硝酸甘油及线粒体乙醛脱氢酶对心肌保护作用的研究进展

硝酸甘油及线粒体乙醛脱氢酶对心肌保护作用的研究进展 硝酸甘油及线粒体乙醛脱氢酶对心肌保护 作用的研究进展 ? 708? [20] [21] [22] [23j 血管病学进展2010年第31卷第5期 AdvCardiovascDis.September2010.Vo1.31,No.5 38t-386. AlexanderKP,ChenAY,NewbyLK,eta1.Sexdifferencesin,n~jorbleeding withglycoprotein? b/Ulainhibitors:resultsfromtheCRUSADE(CanRapid riskstratificationofUnstableanginapatientsSuppressADverseoateolneswi th EarlyimplementationoftheACC/AHAguidelines)initiative[J].Circulation, 2006,114:1380—1387 SidhuRB.BrownJR.RobbJF.cta1.tnteracOonofgenderm,dage0|Ipostcal’- diaccatheterizationcontrast—inducedacutekidneyinjury[J].AmJCardiol, 2008,102:1482—1486 HasdaiD,CaliffRM,ThompsonTD,eta1.Predictot~ofcardiogenicshockafter thrombolytictherapyforacutemyocardialinfarction[J].JAmCoilCardiol, 143. 2000,35:136— WongSC,SleeperLA,MonradES,etalAbsenceofgenderdifferencesinclini— caloutcomesinpatientswithcardiogenicshockcomplicatingacutemyocardial infarction.AreportfromtheSHOCKTrialRegistry[J].JAmCollCardiol, 2001,38:1395—1401. 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Keywords:nitroglycerin;ischemiepreconditioning;mitochondrialacetaldehydedehydrogenase 心脏手术过程中的主要病理生理变化肌缺血 再灌注损伤,越来越引起人们的重视.大量研究证明, 缺血预处理是保护心肌缺血再灌注损伤的有效方法之 一 ,药物预处理也能够模拟缺血预处理的机制,减轻心 肌缺血再灌注损伤.大量关于预处理的研究发现:一 氧化氮(NO)作为内源性活性物质激活体内保护信号 通路,参与预处理的心肌保护.近年研究发现:硝酸甘 油作为外源性NO供体,其预处理也可以减轻心肌缺 $通讯作者:刘新伟,Email:xxwwliu@yahoo.con.cn 血再灌注损伤.线粒体乙醛脱氢酶(mitochondriala1. dehydedehydrogenase,ALHD2)是硝酸甘油的主要代谢 酶,研究表明其本身的活性状态与心肌细胞缺血再灌 注损伤的保护作用有关.下面就NO与硝酸甘油及 ALHD2的相互关系作一综述. 1NO在预处理中的作用及特点 NO于1700年首次被发现,并一直被认为是有害 气体,直到上个世纪几个不同的科研小组分别在哺乳 血管病学进展2010年第31卷第5期AdvCardiovascDis,September2010,Vol.31,No.5 动物,包括人类中发现了通过一氧化氮合酶(NOS)产 生NO.NOS分为内皮型(eNOS),神经型(nNOS)及 诱导型(iNOS)三类,eNOS在冠脉血管,心脏,内皮中 表达.生理情况下,eNOS通过释放低水平的NO来维 持血管基本的紧张度及内皮细胞的功能和完整性,当 心脏缺血时,eNOS合成NO的能力F降,不能释放足 量的NO维持心血管系统及m管内皮的内环境的稳 定,白细胞黏附到内皮细胞,血小板聚集,血栓形成等 造成内皮细胞损伤,因此,NO在心肌缺血再灌注损伤 及修复与心肌结构的重塑中的作用得到了广泛研 究….研究发现:无论是内源性还是外源性的NO都 能保护心肌,减轻缺血再灌注损伤.缺血预处理引起 eNOS的激活,进而使内源性NO生成增加,进一步引 起心肌保护作用,研究发现过度表达eNOS在缺血中 可以提高内源性NO从而引起心肌保护,外源性给 予NO供体如SNAP可以模拟预处理的保护机制,减 轻心肌缺血再灌注损伤,且其保护作用在一定范围内 呈剂量依赖性,近生理浓度时保护作用最明显,剂量过 高时则产生毒性作用.NO的心肌保护作用主要通过 影响活性氧的生成及蛋白激酶C(PKC)的激活,并在 线粒体水平抑制线粒体呼吸链的电子传递及抑制线粒 体渗透性转运孑L(mitochondrialpermeabilitytransition pore,MPTP)[33的开放等发挥作用.临床相关的NO 供体如硝酸甘油,也具有强大的心肌保护作用. 2硝酸甘油的代谢及血管扩张作用与线粒体乙醛脱 氢酶的关系 硝酸甘油作为血管扩张剂,在临床使用已有100 余年的历史,直到1978年,Murad等发现其是通过释 放NO,激活鸟苷酸环化酶发挥作用.随着对其机制 的深入研究,Chen等首先发现:ALHD2能催化硝酸 甘油代谢,引起血管扩张,这种反应能够被ALHD2抑 制剂氰胺等抑制,在硝酸甘油发生耐受期间,ALHD2 的活性降低J,蛋白表达水平也显着降低;进一步 的研究证实了ALHD2在硝酸甘油的生物转化中的作 用.ALHD2在线粒体内催化硝酸甘油产生1,2.二 硝基甘油和亚硝酸盐,总的反应为: 硝酸甘油+ALDH2d(还原型ALDH2)一1,2. GDN(二硝基甘油)+NO2一(亚硝酸盐)+ALDH2.(氧 化型ALDH2),亚硝酸盐在线粒体内进一步代谢生成 NO.在NAD存在时,ALHD2的活性及硝酸甘油的代 谢产物均明显增加_5l9,mJ,还原剂二氢硫辛酸能使氧化 失活的ALHD2恢复活性”.最近研究发现:硝酸甘 油代谢产物亚硝酸盐能够诱导ALDH2磷酸化,进一步 增加ALHD2的活性,形成级联反应l1.研究发现: ALHD2非特异性抑制剂氰胺(17mr/kg)能够抑制硝 ? 709? 酸甘油的血管反应活性,而硝普钠的反应活性则不受 明显影响;Mackenzie等研究也发现,抑制ALDH2的活 性,硝酸甘油的血管反应活性被明显抑制,硝普钠及维 拉帕米的反应活性则不受影响;Schuhmacher等 最新研究也表明,ALHD2在硝酸甘油的代谢中起重要 作用,而其它硝酸酯类血管扩张剂不通过此途径发挥 作用. 3硝酸甘油预处理及ALDH2的保护作用机制及其相 互关系 近来发现,硝酸甘油预处理具有减轻心肌缺血再 灌注损伤的作用.在阻断冠脉前1小时,给予硝酸甘 油可以降低其后的再灌注损伤,当给予硝酸甘油和心 肌缺血之间的时间间隔达24,72d时,保护作用更显 着,表明硝酸甘油可以诱导预处理的早期保护时相,也 可诱导延迟保护时相,且不论是静脉给予还是经皮给 予均能发挥保护作用?. 硝酸甘油预处理通过细胞外信号调节激酶 (ERK1/2),应激活化蛋白激酶/Jun氨基末端激酶 (SAPK/JNK)及p38MAPK通路即MAPK家族抑制心 肌细胞凋亡,减轻心肌损伤.在大鼠心肌经历缺血 再灌注前1d静脉给予硝酸甘油120g/kg,显着降低 心肌梗死面积及心室颤动,室性心动过速等的发生,使 用PKC阻断剂白屈菜赤碱及线粒体ATP敏感性K离 子通道阻断剂5-HD则阻断硝酸甘油预处理的保护作 用,提示硝酸甘油预处理可以激活线粒体保护信号 通路的PKC及线粒体ATP敏感性K离子通道发挥保 护作用. ALDH2不仅是硝酸甘油的主要代谢酶,其本身的 活性状态也和细胞缺血缺氧有关.Chen等?发现: 在心脏预处理过程中有一种蛋白的磷酸化始终与心脏 保护作用有关,这个蛋白就是ALHD2.在心肌缺血的 时候,心肌细胞过度表达ALHD2能够显着降低细胞损 伤及凋亡,心力衰竭大鼠线粒体蛋白中ALDH2表达与 正常大鼠比较有显着差异,正常大鼠左心室心肌组织 中高表达,心力衰竭大鼠心肌组织中表达显着下降,并 随着时间延迟逐渐下降.心肌细胞过度表达ALDH2 基因能够减轻心肌肥厚及收缩功能障碍?. ALDH2参与心肌保护作用的机制目前认为和 PKC的激活有关.首先,PKC的激活可以引起ALHD2 的磷酸化,磷酸化后活性增加’墙..质谱分析发现: PKC至少引起ALDH2两个位点的磷酸化:第185位的 苏氨酸和412位的苏氨酸或者可能是279位的丝氨 酸.Chen等?发现预处理引起ALDH2的构象发生 改变,这种改变可以被PKC受体拮抗剂抑制;并进一 步用免疫共沉淀方法证实了PKC和ALDH2在线粒体 ? 710?血管病学进展2010年第31卷第5期AdvCardiovascDis. September2010.f.31,No.5 中的关系,并且早期的研究已经表明了PKC可以调节 线粒体内蛋白,因而Chen等认为PKC可能是通过 进入线粒体,然后直接磷酸化ALDH2.其次,ALDH2 的激活在PKC的激活后发生,预处理及使用PKC激 动剂激动PKC均引起ALDH2活性增高,使用PKC抑 制剂抑制PKC的激活,既阻断ALDH2活性的增强,同 时也阻断预处理的心肌保护作用.Churchill等在 体内实验证实了乙醇预处理,引起PKC的激活,并转 位至线粒体,和ALDH2耦联,引起ALDH2活性增强, 达到减轻心肌损伤的保护作用.直接激活ALDH2也 能够达到保护作用.Chen等筛选出了一种小分子 的ALHD2激活剂(Alda一1),Perez—Miller等进一步研究 证实Alda一1是人类ALDH2的激动剂.在心脏缺血 前给予Atda一1直接激活ALHD2也显着降低大鼠心肌 梗死面积. ALDH2减轻心肌损伤还可能和减少心肌细胞凋 亡有关.研究发现:抑制ALDH2的活性,心肌细胞凋 亡明显增加;ALDH2通过ERK1/2,SAPK/JNK和 p38MAPK通路抑制心肌细胞凋亡,其作用可能是通过 代谢细胞毒性的甲醛而产生的.用ALHD2基因转 染小鼠后发现:ALHD2高表达减轻心力衰竭小鼠的心 功能恶化(较正常对照组,射血分数和左室短轴缩短 率值分别增加15.34%和16.27%),抑制心肌梗死受 损区域心肌细胞的凋亡,其作用可能和抑制p53的表 达有关.. 4展望 ALDH2在心血管系统的保护作用研究也甚少. 研究认为:药理提高ALDH2的活性可能对于即将经历 心脏缺血事件(如心脏体外循环手术)的病人是非常 有益的.小鼠通过心室内转染ALDH2后,显着改善小 鼠的心功能,并认为ALDH2可作为心血管病基因治疗 的目标基因.ALHD2与硝酸甘油都有心肌保护作用, 且二者具有级联反应相互促进的作用机制, 总结 初级经济法重点总结下载党员个人总结TXt高中句型全总结.doc高中句型全总结.doc理论力学知识点总结pdf 如图 1所示. 细胞膜正常的结构功能是维持细胞生存的重要门 户,各种有害刺激都将通过细胞膜跨膜转导进入细胞 引起细胞坏死以及凋亡.通过对预处理的研究,人们 提出了信号转导复合物假说(signalosomehypothesis): 内源性活性物质及缺血预处理等使G蛋白耦联受体 一 旦激活,即迁移到细胞质膜微囊(caveolae),在此, eaveolae标记蛋白小凹蛋白(caveolin)使特异性的信号 受体在微囊募集及区域化,然后与信号转导复合 物相互作用并转移至线粒体外膜,使线粒体外膜受体 磷酸化,信号经跨膜转导至线粒体,通过线粒体内的信 号转导,最终引起心肌保护.硝酸甘油预处理用于存 在冠心病及潜在心肌损伤行心脏直视手术或冠脉介入 手术病人,能减轻围术期心肌缺血再灌注损伤,其机制 及是否与caveolin及ALDH2相关仍需进一步探讨. 并且,通过对药物预处理机制的更进一步研究,我们希 望是否可以通过找到有效的作用于细胞膜的药物,抑 制伤害性刺激信号转导进入细胞而抑制细胞坏死及凋 亡来达到心肌保护作用. 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Keywords:B1-adrenergicreceptor;cardiovasculardisease;genepolymorphism;DNAmethylation;individualtreatment 基金项目:国家自然科学基金资助项目(30873126);研究生教育创新 工程2009年硕士研究生学位论文创新选题立项项目(2009ssxt215) 通讯作者:袁洪,E—mail:yuanhong01@vip.sina.eom