《血脂》ppt课件

血脂的定义(dìngyì)血脂是血浆中的中性脂肪(zhīfáng)(甘油三酯和胆固醇)和类脂(磷脂、糖脂、固醇、类固醇)的总称脂蛋白主要是由胆固醇、甘油三酯、磷脂和蛋白质组成,多数在肝与小肠合成。超速离心法根据密度的高低分为乳糜微粒(CM)、极低密度脂蛋白(VLDL)、中间密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)，依次密度增加，体积变小。载脂蛋白：脂蛋白的蛋白部分，载脂蛋白与脂质结合担负在血浆中运转脂质的功能。已发现20余种。按组成分为A.B.C.D.E.。每一型又分若干亚型。第一页，共92页。脂质的作用(zuòyòng)能量(néngliàng)储存能量(néngliàng)产生甾体激素合成细胞膜胆酸甘油三酯胆固醇第二页，共92页。脂质的作用(zuòyòng)LDL：血液中的胆固醇约60％是在LDL内，LDL将胆固醇运送(yùnsònɡ)到外周组织，大多数LDL是由肝细胞和肝外的LDL受体进行分解代谢。HDL：其中脂质和蛋白质部分几乎各占一半。HDL将胆固醇从周围组织(包括动脉粥样硬化斑块)转运到肝脏进行再循环或以胆酸的形式排泄，此过程称为胆固醇逆转运。第三页，共92页。脂蛋白的结构(jiégòu)胆固醇磷脂载脂蛋白胆固醇酯甘油三酯ECB-100第四页，共92页。其他(qítā)血脂 检测 工程第三方检测合同工程防雷检测合同植筋拉拔检测方案传感器技术课后答案检测机构通用要求培训 及临床意义ApoA：HDL颗粒的蛋白质成分(载脂蛋白)约占50％，蛋白质中apoAI约占65％～75％，其他脂蛋白极少，所以血清apoA可以反映HDL水平，与HDL-C呈明显正相关，其临床意义也大体相似。apoB：正常情况下，每一个LDL、IDL、VLDL中均含有一分子apoB，因LDL颗粒占绝大多数，大约90％的apoB分布在LDL中。除特殊说明外，临床常规(chángguī)测定的apoB通常指的是apoB100。血清apoB主要反映LDL水平，它与血清LDL-C水平呈明显正相关，apoB水平高低的临床意义也与LDL-C相似。第五页，共92页。胆固醇与冠心病的相关性10年冠心病死亡率(死亡数/1000)血清(xuèqīng)胆固醇(mg/dl)总胆固醇水平(shuǐpíng)减少1%，冠心病危险性减少2%每1000人中(rénzhōng)冠心病发病数血清胆固醇(mg/dl)Framingham研究(n=5209)多重危险因素干预试验(MRFIT)(n=361,662)≤204205-234235-264265-294≥29515020025030005040302010第六页，共92页。%**†‡§*可信限未报告(bàogào)†95%CI,14%-41%.‡95%CI,16%-37%.§95%CI,12%-31%.HebertPRetal.JAMA.1997;278:313-321.降低(jiàngdī)LDL-C对冠心病事件和总死亡率的影响非致死(zhìsǐ)性/致死(zhìsǐ)性冠心病心血管疾病死亡率第七页，共92页。第八页，共92页。第九页，共92页。血脂异常(yìcháng)的临床分型第十页，共92页。血脂水平(shuǐpíng)分层 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 分层TCLDL-CHDL-CTG合适范围边缘升高升高降低＜5.185.18～6.19≥6.22＜3.373.37～4.12≥4.14≥l.04≥1.55＜1.04＜1.701.70～2.25≥2.26≥5.65单位(dānwèi)：mmol/L第十一页，共92页。血脂异常(yìcháng)危险分层方案危险分层TC5.18-6.19LDL-C3.37-4.12TC≥6.22LDL-C≥4.14无高血压且其他危险因素数<3高血压或其他危险因素≥3高血压且其他危险因素数≥1冠心病及其等危症低危低危中危高危低危中危高危高危注:其他(qítā)危险因素包括年龄(男≥45岁，女≥55岁)、吸烟、低HDL-C、肥胖和早发缺血性心管病家族史第十二页，共92页。代谢(dàixiè)综合征血脂指标作为其重要(zhòngyào)诊断指标具备以下的三项或更多:(1)腹部肥胖:腰围男性＞9Ocm，女性＞85cm。(2)血TG≥1.7Ommol/L(l5Omg/dl)。(3)血HDL-C＜l.04mmol/L(40mg/dl)。(4)血压≥130/85mmHg。(5)空腹血糖≥6.lmmol/L(llOmg/dl)或糖负荷后2h血糖≥7.8mmol/L(140mg/dl)或有糖尿病史。第十三页，共92页。血脂异常(yìcháng)的治疗血脂异常治疗最主要目的是为了防治(fángzhì)冠心病饮食治疗和改善生活方式是血脂异常治疗的基础措施。在进行调脂治疗时，应将降低LDL-C作为首要目标。第十四页，共92页。血脂异常患者(huànzhě)调脂治疗及其目标值（mmol/L）危险等级TLC开始药物治疗开始治疗目标值低危：10年危险性＜5%TC≥6.22LDL-C≥4.14TC≥6.99LDL-C≥4.92TC＜6.22LDL-C＜4.14中危：10年危险性5%～10%TC≥5.18LDL-C≥3.37TC≥6.22LDL-C≥4.14TC＜5.18LDL-C＜3.37高危：CHD或CHD等危症或10年危险性10%～15%TC≥4.14LDL-C≥2.59TC≥4.14LDL-C≥2.59TC＜4.14LDL-C＜2.59极高危：急性冠脉综合征或缺血性心血管病合并糖尿病TC≥3.11LDL-C≥2.07TC≥4.14LDL-C≥2.07TC＜3.11LDL-C＜2.07第十五页，共92页。第十六页，共92页。治疗(zhìliáo)性生活方式改变(therapeuticlife-stylechange，TLC)减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入。选择能够降低LDL-C的食物(shíwù)(如植物甾醇、可溶性纤维)。减轻体重。增加有规律的体力活动。采取针对其他心血管病危险因素的措施如戒烟、限盐以降低血压等。第十七页，共92页。TLC实施方案血脂异常TLC达标或改善效果不佳TLC强化TLCTLC药物6-8周复查6-8周复查(fùchá)第十八页，共92页。血脂异常的药物(yàowù)治疗临床上供选用的调脂药物可分为5类：他汀类：3羟基3甲基戊二酰辅酶还原酶抑制剂贝特类：苯氧芳酸类药物烟酸(yānsuān)类。树脂类。胆固醇吸收抑制剂。其他。第十九页，共92页。他汀类调脂药的药理作用一、调脂作用(zuòyòng)他汀类与HGM-CoA的化学结构相似，且和HGM-CoA还原酶的亲和力高出HGM-CoA数千倍，对该酶发生竞争性的抑制，使Ch合成受阻，使血浆Ch浓度降低。他汀类药物除使血浆Ch浓度降低外，还通过负反馈调节导致肝细胞表面LDL受体代偿性增加(zēngjiā)或活性增强，使血浆LDL降低，继而导致VLDL代谢加快，再加肝合成及释放VLDL减小，也导致VLDL及TG相应下降。在治疗计量下，对LDL-C的降低作用最强，TC次之，降TG作用最弱，调血脂作用呈剂量依赖性，用药2周出现明显疗效，4-6周达高峰，而HDL-C略有升高。第二十页，共92页。他汀类调脂药的药理作用二、非调脂作用(zuòyòng)①改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管药物的反应性；②抑制血管平滑肌细胞（VSMCs）的增殖和迁移，促进血管平滑肌细胞凋亡；③减少动脉壁巨嗜细胞及泡沫(pàomò)细胞的形成，使动脉硬化斑快稳定和缩小；④降低血浆C反应蛋白，减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应；⑤抑制单核细胞－巨嗜细胞的粘附和分泌功能；⑥抑制血小板聚集和提高纤溶酶活性。第二十一页，共92页。他汀在抗动脉粥样硬化中的地位，逐渐得到肯定——12年坚持探索(tànsuǒ)的循证历程针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛–ACS，老年人，糖尿病，高血压不仅仅与安慰剂对照–与常规治疗或活性药物对照早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率19944S1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHATLLT2003ASCOT-LLA2004PROVEITALLIANCECARDSAtoZ2005TNTIDEAL在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实了更积极的他汀治疗能进一步获益2006SPARCL证实了他汀在卒中二级预防的作用第二十二页，共92页。他汀受到众多(zhòngduō) 指南 验证指南下载验证指南下载验证指南下载星度指南下载审查指南PDF 一致推荐NCEPATPIII（2001,2004）ImplicationsofRecentClinicalTrialsfortheNationalCholesterolEducationProgramAdultTreatmentPanelIIIGuidelinesADAStandardsofMedicalCareinDiabetes–2006AHA/ACC（2006）AHA/ACCGuidelinesforSecondaryPreventionforPatientsWithCoronaryandOtherAtheroscleroticVascularDisease：2006UpdateAHA/ASA（2006）PrimaryPreventionofIschemicStrokeGuidelinesforPreventionofStrokeinPatientsWithIschemicStrokeorTransientIschemicAttack中国成人血脂异常(yìcháng)防治指南（2007）第二十三页，共92页。立普妥®六项研究推动指南(zhǐnán)修改他汀已完成临床终点研究影响血脂指南更新的研究数目立普妥®13416*10*6项研究(yánjiū)分别是ASCOT-LLA、CARDS、TNT、IDEAL、PROVEIT和SPARCL，影响了NCEP、AHA/ACC、ADA、NKF和AHA/ASA指南的更新1.GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-2392.SmithSC,etal.Circulation.2006;113:2363-23723.AMERICANDIABETESASSOCIATION.DiabetesCare.2007;30(S1):S4-S414.NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2007;49(S2):S12-S1545.AdamsRJ,etal.Stroke.2008;39辛伐他汀瑞舒伐他汀第二十四页，共92页。不断深入的他汀疗效(liáoxiào)指标我们经常听到的有关他汀疗效的研究结果报告：他汀使LDL-C降低了多少……他汀使斑块阻断/逆转(nìzhuǎn)了多少……他汀使心血管事件降低了多少……替代(tìdài)终点临床终点第二十五页，共92页。他汀降LDL-C幅度(fúdù)比较164项他汀研究荟萃(huìcuì) 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 ：5mg10mg20mg40mg80mg阿托伐他汀31%37％43%49%55%辛伐他汀23%27%32%37%42%氟伐他汀10%15%21%27%33%洛伐他汀－21%29%37%45%普伐他汀15%20%24%29%33%LawMR,etal.BMJ.2003;326:1-7第二十六页，共92页。ASAP显示(xiǎnshì)：阿托伐他汀逆转了颈动脉IMTSmildeTJ,etal.Lancet.2001;357:577-581.0IMT的变化(biànhuà)(mm)阿托伐他汀40/80mg/d辛伐他汀20/40mg/d与基线相比显著(xiǎnzhù)逆转与基线相比显著进展P=0.0005第二十七页，共92页。REVERSAL：阿托伐他汀阻断(zǔduàn)斑块进展，而普伐他汀组进展进展(jìnzhǎn)逆转(nìzhuǎn)2.7%-0.4%#StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080P=0.024阿托伐他汀80mg普伐他汀40mg与基线相比显著进展与基线相比无显著差异P=0.98-0.4%第二十八页，共92页。多项阳性(yángxìng)药物对照研究显示，阿托伐他汀能稳定逆转斑块研究研究人群干预措施检测手段斑块改变P值阿托伐他汀对照ESTABLISH1ACS20mg/d安慰剂IVUS-13.1±12.8%vs.-8.7±14.9%<0.0001REVERSAL2CHD80mg/d普伐他汀40mg/dIVUS-0.4%vs.＋2.7%0.02ASAP3家族性高胆固醇血症80mg/d辛伐他汀40mg/dIMT-0.031mmvs.0.036mm0.0001ARBITER4高胆固醇血症80mg/d普伐他汀40mg/dIMT-0.034mmvs0.025mm0.032007ACC日本研究510-20mg/dIVUS显示斑块消退*阿托伐他汀是唯一进行(jìnxíng)了“头对头”影像学研究的他汀类药物1.ShinyaOkazaki,etal.Circulation.2004;110:1061-1068.2.NissenSE,etal.JAMA.2004;291:1071-1080.3.SmildeTJ,etal.Lancet2001;357:577–81;4.TaylorAJ,etal.Circulation.2002;106:2055-2060;5.2007ACC会议(huìyì)摘要第二十九页，共92页。扫描电镜观察证实，他汀可溶解胆固醇结晶结构，使结晶弯曲、侵蚀、分割及融合，结晶尖条状结构和锋利的边缘消失(xiāoshī)（图3），从而防止结晶刺破纤维膜（帽），防止斑块破裂。第三十页，共92页。各种人群的临床(línchuánɡ)终点研究，一致证实：阿托伐他汀显著降低各类人群的心血管事件16周80mg80mgMIRACLACS(n=3.086)ACS研究(yánjiū)二级预防(yùfáng)研究一级预防研究年辛伐他汀20~40mg80mgIDEAL冠心病(n=8,888)2年年3年年（提前2年结束）年（提前2年结束）普伐他汀40mg立普妥10mg常规治疗80mg安慰剂80mg80mg平均24mg10mg10mgPROVEITACS(n=4,162)TNT冠心病(n=10,001)GREACE冠心病(n=1,600)CARDS糖尿病(n=2,838)ASCOT高血压(n=10,305)阿托伐他汀剂量对照组研究时间22％11％16％事件事件事件事件事件事件卒中SPARCL卒中(n=4,731)36％37％51％16％事件16％事件80mg安慰剂年SeverPS,etal.Lancet.2003;361:1149–1158.ColhounHM,etal.Lancet.2004;364:685–696.AthyrosVG,etal.CurrMedResOpin.2002;18(4):220-228.LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435.PedersenTR,etal.JAMA.2005;294:2437-2445.SchwartzGG,etal.JAMA.2001;285:1711-1718.CannonCP,etal.NEnglJMed.2004;350:1459-1504.AmarencoP,etal.NEnglJMed.2006;355:549-559第三十一页，共92页。AHA/ACC2007年会(niánhuì)“给人们留下深刻印象的是阿托伐他汀心血管危险降低的幅度，使那些心血管事件高危患者群的卒中风险(fēngxiǎn)显著降低了61％。”－－CARDS主要(zhǔyào)研究者、伦敦大学附属医院内分泌与代谢病学JohnBetteridge教授“这是首次显示他汀类药物可以使近期伴有卒中或TIA的患者冠脉获益。令人印象深刻的是阿托伐他汀在这些高危患者群中的获益程度。”－－丹麦哥本哈根大学血管外科主任HenrikSillesen教授CARDS亚组分析评论：SPARCL亚组分析评论：第三十二页，共92页。ARMYDA-ACS结果公布：ARMYDA的系列研究阿托伐他汀在介入治疗中的作用(zuòyòng)再次被证实患者人群干预措施主要终点结果P值ARMYDA-11稳定型心绞痛（n=153）PCI术前7天开始阿托伐40mg/dvs.安慰剂心肌梗死（定义为CK-MB超过正常上限2倍）5%vs.18%0.025ARMYDA-32择期体外循环下心脏手术（n=200）术前7天开始阿托伐40mg/dvs.安慰剂术后发生房颤↓61%（RR）0.017ARMYDA-ACS3ACS（n=171）PCI术前12-24小时阿托伐80/40mg/dvs.安慰剂，术后均阿托伐40mg/d术后1个月主要心血管不良事件↓88%（RR）0.004PasceriV,etal.Circulation.2004;110:674-678.PattiG,etal.Circulation.2006;114:1455-1461.PattiG,etal.JAmCollCardiol2007;49:1272–8.第三十三页，共92页。第三十四页，共92页。第三十五页，共92页。强化他汀治疗：时间(shíjiān)越长，获益越大58项他汀临床试验：治疗(zhìliáo)组n＝76,359；安慰剂组n＝71,962LawMR.BMJ,2003;326:1423第三十六页，共92页。他汀的肝毒与肌毒第三十七页，共92页。随他汀剂量(jìliàng)增加，对肝脏、肌肉的影响增大0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C的降低(%)ALT>正常上限3倍*(%)对肝脏(gānzàng)的影响203040506070LDL-C的降低(jiàngdī)(%)CK>正常上限10倍的百分比(%)西立伐他汀(0.2,0.3,0.4,0.8mg)普伐他汀(20,40mg)阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀(40,80mg)对肌肉的影响氟伐他汀(20,40,80mg)洛伐他汀(20,40,80mg)阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀(40,80mg)我们需要强化降脂，但提高剂量可增加不良反应BrewerHBJr..AmJCardiol.2003;92(4B):23K-29K.第三十八页，共92页。剂量(jìliàng)依赖性绝大多数转氨酶升高<3xULN多见于开始治疗/增大剂量(jìliàng)的头3个月内,一过性增高常见绝大多数为孤立性无症状性转氨酶增高，与肝功能衰竭无明确关系（1/100万，普通人群发生率）肝衰竭与特异体质有关，有报道他汀可引起遗传易感个体的肝脏自身免疫攻击他汀诱导的肝酶异常(yìcháng)的特点及发生率转氨酶升高水平发生率1-3xULN>20%>3xULN<1%（常规剂量他汀治疗）2%-3%（大剂量他汀治疗）ALT>5xULN0.5%ALT>9xULN0.2%他汀引起(yǐnqǐ)肝酶升高的发生率AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C.AmJCardiol2006;97[suppl]:44C–51C.第三十九页，共92页。●最常见的问题(wèntí)：转氨酶异常●最关键的问题(wèntí)：诱发严重肝损害与肝衰竭降脂治疗的疑惑●最敏感的问题：肝病患者能否(nénɡfǒu)安全使用他汀类药物●最关心的问题(wèntí)：降脂治疗中是否需要监测肝功能第四十页，共92页。可能出现肝酶异常(yìcháng)或肝酶波动的人群肥胖症糖尿病老年人同时服用(fúyònɡ)多种药物1.肝酶异常(yìcháng)肝酶持续异常和严重肝损害的原因，最大可能是由于非酒精性脂肪性肝病等其他原因所致，但因患者应用了他汀类药物，往往就把责任推给了他汀类药物。第四十一页，共92页。澄清:孤立性肝源性转氨酶升高(shēnɡɡāo)≠肝脏损害没有伴随胆红素水平增高的单纯转氨酶水平增高与有临床或组织学证据的急性或慢性肝损害(sǔnhài)无关AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C第四十二页，共92页。82%他汀治疗的患者同时接受≥1种其他药物治疗82%18%(n=882)同时服用多种药物(yàowù)带来的影响第四十三页，共92页。立普妥(晶体(jīngtǐ)型阿托伐他汀钙)引起转氨酶持续升高>3×ULN发生率低安慰剂10mg20mg40mg80mg立普妥(晶体(jīngtǐ)型阿托伐他汀钙)转氨酶升高(shēnɡɡāo)>3×ULN的患者百分比(%)NewmanCB,etal.AmJCardiol2003;92:670–676第四十四页，共92页。1.至今尚无他汀类药物相关肝病导致死亡的报道。2.多数病例不能肯定他汀类药物与肝衰竭有因果关系。3.广泛(guǎngfàn)使用他汀类药物的患者中罕见有肝衰竭，一旦发生肝衰竭可能属于特异体质反应。2.严重肝损害(sǔnhài)与肝衰竭美国(měiɡuó)FDA资料：肝衰竭发生率不到百万分之一，1990—2002年51741例肝移植患者中，仅3例肝衰竭可能与他汀类药物有关。第四十五页，共92页。3.肝病患者能否安全(ānquán)使用他汀类药物—NAFLDNAFLD是一种与内脏(nèizàng)性肥胖和胰岛素抵抗密切相关的慢性肝病单纯性脂肪(zhīfáng)肝非酒精性脂肪(zhīfáng)性肝炎非酒精性脂肪(zhīfáng)性肝硬化1.通常NAFLD与高脂血症合并存在。2.大量临床试验未剔除肝酶正常的NAFLD患者。3.影响NAFLD远期预后的主要因素是心血管疾病，而不是肝硬化。第四十六页，共92页。他汀安全性再添新证已有肝脏疾患(jíhuàn)的人群，他汀治疗并未增加肝损风险他汀治疗肝酶升高、非酒精性脂肪肝、丙肝、肝硬化、肝移植和肝癌患者的证据(zhèngjù)显示，这些患者能从他汀治疗中获益，同时未增加不良事件风险。因此，基于上述证据(zhèngjù)，这些人群无需停用他汀。OnofreiMD,etal.Pharmacotherapy.2008Apr;28(4):522-9第四十七页，共92页。失代偿(dàichánɡ)期肝硬化和急性肝衰竭患者禁用他汀类药物3.肝病患者能否(nénɡfǒu)安全使用他汀类药物—不明原因ALT增高第四十八页，共92页。⑴降脂治疗前常规检测血清转氨酶。⑵定期检测血清转氨酶（治疗前、治疗开始、增加剂量后12周。）⑶关注病人的主诉和体征，对ALT增高者要检查总胆红素和凝血酶原时间。⑷一旦出现显著肝损伤和肝衰竭客观证据，应立即停药并请肝病专家协助诊治。⑸无症状孤立性轻度肝酶增高无需中断用药，可酌情加用保肝药物。⑹无症状孤立性明显肝酶增高，半月内复查仍明显增高需减量或停药。如果是NAFLD且无肝功不全则可继续使用，但需加用保肝药物和加强代谢紊乱的控制。⑺慢性肝炎但无肝功不全、NAFLD/NASH以及代偿(dàichánɡ)期肝硬化患者，可以安全使用他汀类药物，通常无需减少剂量和加强肝酶监测。4.关于肝功能的监测—专家(zhuānjiā)共识第四十九页，共92页。他汀相关肝酶异常(yìcháng)的转归及处理他汀相关(xiāngguān)肝酶异常肝酶明显升高（>3倍）减量或停药,观察（鉴别：酒，脂肪肝，肝炎，其他药物），多为一过性。特别是治疗(zhìliáo)初期肝酶轻度升高（<3倍），无症状，不需调整剂量，70%可自行下降。（过度焦虑患者减量观察？）继续治疗并监测中肝酶持续进行性增高(>3倍)，考虑停药观察，排查原因即使减量或停药，肝酶明显升高伴有症状，黄疸，胆红素升高，停药转消化科处理第五十页，共92页。主要经CYP4503A4代谢的心血管药物降压药地尔硫卓、拉西地平、硝苯地平维拉帕米、尼莫地平、卡维地洛抗心律失常药胺碘酮、奎尼丁普罗哌酮抗凝药物氯吡格雷阿加曲班第五十一页，共92页。他汀与肌毒性(dúxìnɡ)临床实践中应用他汀治疗的患者(huànzhě)肌肉症状发生率为0.3%－33％。肌毒性随着单一他汀的剂量增加发生率增高，目前尚缺乏他汀之间肌毒性比较的 材料 关于××同志的政审材料调查表环保先进个人材料国家普通话测试材料农民专业合作社注销四查四问剖析材料 。联合用药仍然是他汀相关肌损害的一个重要原因，尤其表现在与贝特类药物联用时。第五十二页，共92页。他汀与肌毒性(dúxìnɡ)NLA对肌病的新定义：肌病肌痛症状（肌肉疼痛）、无力和（或）痉挛，加血清肌酶>10倍ULA。当患者出现不能耐受的肌肉症状，即使肌酶并未超过(chāoguò)正常上限10倍，也应考虑疾病发生的可能，需进一步评价。横纹肌溶解肌酶>10000IU/L，或肌酶>10倍ULA伴血清肌酐升高。第五十三页，共92页。他汀与肌毒性(dúxìnɡ)NLA专家组提出了肌病易感性因素：70岁以上的老年人，肾功能损害（肌酐清除率<30mg/dl），肝功能损害。与CYP3A4抑制剂或底物合用，贝特类，烟酸。并存疾病和外科手术可增加某些他汀性疾病的易感性。而下列情况不影响他汀的安全性：糖尿病蛋白尿、基线肌酶处于2-5倍ULA，剧烈运动，种族，树脂类药物，ω-3-脂肪酸、植物(zhíwù)固醇、胆固醇吸收抑制剂。第五十四页，共92页。西立伐他汀退市事件引发(yǐnfā)对他汀安全性的关注2001年，西立伐他汀因提高(tígāo)致死性横纹肌溶解发生风险而退市FurbergCD,PittB.CurrControlTrialsCardiovascMed.2001;2(5):205-207.第五十五页，共92页。他汀与肾功能严重肾功能是他汀性疾病的易感因素，反过来，他汀是否能引起(yǐnqǐ)肾损害第五十六页，共92页。他汀与肾功能NLA结果在目前FDA批准使用的剂量内，并没有发现他汀可引起肾损害。另有一些研究发现他汀具有肾脏保护性效果。大规模临床试验（CARE、LIPID和WOSCOPS）报道，他汀治疗组与安慰剂组发生肾功能衰竭(shuāijié)和其他肾病的比例相近。第五十七页，共92页。06241218363001052015302535（％）患者(huànzhě)安慰剂瑞舒伐他汀月2007年CORONA研究曾以失败告终：瑞舒伐他汀未能显著减少患者主要终点(zhōngdiǎn)事件NEnglJMed2007;3578%主要终点(zhōngdiǎn)：心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中第五十八页，共92页。NEnglJMedonline同期发表评论(pínglùn)讨论CORONA研究血脂水平显著改善(gǎishàn)LDL-C↓44%HDL-C↑2mg/dL（变化百分比）终点事件(shìjiàn)无显著获益X可能原因：入选人群老年高危这些患者得到了充分治疗他汀对心衰的影响可能有更复杂的机制第五十九页，共92页。2010年……他汀调脂治疗(zhìliáo)风起涌时云第六十页，共92页。KohKK,etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1209-16.RoryECollins.presentedatthescientificsessions2008oftheAmericanHeartAssociation强效降脂以牺牲安全性为代价多项循证证据挑战(tiǎozhàn)他汀治疗的传统观点2010年4月1月VOYAGER荟萃分析1瑞舒伐他汀在不同人群中的安全性数据2-4阿托伐他汀在高胆固醇血症患者中对胰岛素敏感性和血糖的影响5基于SEARCH研究6，FDA就辛伐他汀80mg增加肌病发出警告7NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.GlynnRJ,etal.AnnInternMed.2010;152(8):488-96.MoraSetal.Circulation.2010;121(9):1069-77.RidkerPM,etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1266-1273.第六十一页，共92页。VOYAGER介绍(jièshào)一项大型荟萃分析，共分析了37项研究期>4周的高危患者(huànzhě)接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治疗的随机对照研究目的：探讨三种他汀类药物剂量增加与其降脂疗效，及使患者(huànzhě)达标之间的关系入组患者n=32258高危患者n=21656糖尿病（n=8859）致动脉粥样硬化性血脂异常（n=6061）动脉粥样硬化疾病（n=15498）辛伐他汀：10mg、20mg、40mg、80mg阿托伐他汀：10mg、20mg、40mg、80mg治疗瑞舒伐他汀：5mg、10mg、20mg、40mg注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国(zhōnɡɡuó)注册NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.第六十二页，共92页。VOYAGER：患者基线(jīxiàn)特征参数患者(n=32258)年龄(y)均数(SD)60.0±11.1男性(%)56.7种族(%)白种人黑人东亚人79.95.15.6高危患者(%)†糖尿病致动脉粥样硬化性血脂异常动脉粥样硬化疾病67.127.518.848.0血脂水平(mg/dL)均数(SD)LDL-CHDL-C非-HDL-CApoB170.9±38.748.7±12.7205.2±41.8159.3±37.2TG(mg/dL)中位数(IQR)161.2(120.4–215.0)C-反应蛋白(mg/L)中位数(IQR)0.38(0.15–0.93)†定义为确诊的动脉粥样硬化(yìnghuà)疾病，糖尿病，致动脉粥样硬化(yìnghuà)性血脂异常(TG≥150mg/dL或HDL-C<40mg/dL)ApoB=载脂蛋白B;IQR=四分位数范围;LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇;SD=标准差NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.第六十三页，共92页。VOYAGER：随着(suízhe)他汀剂量增加，LDL-C水平的变化注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国(zhōnɡɡuó)注册NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.*p<0.001瑞舒伐他汀10mg与阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比†p<0.001瑞舒伐他汀20mg与阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比‡p<0.001瑞舒伐他汀40mg与阿托伐他汀40mg、80mg及辛伐他汀40mg、80mg相比#p<0.05阿托伐他汀20mg与瑞舒伐他汀5mg相比##p<0.05阿托伐他汀80mg与瑞舒伐他汀5mg、10mg相比他汀治疗剂量5mg10mg20mg40mg80mg-60-50-40-30-20-100辛伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀LDL-C自基线的变化（%）-27(n=365)-33(n=2929)-39(n=548)-45(n=479)-50##(n=2072)-55‡(n=2983)-50†(n=3554)-44*(n=11690)-39(n=670)-36(n=7837)-41#(n=3908)-46(n=1324)第六十四页，共92页。VOYAGER：比较瑞舒伐他汀(RSV)与阿托伐他汀(ATV)降低(jiàngdī)LDL-C的疗效倾向(qīngxiàng)于瑞舒伐他汀倾向(qīngxiàng)于阿托伐他汀剂量与RSV5mg比较:与RSV10mg比较与RSV20mg比较:与RSV40mg比较治疗组间LDL-C自基线平均变化百分比的差异(95%CI)n05-510-10-15-20-25152025ATV40mg80ATV40mg399ATV80mg1651ATV10mg861***ATV10mg17295***ATV20mg4583***ATV20mg4624***ATV40mg1316***ATV40mg2182***ATV80mg3358***ATV20mg77†ATV80mg79†††ATV80mg406†††***p<0.001与阿托伐他汀相比；†p<0.05与瑞舒伐他汀相比；†††p<0.001与瑞舒伐他汀相比注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.第六十五页，共92页。VOYAGER：比较瑞舒伐他汀(RSV)与辛伐他汀(SIM)降低(jiàngdī)LDL-C的疗效与RSV5mg比较与RSV10mg比较与RSV20mg比较与RSV40mg比较SIM10mg0SIM40mg0SIM80mg0SIM80mg319SIM10mg321***SIM20mg6001***SIM40mg314***SIM20mg1090***SIM40mg1084***SIM80mg323***SIM80mg943***SIM40mg315***SIM20mg489***治疗组间LDL-C自基线平均变化百分比的差异(95%CI)剂量n05-510-10-15-20-25152025倾向(qīngxiàng)于瑞舒伐他汀倾向(qīngxiàng)于辛伐他汀***p<0.001与辛伐他汀相比注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.第六十六页，共92页。VOYAGER的启示(qǐshì)他汀剂量加倍(jiābèi)可进一步降低5%~6%的LDL-C在三种他汀类药物中，瑞舒伐他汀降低LDL-C的疗效显著优于同等剂量或加倍(jiābèi)剂量的阿托伐他汀和辛伐他汀瑞舒伐他汀20mg/d与阿托伐他汀80mg/d和辛伐他汀80mg/d降低(jiàngdī)LDL-C疗效相似NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.第六十七页，共92页。瑞舒伐他汀20mg/d的安全性在不同(bùtónɡ)人群中得到验证瑞舒伐他汀20mg/d不增加不良(bùliáng)事件发生率老年人1女性(nǚxìng)2伴CKD人群3GlynnRJ,etal.AnnInternMed.2010;152(8):488-96.MoraSetal.Circulation.2010;121(9):1069-77.RidkerPM,etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1266-1273.第六十八页，共92页。阿托伐他汀在高胆固醇血症患者中对胰岛素敏感性和血糖的影响(yǐngxiǎng)：研究设计探究在高胆固醇血症的患者中，与安慰剂相比，阿托伐他汀不同(bùtónɡ)剂量组是否提高血糖及降低胰岛素敏感性主要终点：治疗两个月后观测LDL-C、载脂蛋白B、空腹血浆胰岛素和糖化血红蛋白（HbA1c）水平等N=43N=44N=40阿托伐他汀组安慰剂组N=4410mg组20mg组40mg组80mg组N=42高胆固醇血症患者（LDL-C≥100mg/dL）N=213例KohKK,etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1209-16.第六十九页，共92页。阿托伐他汀剂量(jìliàng)大于20mg可降低胰岛素敏感性阿托伐他汀剂量（mg）-4-246安慰剂10204080胰岛素敏感性校对指数的变化（%）028-6P=0.256P=0.033ANOVAP=0.050P=0.041P=0.064P=0.050KohKK,etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1209-16.第七十页，共92页。阿托伐他汀剂量大于20mg可显著提高空腹血浆(xuèjiāng)胰岛素和HbA1c水平阿托伐他汀051015安慰剂10204080HbA1c的变化(%)P=0.082P=0.016P=0.012P=0.012P=0.008ANOVA剂量（mg）阿托伐他汀02080100安慰剂10204080血浆胰岛素水平的变化(%)P=0.074P=0.010P=0.057P=0.010P=0.009ANOVA4060剂量（mg）KohKK,etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1209-16.第七十一页，共92页。阿托伐他汀在高胆固醇血症患者中对胰岛素敏感性和血糖的影响(yǐngxiǎng)的启示：阿托伐他汀降低LDL-C的疗效具有剂量(jìliàng)依赖性当阿托伐他汀剂量(jìliàng)大于20mg，可显著降低高胆固醇血症患者的胰岛素敏感性，导致空腹胰岛素水平和HbA1c水平提高提高阿托伐他汀剂量虽然可提高降低LDL-C的疗效，但降低胰岛素敏感性，影响血糖(xuètáng)代谢KohKK,etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1209-16.第七十二页，共92页。SEARCH研究(yánjiū)：辛伐他汀80mg/d较20mg/d进一步降低LDL-C达14mg/dlRoryECollins.presentedatthescientificsessions2008oftheAmericanHeartAssociation.第七十三页，共92页。SEARCH研究：辛伐他汀80mg/d与20mg/d治疗后患者的主要(zhǔyào)心血管事件无显著差异辛伐他汀风险比（95%CI）事件20mg80mg有利于80mg有利于20mg(n=6033)(n=6031)非致死性心梗I397(6.6%)463(7.7%)冠脉血运重建571(9.5%)610(10.1%)CHD死亡447(7.4%)438(7.3%)主要冠脉事件1189(19.7%)1225(20.3%)降低3.6%致死性卒中57(0.9%)67(1.1%)非致死性卒中210(3.5%)230(3.8%)全部卒中255(4.2%)279(4.6%)降低8.6%非冠脉血运重建144(2.4%)187(3.1%)降低23.1%主要血管事件1477(24.5%)1553(25.7%)降低5.8%0.60.81.01.21.4RoryECollins.presentedatthescientificsessions2008oftheAmericanHeartAssociation.第七十四页，共92页。SEARCH研究(yánjiū)：辛伐他汀80mg/d较20mg/d增加肌病发生率肌病：新发生(fāshēng)的肌痛或肌无力+CK>10xULNRoryECollins.presentedatthescientificsessions2008oftheAmericanHeartAssociation.第七十五页，共92页。SEARCH研究(yánjiū)的启示辛伐他汀80mg/dvs.辛伐他汀20mg/d进一步降低LDL-C达14mg/dl无额外的心血管保护(bǎohù)作用提高肌病风险17倍提高辛伐他汀剂量(jìliàng)虽然可提高降低LDL-C的疗效，但无额外心血管获益且提高肌病风险RoryECollins.presentedatthescientificsessions2008oftheAmericanHeartAssociation.第七十六页，共92页。基于(jīyú)SEARCH研究结果……FDA就辛伐他汀80mg增加(zēngjiā)肌病风险发出警告第七十七页，共92页。第七十八页，共92页。最新循证医学(yīxué)带来他汀治疗观念上的冲击取得强效与安全的辩证统一，关键在于药物(yàowù)的选择高剂量他汀治疗的强效降脂并不一定给患者带来获益，甚至提高了不良效应阿托伐他汀的研究1SEARCH研究2瑞舒伐他汀20mg/d与阿托伐他汀80mg/d和辛伐他汀80mg/d降低LDL-C疗效相似，且安全性在不同人群中得到验证VOYAGER荟萃分析3瑞舒伐他汀在不同人群的安全性数据4-6KohKK,etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1209-16.RoryECollins.presentedatthescientificsessions2008oftheAmericanHeartAssociationNichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.GlynnRJ,etal.AnnInternMed.2010;152(8):488-96.MoraSetal.Circulation.2010;121(9):1069-77.RidkerPM,etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1266-1273.第七十九页，共92页。我院几种他汀类药物的比较药名剂量片/盒元/盒元/片★瑞舒伐他汀钙片（可定）10mg7片62.098.87阿托伐他汀钙片（立普妥）20mg7片75.4610.78辛伐他汀片（舒降之）40mg5片30.76.14★普伐他汀钠片（美百乐镇）40mg7片70.2110.03★普伐他汀钠片（普拉固）20mg5片43.658.73匹伐他汀钙片2mg7片61.996.1血脂康胶囊0.6g12粒14.761.23第八十页，共92页。贝特类亦称苯氧芳酸类药物，刺激脂蛋白脂酶(LPL)、apoAI和apoAⅡ基因的表达(biǎodá)，以及抑制apoCⅢ基因的表达(biǎodá)，增强LPL的脂解活性，降低血浆TG和提高HDL-C水平，促进胆固醇的逆向转运。临床上可供选择的贝特类药物有：非诺贝特(片剂，3次/d；微粒化胶囊0.2g,l次/d)；苯扎贝特0.2g,3次/d。贝特类药物平均可使TC降低6％～15％，LDL-C降低5～20%，TG降低20%～50%，HDL-C升高10%～20%。其适应证为高甘油三酯血症或以TG升高为主的混合型高脂血症和低高密度脂蛋白血症。绝对禁忌证为严重肾病和严重肝病。第八十一页，共92页。第八十二页，共92页。第八十三页，共92页。第八十四页，共92页。第八十五页，共92页。烟酸(yānsuān)类烟酸属B族维生素，当用量超过作为维生素作用(zuòyòng)的剂量时，可有明显的降脂作用(zuòyòng)。适用于高甘油三酯血症，低高密度脂蛋白血症或以TG升高为主的混合型高脂血症。这类药物的绝对禁忌证为慢性肝病和严重痛风；相对禁忌证为溃疡病、肝毒性和高尿酸血症。第八十六页，共92页。胆酸螯合剂考来烯胺、考来替泊对TG无降低作用甚或稍有升高(shēnɡɡāo)。此类药物的绝对禁忌证为异常β脂蛋白血症和TG＞4.52mmog/L(400mg/dl)；相对禁忌证为TG＞2.26mmog/L(2OOmg/dl)。第八十七页，共92页。胆固醇吸收(xīshōu)抑制剂作用于小肠细胞的刷状缘，有效地抑制胆固醇和植物固醇的吸收。与他汀类合用(héyòng)对LDL-C、HDL-C和TG的作用进一步增强，未见有临床意义的药物间药代动力学的相互作用，安全性和耐受性良好。考来烯胺不宜同时服用第八十八页，共92页。调脂药物(yàowù)的联合应用他汀类与依折麦布联合应用：已有较多的临床试验观察了依折麦布与他汀类药物联合应用的降脂效果(xiàoguǒ)和安全性。lOmg/d依折麦布与lOmg/d阿托伐他汀或辛伐他汀联合应用，降低LDL-C的作用由单用他汀的19％提高到合用的72％。合用并不增加他汀类药物的不良反应。联合治疗不增加肝脏毒性、肌病和横纹肌溶解的发生。第八十九页，共92页。其他联合(liánhé)用药他汀类与贝特类药物联合应用：均有潜在损伤肝功能的可能，并有发生肌炎和肌病的危险(wēixiǎn)，他汀类与烟酸类药物联合应用：有升高血糖的危险(wēixiǎn)，他汀类与胆酸螯合剂联合应用：仅用于其他治疗无效或不能耐受者。他汀类与n-3脂肪酸联合应用：有增加出血的危险(wēixiǎn)，并且对糖尿病和肥胖患者因增加热卡的摄入而不利于长期应用。第九十页，共92页。Thankyouforyourattention第九十一页，共92页。内容(nèiróng)总结血脂的定义。总胆固醇水平减少1%，冠心病危险性减少2%。血脂指标作为其重要诊断指标。(1)腹部肥胖:腰围男性＞9Ocm，女性＞85cm。高危：CHD或CHD等危症。①改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管药物的反应性。②抑制(yìzhì)血管平滑肌细胞（VSMCs）的增殖和迁移，促进血管平滑肌细胞凋亡。③减少动脉壁巨嗜细胞及泡沫细胞的形成，使动脉硬化斑快稳定和缩小。ARMYDA-ACS结果公布：ARMYDA的系列研究第九十二页，共92页。