基因敲除小鼠出现肌阵孪性发作，贪食和体重增加③、抑制脑脊液生成④、抑制肾上腺皮质激素释放**5-HT4受体参与许多胃肠道功能的调节:运动,感觉,分泌参与学习记忆、认知评价、疼痛、焦虑、运动和奖赏等生理活动5-HT4受体外周定位:肠神经元,肠嗜铬细胞平滑肌细胞5-HT4受体中枢分布：基底神经节、海马、额顶叶皮质、内嗅皮质、杏仁核、苍白球等*经典神经递质复习提纲谷氨酸受体与突触可塑性—长时程增强（p307）胆碱能受体的分型、分布和作用机理儿茶酚胺的种类，合成途径5-HT的降解代谢途径*