齐多夫定口服溶液制剂处方及工艺的研究

齐多夫定口服溶液制剂处方及工艺的研究 海峡药学2006年第l8卷第4期 1). 试验结果表明:pH值在4.5,7.5范围内,灭菌前后性 状,含量及pH值均几无变化,表明本品pH值在4.5,7.5范 围内稳定. 2.2样品光稳定性考察取上述4号样品,除去外包装置于 自然光照下20min,按甲钴胺原料的有关物质检查方法,结果 甲钴胺完全分解.表明本品对光极不稳定. 2.3样品热稳定性考察取上述样品避光置于6O_C恒温水 浴锅中放置1Od,于第十天取样检查,考察其稳定性.结果(见 表2). 表2注射液热稳定性试验考察结果 备注:*红色?澄明 试验结果表明:样品避光置于6OcC恒温水浴锅中放置 10d后其性状,含量及pH值均几无变化.为进一步考察其稳 定性,取4号样品避光操作,检查有关物质,Od时为1.6, 6O?恒温水浴锅中放置10d后有关物质约为1.7,表明样 品对高温相对稳定. 3制备工艺 3.1处方甲钴胺0.5g 甘露醇50g 注射用水1O00mL 处方中甲钴胺为主药,甘露醇为等渗调节剂,注射用水为 溶媒. 3.2制备工艺称取处方量的甘露醇加适量注射用水溶解 制成约4O的浓溶液,加入0.2(w/V)的活性炭煮沸吸附 15min,滤过脱炭,加注射用水至配制总量的8O,加入甲钴 胺原料搅拌使完全溶解,用10%盐酸溶液或1O氢氧化钠溶 液调节pH值为6.O,6.5,加注射用水至全量,加入针用活性 炭0.01(w/V),吸附20min后过滤脱炭.用0.45m的微 孔滤膜过滤至澄明.灌装于安瓶中,熔封.于100[C流通蒸汽 灭菌30min即得(tk产过程避光操作). 4结论 4.1pH值在4.5,7.5范围内,灭菌前后性状,含量及pH 值均几无变化,表明本品pH值在4.5,7.5范围内稳定. 4.2本品对高温相对稳定,对光极不稳定,见光易分解.本品 在生产过程中应避光操作,产品严格避光保存. 参考文献 [13日本专利JP63,l32,833. [2]朱盛山,主编.药物制剂工程[M].第一版.北京:化学工业出版 社,2002.84,lO7. [3]庄越,曹宝成,萧瑞祥,主编.实用药物制剂技术[M].第一版. 北京:人民卫生出版社,l999.401,432. [4]奚念朱,顾学裘,主编.药剂学[M].第二版.北京:人民卫生出 版社,l980.175,203. [5]国家药典委员会编.中国药典IS].北京:化学工业出版社,2005 年版" [63美国药典xxI版 齐多夫定口服溶液制剂处方及工艺的研究 肖健(福建省力菲克药业有限公司龙岩364012) 摘要:目的对齐多夫定(Zidovudine)口服溶液制剂处方及工艺进行研究. 设计要求,通过试验,对齐多夫定口服溶液制剂处方及工艺进行筛远.结果 艺.结论经过实验筛选确定了齐多夫定口服溶液制剂处方及工艺. 关键词:齐多夫定口服溶液;制剂工艺 方法根据齐多夫定本身理化性质和同类药物的口服溶液剂处方 筛选出了符合口服溶液剂质量要求的齐多夫定口服溶液处方及工 中图分类号:TQ460.4文献标识码:A文章编号:l006—3765(2006)04—0038—03 齐多夫定(Zidovudine)是第一个上市的用于治疗获得性 免疫缺陷综合征(AIDS)新药.它通过与病毒的DNA聚合酶 结合,中止DNA链的增长,从而抑制病毒的复制,而对人的 作者简介:肖健,男(1963.1),l983年毕业于中国药科大学.职称:工 程师.从事制药专业,联系电话:0597—2792557. ?38? a—DNA聚合酶的影响小,而不抑制人体细胞的增殖,英国葛 兰素公司首先研制成功并上市.美国药典xxIV版已经收载 该药,其制剂品种包括胶囊剂,口服溶液剂及注射剂,考虑到 口服溶液剂口服给药起效快,服用方便,易被患者接受,我们 在研制齐多夫定原料,胶囊剂及注射液的基础上对齐多夫定 口服溶液制剂处方及工艺进行了研究. StraitPharmaceutica1Journa1Vo118No.42006 1试验材料 1.1仪器BS200S型电子天平(Sartorius北京),Agilent HP1100型高效液相色谱仪(安捷伦科技有限公司),320一S型 酸度计(梅特勒斗B利多仪器上海有限公司),HWS.12电热恒 温水浴锅(上海精密科学仪器有限公司). 1.2试药齐多夫定对照品(自制,批号:20050210,含量 99.94);齐多夫定原料(自制,批号;20040518,含量99. 21);氢氧化钠(上海凌峰化学试剂有限公司);盐酸(南京化 学试剂一厂),其它试剂均为分析纯. 2试验方法 2.1pH值的选择pH值对药物的稳定性影响较大,经预试 验可知,齐多夫定原料对酸比较稳定,且口服溶液pH值适当 偏酸(pH3.0,5.0),不仅有利于酸性防腐剂发挥防腐效果, 而且口感更好.口服溶液中的pH值调节常通过适量的柠檬 酸来调节,按处方(见表1)分别加入一定量的柠檬酸将口服 溶液pH值调至3.0,4.0,5.0(处方见表2),于80"C水浴中放 置一定时间进行加速试验,考察药物的稳定性",结果(见表 2) 表1齐多夫定口服溶液的处方 pH值时间(h)色泽澄明度含量(%) 0?A1OO.O7 3.O 24??99?OO 48?A99.29 72?A99.36 0?A99.28 4.O 24??99.2l 48?A99.50 72?A99.57 0?A1OO.O7 5.O 24?A99?21 48?A99.29 72?A99.57 备注:?浅于黄绿色1号 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 液?澄明 结果表明,pH值在3.0,5.0范围内,齐多夫定口服溶 液的稳定性均较好,因此选用柠檬酸的加入量为0.5,口服 溶液的pH值在3.0,5.0之间. 2.2防腐剂的选择液体制剂易被微生物所污染,含有营养 物质时,微生物更易在其中滋生与繁殖,即使是抗生素和一些 化学合成的消毒防腐药的液体制剂,有时也会染菌生霉.且齐 多夫定口服溶液的溶剂为水,贮藏过程中极易腐败变质,因此 必须加入适宜的防腐剂.口服溶液中常用的酸性防腐剂有苯 甲酸与苯甲酸钠,对羟基苯甲酸酯类,山梨酸等.分别选用苯 甲酸钠,对羟基苯甲酸甲酯,对羟基苯甲酸乙酯及二者合用为 防腐剂,用量均为常用量(o.2),依法制备齐多夫定口服溶 液,处方(见表3),分别考察其防腐作用及对药物含量测定的 影响. 结果表明,0.2的苯甲酸钠,对羟基苯甲酸甲酯,对羟基 苯甲酸乙酯及两者合用均具有较好的防腐作用.但3种防腐 剂均在265nm处有紫外吸收,可影响齐多夫定的含量测定. 参照美国药典xXIV版齐多夫定口服溶液的HPLC含量测 定方法,发现对羟基苯甲酸甲酯及对羟基苯甲酸乙酯出峰时 间较长,且本身溶解度差,故选择苯甲酸钠作为齐多夫定口服 溶液的防腐剂. 苯甲酸钠易溶于水,在酸性溶液中具有最佳抑菌效果,一 般用量为0.1,0.2,pH值超过5时,防腐作用明显降 低,其用量应不少于0.5.本口服溶液的pH值为3.O,5. 0,因此选用常用量(0.1t0.2)即可.为了确保苯甲酸钠 的防腐作用,分别采用不同浓度的苯甲酸钠(0.1,0.2,0. 5)为防腐剂,依法制备齐多夫定口服溶液,并于室温条件下 避光放置3个月,分别考察口服溶液的外观及含量,实验结果 可以看出,不同浓度苯甲酸钠对齐多夫定口服溶液均有较好 的防腐作用,且不影响齐多夫定的稳定性,考虑到齐多夫定口 服溶液的pH值在3.0,5.0范围内,为了确保苯甲酸钠的抑 菌效果,选择苯甲酸钠的浓度为0.2. 2.3包装材料的影响在齐多夫定原料药质量标准研究过 程中发现,光照可使齐多夫定稳定性下降,目前上市的齐多夫 定口服溶液包装瓶为棕色瓶,因此分别选用普通无色玻璃瓶 与棕色玻璃瓶作为包装容器,考察其对齐多夫定口服溶液稳 定性的影响.按上述处方制备齐多夫定口服溶液,分别灌人两 种不同颜色的包装瓶中,置紫外灯下照射2h,4h,分别测定其 含量. 从实验结果可以看出,光照对齐多夫定口服溶液的稳定 性有一定影响,采用普通无色瓶包装后经紫外灯照射4h,药 物约降解10%,而采用棕色瓶包装可使其稳定性明显提高, 因此,选用棕色瓶作为齐多夫定口服溶液的包装容器. 2.4灭菌温度的筛选齐多夫定原料药质量研究工作中发 现将齐多夫定原料于110?加热4h,用HPLC法测定其有关 物质,结果未发现其有关物质量有明显增加,说明齐多夫定对 高温稳定.将齐多夫定口服溶液于100C条件下加热30min 和1h,冷却后测定其含量及有关物质,结果分别为94.18, 0.28和94.18,0.24. 结果表明:齐多夫定口服溶液于100?条件下加热30min 和1h,其含量及有关物质均未见明显变化,因此采用100C流 通蒸汽灭菌30min的工艺不会影响主药的稳定性. 3制备工艺 3.1处方"齐多夫定lOg,山梨醇300g,甘油1OOg,柠檬酸 5g,甜菊素0.5g,草莓香精适量,苯甲酸钠2g,纯化水加至 1000mL. 3.2制备工艺.称取处方量的甘油加至大部分水(约 80)中,混匀,称取处方量的齐多夫定加入上述溶液中,于 45?水浴中搅拌使溶解,加入处方量的苯甲酸钠,山梨醇,柠 檬酸和甜菊素,搅拌使溶解,冷至室温,再加入适量草莓香精, 搅匀,加水至全量,过滤,测定pH值及含量,待检验合格后, ? 39? 海峡药学2006年第18卷第4期 灌入100mL棕色瓶中,封口,100?流通蒸汽灭菌30min,即 得无色澄清微黏的齐多夫定口服溶液. 4讨论 根据齐多夫定口服溶液的产品特点,我们以pH值,防腐 剂,包装材料,灭菌温度作为筛选对象,根据药典规定,以主药 含量,澄明度,溶液色泽为筛选指标,对齐多夫定口服溶液制 备处方和工艺进行了筛选,以上试验结果表明:pH值在3.0 , 5.0范围内,齐多夫定口服溶液的稳定性均较好;齐多夫定 口服溶液的pH值在3.O,5.0范围内,为了确保苯甲酸钠的 抑菌效果,选择苯甲酸钠的浓度为0.2;光照对齐多夫定口 服溶液的稳定性有一定影响,采用普通无色瓶包装后经紫外 灯照射4h,药物约降解1O%,而采用棕色瓶包装可使其稳定 性明显提高;采用100?流通蒸汽灭菌30min的工艺不会影 响主药的稳定性. 参考文献 C13欧洲专利EPo291633Al. C23朱盛山,主编.药物制剂工程[M].第一版.北京:化学工业出版社, 2002.84,1O7. [3]庄越,曹宝成,萧瑞祥,主编.实用药物制剂技术[M].第一版.北 京:人民卫生出版社.1999.401,432. [4]奚念朱,顾学裘,主编.药剂学CM3.第二版.北京:人民卫生出版 社,l980,l75,203. C53国家药典委员会编.中国药典[s].2005年版二部.北京:化学工业 出版社,2005. 门冬益肺颗粒质量控制和临床疗效观察 唐风雷,于忠兴,范正达(江苏常州市第三人民医院常州213001) 摘要:目的制订门冬益肺颗拉的质量控制方法并观察临床疗效.方法用薄层色谱法 鉴鉴别制荆中黄芪和女贞子作为质控指标.结果薄 层色谱斑点清晰,相互分离良好;临床总有效率87.5.结论质控方法简便快速,可作 为本制荆的质量控制方法;临床治疗慢性呼吸道疾病疗 效确切. 关键词:门冬益肺颗拉}黄芪甲苷}齐墩果酸;薄层色谱法;疗效观察 中圈分类号:R969.4文献标识码:A文章编号:lOO6—3765(2006)04—0040—02 门冬益肺颗粒是我院制剂室根据临床需要,按照中医理 论开发的以改善慢性呼吸道患者咳嗽,咳痰,气促等常见症状 为主的纯中药制剂.经过2年来的临床应用,效果确切.方中 黄芪,女贞子分别为补气,补阴主药.在制订质量标准过程中, 将黄芪,女贞子作为质控指标.现将资料加以总结,报道如下: 1处方组成 南沙参,北沙参,黄芪,女贞子,黄精,麦冬各10g,地骨 皮,百部各5g,山药20g麦冬10g制得颗粒15g,为1天剂 量. 2制备工艺 将处方中9味药材,加水煎煮2次,头煎加水6倍量,煎 煮2h,二煎加水4倍量,煎煮1h,合并煎液,静置12h,滤取上 清液,浓缩至相对密度为1.20左右(2O?测定)的浓缩液,喷 雾干燥成细粉,制成4O目的颗粒后用铝塑材料包装,装量为 5g/袋,再以1O袋/包的规格包装好,即得. 3鉴别 3.1试药黄芪甲苷对照品(批号:200507),齐墩果酸对照 品(批号:200418),均由中国药品生物制品检定所提供.门冬 益肺颗粒(批号:20040611,20040725,20040903)及缺黄芪甲 苷,齐墩果酸的阴性对照品均由我院制剂室提供.试验所用试 作者捣介:唐风雷,男(1969,),副主任中药师,联系电话:o591 664l5lo ?40? 剂均为分析纯. 3.2方法 3.2.1黄芪的鉴别:取本品粉末3g,加甲醇20mL,加热回流 1h,滤过,蒸干滤液,残渣加水30mL使溶饵,用水饱和的正丁 醇提取2次,每次20mL,合并正丁醇液,用水洗涤2次,每次 20mL,弃取水液,正丁醇液蒸干,残渣加甲醇0.5mL使溶解, 作为供试品溶液.另取按门冬益肺颗粒制法制备的缺黄芪制 剂,按上法制成阴性对照品溶液;取黄芪甲苷对照品,加甲醇 制成每1mL含lmg溶液,作为对照品溶液;照薄层色谱法 (中国药典2000版附录VIB)试验,吸取上述两种溶液各 2L,分别点于同一硅胶G薄层板上,以氯仿一甲醇一水(13:7 :2)的下层溶液为展开剂,展开,取出,晾干,喷以1O硫酸 乙醇溶液,在105?加热至斑点显色清晰.供试品色谱中,在 与对照品色谱相应的位置上,日光下显相同的棕褐色斑点;紫 外灯(365nm)下显相同的橙黄色荧光斑点.阴性对照品溶液 在相应的位置上,日光下和紫外灯(365nm)下均不显示斑点. 3.2.2女贞子的鉴别:取本品粉末0.5g,加甲醇20mL,加热 回流30min,滤过,蒸干滤液,残渣加无水乙醇一氯仿(3:2)混 合液1mL使溶解,作为供试品溶液.另取按门冬益肺颗粒制 法制备的缺女贞子制剂,按上法制成阴性对照品溶液;取齐墩 果酸对照品,加乙醇制成每1mL含lmg溶液,作为对照品溶 液;照薄层色谱法(中国药典2000版附录VIB)试验,吸取上 述两种溶液各5L,分别点于同一硅胶G薄层板上,以环己烷