中药经典名方复方制剂的申报资料要求

中药经典名方复方制剂的申报资料要求中药经典名方复方制剂的申报资料要求〔征求意见稿〕一、申报资料项目〔一〕综述资料1.药品名称2.证明性文件3.处方来源及历史沿革4.方义衍变5.临床应用6.对要紧研究结果的总结及评判7.药品 说明书 房屋状态说明书下载罗氏说明书下载焊机说明书下载罗氏说明书下载GGD说明书下载 样稿、起草说明及参考文献8.包装、标签 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 样稿〔二〕药学研究资料9.药学研究资料综述9.1要紧研究结果总结9.2分析与评判9.3〝 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 煎液〞标准10.药材10.1处方药味10.2药材资源评估10.3药材的质量评判10.4药材的检验报告书10.5参考文献11.饮片炮制11.1药材产地加工11.2炮制方法及参数的确定11.3质量评判11.4参考文献12.工艺研究12.1处方12.2制法12.3剂型及产品组成12.4生产工艺研究资料12.5工艺验证12.6参考文献13.非临床安全性试验用样品14.药品标准研究14.1药品标准概述14.2药品标准项目14.3关注事项14.4化学成分研究14.5质量研究14.6样品检验报告书14.7参考文献15.稳固性研究15.1稳固性总结15.2稳固性研究数据15.3包装材料的选择15.4上市后的稳固性研究15.5参考文献〔三〕非临床安全性研究资料16.非临床安全性研究资料综述17.安全药理学试验资料及文献资料18.单次给药毒性试验资料及文献资料19.重复给药毒性试验资料及文献资料20.过敏性〔局部、全身和光敏毒性〕、溶血性和局部〔血管、皮肤、粘膜、肌肉等〕刺激性、依靠性等要紧与局部、全身给药相关的专门安全性试验资料和文献资料21.遗传毒性试验资料及文献资料22.生殖毒性试验资料及文献资料23.致癌试验资料及文献资料24.依靠性试验资料及文献资料二、申报资料撰写说明〔一〕综述1.药品名称药品名称包括：=1\*GB3①中文名；=2\*GB3②汉语拼音名；=3\*GB3③命名依据。来源于古代经典名方的中药复方〔以下简称〝经典名方〞〕制剂的药品名称原那么上应与古代医籍中的方剂名称相同。2.证明性文件证明性文件包括：=1\*GB3①申请人合法登记证明文件、«药品生产许可证»、«药品生产质量治理 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 »认证证书复印件；=2\*GB3②直截了当接触药品的包装材料〔或容器〕的注册证书复印件或核准编号；=3\*GB3③其他证明文件。3.处方来源及历史沿革应规范表述处方组成、各药味剂量、功能主治以及拟定的用法用量。应详细说明处方来源〔著作及作者〕、颁布朝代或年代；提供原文记载的处方药味组成、炮制方法和剂量，同时说明处方中每一药味的规范名称；提供原文记载的功能主治、用法用量。上述资料需附著作原文条目。应提供历代本草文献，需注明出处〔包括作者、出版年以及版本情形〕，并提供全面反映处方历史沿革的综述资料。4.方义衍变应用中医理论对经典名方主治病证的病因病机、治那么治法进行论述，需对处方的配伍原那么〔如君、臣、佐、使〕及药物组成之间的相互关系进行分析，并系统梳理历代方义及其相对应治那么治法的衍变情形，需注明文献出处。5.临床应用应用文献研究方法，系统梳理既往研究结果及临床应用情形，总结分析反映经典名方安全性、有效性的已有临床应用资料，重点阐明其在当今临床应用的价值，同时对市场前景的推测加以论述。本部分应注意引用文献资料的真实性和针对性，注明文献出处，同时注意文献的可信度和资料的可靠性。6.对要紧研究结果的总结及评判应提供申请人对要紧研究结果进行的总结，以及从安全性、有效性、质量批间一致等方面对所申报品种进行的综合评判。7.药品说明书样稿、起草说明及参考文献应提供按有关规定起草的药品说明书样稿、说明书各项内容的起草说明、有关安全性和有效性等方面的参考文献。药品说明书中，警示语应注明：本方剂有长期中医临床应用基础，本品仅作为处方药供中医临床使用。【成份】应注明处方药味及其剂量〔相当于饮片的量〕。【本卷须知】须注明处方及功能主治的具体来源。【功能主治】只能采纳中医术语表达，并应当与古代医籍记载一致。【药理毒理】应依照所进行的毒理研究资料进行撰写，并提供撰写说明及支持依据。说明书有关项下无相应内容时能够省略该项。8.包装、标签设计样稿应提供按有关规定起草的包装、标签设计样稿。〔二〕药学研究9.药学研究资料综述药学研究资料综述是申请人对所进行的药学研究结果的总结、分析与评判。9.1要紧研究结果总结9.1.1处方药味及药材资源评估明确处方的来源、出处、剂型、使用方法及用量，近、现代使用情形。简述处方药味新建立的质量操纵方法及限度。简述药材资源评估情形。9.1.2药材产地初加工与饮片炮制明确上市批量生产所用的药材产地初加工与饮片炮制，应与研究使用的工艺保持一致性。9.1.3生产工艺经典名方制剂依据〝标准煎液〞的处方、剂量和煎煮方法工艺进行研究制备，并以〝标准煎液〞的出膏率、含量、指纹图谱或特点图谱为基准进行药学研究对比分析，应与〝标准煎液〞取得一致。明确经典名方制剂制备工艺与〝标准煎液〞的一致性。假设有改变，应当说明改变的时刻、内容及合理性。说明辅料法定标准出处。简述辅料新建立的质量操纵方法及限度。无法定标准的辅料，说明是否按照相关技术要求进行了研究及申报，简述结果。简述放大生产样品的批次、规模、质量检查结果等，说明工艺是否稳固、合理、可行。9.1.4药品标准　　简述药品标准的要紧内容。说明含量测定的批次、拟定的含量限度及确定依据。说明对比品的来源及纯度等。　　说明非法定来源的对比品是否经法定部门进行了标定。9.1.5稳固性研究　　简述稳固性研究结果，包括考察样品的批次、时刻、方法、考察指标与结果、直截了当接触药品的包装材料和容器等。评判样品的稳固性，拟定有效期及贮藏条件。9.1.6说明书、包装、标签　　明确直截了当接触药品的包装材料和容器，说明是否提供了其注册证或核准编号，以及药品标准。简述说明书、包装、标签中【成份】、【性状】、【规格】、【贮藏】、【包装】、【有效期】等内容。9.2分析与评判对药材资源评估、制备工艺、质量操纵、稳固性等研究的结果进行总结，分析各项研究结果之间的联系。结合经典名方在历史上临床应用文献研究结果等，分析药学研究结果与药品的安全性、有效性之间的相关性。评判工艺可行性、质量可控性和经典名方制剂的稳固性。9.3〝标准煎液〞标准提供已批准的〝标准煎液〞标准。10.药材10.1处方药味以列表的形式汇总处方中各个药味的来源、相关证明文件以及执行标准。相关例如如下：表1.处方药味列表名称标准〔药典、部颁〕产地〔明确到县〕基原〔鉴定依据、鉴定人〕采集时刻、批次、数量等          提供资料说明药材的基原〔包括科名、中文名、拉丁学名〕、药用部位、产地〔经纬度〕、采收期、产地加工和储存方法、是否种植/养殖〔人工生产〕、品种或栽培种名称。关于药材基原易混淆品种，均需提供药材基原鉴定报告。多基原的药材须固定基原，并选用与〝标准煎液〞相同基原的药材。源于野生资源的药材，需提交生态环境、形状描述、生长特点等信息。药材质量随产地不同而有较大变化时，应固定产地,提倡使用道地药材。药材质量随采收期不同而明显变化时，应固定采收期。应遵循中药材生产质量治理规范〔GAP〕进行中药材的种植、养殖和生产。10.2资源评估报告药材资源评估是指生产企业依照自身的产能对一定时刻段内所使用药材资源的估量消耗量与估量可获得量之间的关系以及产品生产对药材资源可连续利用可能造成的阻碍进行科学评估的过程。生产企业应在立项、研制、上市后的不同时期开展药材资源评估和数据、结论。药材资源评估内容及其评估结论的有关说明详见«中药资源评估技术指导原那么»。10.3药材的质量评判开展药材、饮片及〝标准煎液〞的质量概貌研究，综合考虑药材-饮片-〝标准煎液〞的相关性，确定该药材的关键质量属性，据此建立相应的质量评判指标和评判方法，确定科学合理的药材质量标准。质量概貌系指对药品质量属性的总体描述，它综合考虑药品的安全性和有效性，并在理论上能够确保药品达到预期的质量要求。质量属性系指那些阻碍药品安全性、有效性或一致性的物理、化学、生物活性等特性；而关键质量属性系指对药品质量会产生较大阻碍的质量属性。10.3.1质量评判指标药材的质量评判指标应与相应〝标准煎液〞的质量及临床疗效有较好的相关性，且尽可能满足可测、准确、耐用和低成本的需求。鼓舞进行DNA条形码及生物活性检测的探干脆研究和应用。药材的质量评判指标通常包括：〔1〕定性指标，如基原、药用部位、产地、采收时刻、产地加工、性状、有效/指标成分等；〔2〕定量指标，如有效/指标成分含量，水分、杂质、农残、重金属和有害元素、真菌毒素等外源污染限量等。如不进行检测，应当提供充分的理由。10.3.2标准处方药味第一应符合国家药品标准，包括«中国药典»及原部颁中药材标准。同时要建立不低于国家标准的企业标准。企业标准的建立要做到切实达到操纵相关中药材的质量，制剂质量评判中的关键质量风险点在药材标准中未建立操纵指标难以保证质量要求的必须重新完善药材标准，建立相关操纵方法和指标，并提供标准草案及起草说明，采纳新标准物质的须提供实物标准和文字标准及有关资料，并按相关法规申报。对药材中可能含有的农残、真菌毒素、重金属和有害元素等外源性杂质，应结合相关指导原那么要求，建立标准操纵限度。10.3.3质量分析针对许多于3个产地的许多于15批次药材的质量属性进行分析。说明药材产地、采收期、产地加工等的质量风险点。10.4药材的检验报告书应提供处方药材的检验报告书。10.5参考文献提供引用文献和文件的出处。11.饮片炮制饮片的炮制方法应与该经典名方的古代医籍记载一致，并提供药材产地初加工、药材净制、切制、炮炙等详细过程以及炮制工艺路线的要紧具体参数。11.1药材产地加工描述药材产地加工的方法及要紧工艺参数。对鲜药材进行切制等处理的，应说明缘故并明确加工后药材的规格。11.2炮制方法及参数的确定11.2.1药材净制经净制的药材，应描述药材净制的方法，如选择、风选、水选、选择、剪、切、刮、削、剔除、刷、擦、碾、撞、抽、压榨等，净制处理后的药材应符合药用要求。11.2.2药材切制经切制的药材，应说明切制类型和规格确定的依据，切制前需通过软化处理的，需明确软化时刻、吸水量、温度、浸润设备的技术参数等可能造成有效成份缺失或破坏的阻碍因素。11.2.3药材炮炙经炮炙的药材，应明确炮炙方法〔如炒、炙、煨、煅、蒸、煮、烫、炖、制霜、水飞等〕及具体工艺参数，加辅料炮炙的，应明确辅料来源、种类、用量及执行标准等情形。应提供炮制规范正文复印件。11.3质量评判开展药材、饮片及〝标准煎液〞的质量概貌研究，综合考虑药材-饮片-〝标准煎液〞的相关性确定该饮片的关键质量属性，据此建立相应的质量评判指标和评判方法，确定科学合理的饮片质量标准。11.3.1质量评判指标饮片的质量评判指标应与相应〝标准煎液〞的质量及临床疗效有较好的相关性，并与相应〝标准煎液〞及药材的质量评判指标有较好地对应关系。鼓舞进行DNA条形码及生物活性检测的探干脆研究和应用。饮片的质量评判指标通常包括：〔1〕定性指标，如药材来源、基原、性状、有效/指标成分等；〔2〕定量指标，如有效/指标成分含量，水分、杂质、农残、重金属和有害元素、真菌毒素等外源污染限量等。如不进行检测，应当提供充分的理由。11.3.2标准经典名方制剂使用饮片应依照原方出处记载的炮制方法进行炮制，并应符合现行版«中国药典»炮制通那么的有关规定。应建立不低于国家标准的企业标准。饮片企业标准的建立要做到切实达到操纵相关饮片的质量，制剂质量评判中的关键质量风险点在饮片标准中未建立操纵指标难以保证质量要求的必须重新完善饮片标准，建立相关操纵方法和指标，并提供标准草案及起草说明，其余同药材。11.3.3质量分析依据企业标准分析许多于3个产地的15批次饮片；假设未按照国家标准进行炮制的饮片，应从原药材开始进行许多于3个产地的15批次炮制过程研究，并对饮片进行质量分析。说明炮制工艺各环节及参数等，研究建立内控的饮片炮制规范或饮片药品标准。11.3.4提供饮片的检验报告书。11.4参考文献提供引用文献和文件的出处。12.工艺研究经典名方制剂的制备，原那么上以古籍中记载的制备方法为依据制备，除成型工艺外，其余应与组方出处保持差不多一致。在生产工艺研究中，应确定和识别关键质量属性、关键物料属性和关键工艺参数，采纳合理的实验设计，建立关键物料属性和关键工艺参数与关键质量属性的关系，提高生产过程的稳健性，建立相应过程操纵方法，确保批间质量差不多一致及可追溯。12.1处方：提供1000个制剂单位的处方组成。12.2制法：应开展生产试验，利用企业的生产设备生产3批以上经典名方制剂，依照企业生产设备和规模试验或验证批次数据，结合研发试验批次数据综合评判，确定各项生产工艺参数，明确生产过程质控点及操纵方法，建立生产工艺规程。提供经典名方制剂的工艺流程图以及各工艺步骤的研究资料，药学研究须与〝标准煎液〞进行对比分析。12.2.1制备工艺流程图按照制备工艺步骤提供完整、直观、简洁的工艺流程图，应涵盖所有的工艺步骤，标明要紧工艺参数。12.2.2详细制备方法以中试批次为代表，按单元操作过程描述工艺〔包括包装步骤〕，明确操作流程、工艺参数和范畴。在描述各单元操作时，应结合不同剂型、工艺的特点关注要紧工艺步骤与参数。12.3剂型及产品组成：〔1〕说明具体的剂型和规格，规格项下需明确单位剂量中的饮片量。以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各药物及辅料在处方中的作用，执行的标准。关于制剂工艺中用到但最终去除的溶剂也应列出。表2.单位剂量产品的处方组成药物及辅料用量作用执行标准制剂工艺中使用到并最终去除的溶剂〔2〕说明产品所使用的包装材料及容器。12.4生产工艺研究资料提取、浓缩、干燥等工艺条件研究内容和相关要求详见«中药、天然药物提取纯化工艺研究技术指导原那么»。另外，生产工艺与生产设备紧密相关，应树立生产设备是为药品质量服务的理念，生产设备的选择应符合生产工艺的要求。生产工艺研究的目标是与〝标准煎液〞的质量属性保持尽量一致。选择至少三项指标，包括出膏率、指纹图谱相似度、多指标成分含量及其转移率，均应在〝标准煎液〞规定的范畴内。12.4.1中药饮片前处理工艺〔1〕切制中药饮片需进行切制处理的，应详细说明切制的类型和规格，切制前需通过软化处理的，需明确软化时刻、吸水量、温度、浸润设备的工艺参数等可能造成有效成分缺失或破坏的阻碍因素。〔2〕粉碎中药饮片需进行粉碎处理的，应详细说明粉碎的方式方法、粉碎粒度及依据，并注意出粉率。含挥发性成分的药材应注意粉碎温度；含糖、胶质或蛋白〔如动物药〕较多且质地柔软的药材应注意粉碎方法。12.4.2提取工艺研究采纳的工艺路线应与经典名方的传统中药工艺路线相同。12.4.2.1提取工艺描述描述提取工艺流程、要紧工艺参数及范畴等。12.4.2.2工艺条件考察提供要紧工艺参数的确定依据，如：提取等工艺参数的考察试验方法、考察指标、验证试验等。生产工艺参数范畴的确定应有相关研究数据支持。12.4.3浓缩12.4.3.1浓缩工艺描述描述浓缩工艺方法、要紧工艺参数及范畴、生产设备等。12.4.3.2浓缩工艺研究提供浓缩工艺方法、要紧工艺参数的确定依据，如考察试验方法、考察指标、验证试验等。生产工艺参数范畴的确定应有相关研究数据支持。12.4.4干燥12.4.4.1干燥工艺描述描述干燥工艺方法、要紧工艺参数及范畴、生产设备等。12.4.4.2干燥工艺研究提供干燥工艺方法以及要紧工艺参数的确定依据，如考察试验方法、考察指标、验证试验等。关键工艺参数范畴的确定应有相关研究数据支持。12.4.5制剂成型工艺剂型选择应与古籍记载一致，古籍记载为汤剂的能够制成颗粒剂。相关研究内容和相关要求详见«中药、天然药物制剂研究技术指导原那么»。12.4.5.1制剂成型工艺描述描述制剂成型工艺流程、要紧工艺参数及范畴等。12.4.5.2制剂处方前研究〔中间体的特性研究〕提供详细的中间体特性研究资料。制定并提供中间体的标准。12.4.5.3辅料研究提供详细的辅料选择研究资料。12.4.5.4制剂处方选择研究提供详细的制剂处方选择研究资料，通过处方选择研究，初步确定制剂处方组成，明确所用辅料的种类、型号、规格、用量等。12.4.5.5制剂成型工艺研究提供详细的制剂成型工艺研究资料。12.4.5.6制剂相关特性对与制剂性能相关的理化性质，如水分、溶化性等进行分析。12.4.5.7制剂成型工艺的优化制剂成型工艺研究应当考虑大生产制剂设备的可行性、适应性。在制剂研究过程中，特定的制剂技术和设备往往可能对成型工艺，以及所使用辅料的种类、用量产生专门大阻碍，应确定并建立这些关键工艺参数和关键物料属性与关键质量属性间的关系，确定承诺的波动范畴，以减少批间质量差异，保证药品的安全、有效及其质量的一致。制剂生产工艺进行优化的，应重点描述工艺研究的要紧变更〔包括批量、设备、工艺参数等的变化〕及相关的支持性验证研究。汇总研发过程中代表性批次〔包括但不限于中试放大批等〕的样品情形，包括：批号、生产时刻及地点、批规模、用途〔如用于稳固性试验等〕、分析结果〔例如含量及其他要紧质量指标〕。例如如下，当不同批次的得率有较大差异时，应分析造成这种差异的缘故，同时应分析得率差异对关键质量属性的阻碍。表3.批分析汇总批号生产日期生产地点规模收率样品用途样品质量含量其他指标                                12.5工艺验证12.5.1生产商依照实际情形填写。12.5.2批处方以表格的方式列出中试放大规模产品的批处方组成，列明各药味及辅料执行的标准。处方饮片的投料方式可采纳混批投料〔即对饮片进行质量均一化处理后投料〕。要求：所用饮片质量可追溯，混批调配的指标合理〔如指纹图谱、浸出物及指标成分含量等〕。表4.批处方组成药味及辅料用量执行标准         制剂工艺中使用到并最终去除的溶剂  12.5.3工艺描述按单元操作过程描述中试批次样品的工艺〔包括包装步骤〕，明确操作流程、工艺参数和范畴。12.5.4辅料、生产过程中所用材料以列表的形式汇总所用辅料、生产过程中所用材料的来源、相关证明文件以及执行标准。相关例如如下：表5.辅料、生产过程中所用材料辅料规格〔或型号〕生产商/供应商批准文号/注册证号执行标准……生产过程中所用材料规格〔或型号〕生产商/供应商批准文号/注册证号执行标准……提供辅料、生产过程中所用材料生产商的检验报告以及制剂生产商对所用辅料、生产过程中所用材料的检验报告。如对辅料制定了内控标准，应提供内控标准。12.5.5要紧生产设备提供生产过程中所用要紧生产设备的信息，如提取罐、浓缩罐等型号、生产厂、关键技术参数；过滤滤器的种类和孔径；配液、灌装容器规格等。12.5.6关键步骤工艺和提取物〔中间体〕的操纵列出所有关键步骤工艺及其工艺参数操纵范畴。提供研究结果支持关键步骤工艺确定的合理性以及工艺参数操纵范畴的合理性。列出中间体的质量操纵标准，包括项目、方法和限度，必要时提供方法学验证资料。明确中间体〔如浸膏等〕的得率范畴。12.5.7生产数据应提供连续3批稳固的数据，包括批号、投料量、半成品量、辅料量、成品量、成品率等。12.5.8成品检验结果提供成品自检结果。与样品含量测定相关的药材，应提供所用药材与样品含量测定数据，并运算转移率。12.6参考文献提供引用文献和文件的出处。13.非临床安全性试验用样品非临床安全性试验用样品，应采纳中试或中试以上规模的样品。应提供制备非临床安全性试验用样品的原料、生产工艺、质量标准、检验报告以及样品的批生产记录。14.药品标准研究14.1药品标准概述为了有效操纵经典名方制备各环节的质量，应开展药材、饮片及经典名方制剂的质量概貌研究，确定关键质量属性，确保经典名方制剂批间质量差不多一致及可追溯。标准研究应符合〝«中国药典»中药质量标准研究制定技术要求〞中的有关规定。经典名方制剂需同时建立药材饮片、中间体和成品标准，并与〝标准煎液〞进行对比，质量水平不得低于〝标准煎液〞的要求。需提供质量标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。14.2药品标准项目药品标准包括但不局限以下项目：外观性状、鉴别、含量、指纹图谱或特点图谱、检查以及制剂通那么的有关要求。14.3关注事项：14.3.1药品标准制定依据：药品标准项目应与〝标准煎液〞的制备工艺及临床疗效有较好的相关性，且尽可能满足可测、准确、耐用和低成本的需求。需要说明各质控项目设定的缘由，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据，未纳入标准项目的考量及确定依据。14.3.2保证不同批次药品稳固均一的措施：建议建立指纹图谱或特点图谱等方法，鼓舞进行生物活性检测的探究研究，以尽可能通过检验反映产品的整体质量状况。药品标准中的含量测定限度等质量要求应有合理的范畴，一样可采纳试验用多批样品的实际含量为依据确定合理的含量限度范畴。14.3.3对比品：在经典名方研制过程中假如使用了«中国药典»对比品，应说明来源并提供说明书和批号。在研制过程中假如使用了自制对比品，应提供对比品在中国食品药品检定研究院进行标定的证明资料。14.4化学成分及关键质量属性研究14.4.1化学成分研究文献资料综述提供经典名方原料及汤剂的化学成分研究的文献资料，分析说明与提取工艺、制剂生产、制剂性能相关的要紧化学成分及其理化性质。14.4.2确证化学组分的研究资料提供经典名方化学成分研究的试验资料，包括化学成分的系统研究〔提取、分离、结构鉴别等〕和分析研究资料及相关图谱等。14.4.3关键质量属性的研究资料提供试验资料，明确阻碍安全、有效、质量批间一致的理化、生物活性指标的测定方法及限度，分析说明经典名方制剂的关键质量属性及其阻碍因素。表6.经典名方制剂关键质量属性汇总表 项目〔如xx成分〕质量标准〔如含量上下限〕与有效性相关的关键质量属性  与安全性相关的关键质量属性  与工艺相关的关键质量属性  其他关键质量属性  14.5质量研究提供质量研究工作的试验资料及文献资料。一样包括以下内容：〔1〕分析方法：列明药品标准中各项目的检查方法。表7.药品标准中各项目的检查方法考察项目检测方法限度要求检测依据性状   鉴别   水分   溶化性/澄清度   含量   特点图谱   检查   其他项目   〔2〕分析方法的验证①列入标准项目的分析方法学验证按照现行版«中国药典»中有关的指导原那么逐项提供方法学验证资料，并提供相关验证数据和图谱。②未列入标准项目的分析方法学验证按照现行版«中国药典»中有关的指导原那么逐项提供方法学验证资料，并提供相关验证数据和图谱。〔3〕外源性污染物分析关于可能含有的农残、重金属、砷盐、真菌毒素、溶剂残留、树脂残留等杂质，分析杂质的产生来源，结合相关指导原那么要求，操纵限度。关于最终质量标准中是否进行操纵以及操纵的限度，应提供依据。14.6样品检验报告书申报生产时提供连续3批样品的检验报告。14.7参考文献提供引用文献和文件的出处。15.稳固性研究15.1稳固性总结总结所进行的稳固性研究的样品情形、考察条件、考察指标和考察结果，并提出贮存条件和有效期。例如如下：〔1〕试验样品表8.样品情形批号   规　　格   组方药味来源和执行标准   生产日期   试验开始时刻   生产地点   批　　量注   包装/密封系统的性状〔如包材类型、性状和颜色等〕   注：稳固性研究需采纳中试或者中试以上规模的样品进行研究。〔2〕研究内容表9.常规稳固性考察结果项目放置条件考察时刻考察项目分析方法及其验证阻碍因素试验高温    高湿 光照 其他 结论 加速试验    长期试验    结论 填表说明：1〕阻碍因素试验的〝结论〞项中需概述样品对光照、温度、湿度等哪些因素比较敏锐，哪些因素较为稳固，作为评判贮藏条件合理性的依据之一。2〕〝分析方法及其验证〞项需说明采纳的方法是否为已验证并列入药品标准的方法。如所用方法和药品标准中所列方法不同，或药品标准中未包括该项目，应在上表中明确方法验证资料在申报资料中的位置。〔3〕研究结论表10.稳固性研究结论内包材贮藏条件有效期对说明书中相关内容的提示15.2稳固性研究数据以表格形式提供稳固性研究的具体结果，并将稳固性研究中的相关图谱作为附件。15.2.1阻碍因素试验表11.阻碍因素试验批号：〔一批样品〕批量：规格：考察项目限度要求光照试验4500Lux〔天〕高温试验60℃〔天〕高湿试验92.5%RH〔天〕051005100510性状鉴别水分溶化性/澄清度含量其他项目说明：阻碍因素试验的要求详见«中药、天然药物稳固性研究技术指导原那么»。15.2.2加速试验表12.加速试验批号1：〔三批样品〕批量：规格：包装：考察条件：考察项目限度要求时刻〔月〕  01236性状      鉴别      水分      溶化性/澄清度      含量      其他项目      说明：加速试验的要求详见«中药、天然药物稳固性研究技术指导原那么»。15.2.3长期试验表13.长期试验批号1：〔三批样品〕批量：规格：包装：考察条件：考察项目限度要求时刻〔月〕0369121824…性状鉴别水分溶化性/澄清度含量其他项目说明：长期试验的要求详见«中药、天然药物稳固性研究技术指导原那么»。15.3包装材料的选择〔1〕包材类型、来源及相关证明文件：表14.包装材料项目包装容器配件注2包材类型注1包材生产商包材注册证号或核准编号包材注册证有效期包材质量标准编号注1：关于包材类型，需写明结构材料、规格等。例如，铝塑泡罩包装，组成为：3.2VC/铝、3.2VC/3.2E/3.2VDC/铝、3.2VC/3.2VDC/铝；复合膜袋包装，组成为：聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。注2：表中的配件一栏应包括所有使用的直截了当接触药品的包材配件。提供包材的检验报告〔可来自包材生产商或供应商〕。〔2〕阐述包材的选择依据。直截了当接触药品的包装材料的选择应符合«药品包装材料、容器治理方法»〔暂行〕、«药品包装、标签规范细那么»〔暂行〕及相关要求，提供相应的注册证明和质量标准。在选择直截了当接触药品的包装材料时，应对同类药品及其包装材料进行相应的文献调研，证明选择的可行性，并结合药品稳固性研究进行相应的考察。〔3〕描述针对所选用包材进行的支持性研究。在某些专门情形或文献资料不充分的情形下，应加强药品与直截了当接触药品的包装材料的相容性考察。采纳新的包装材料，在包装材料的选择研究中除应进行稳固性实验需要进行的项目外，还应增加相应的专门考察项目。15.4上市后的稳固性研究申报生产时，应承诺对上市后生产的前3批产品进行长期留样稳固性考察，并对每年生产的至少1批产品进行长期留样稳固性考察。提供后续稳固性研究 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 。15.5参考文献提供引用文献和文件的出处。〔三〕非临床安全性研究16.非临床安全性研究资料综述经典名方制剂的非临床安全性研究应按照现行中药复方制剂非临床安全性研究的技术要求，在通过GLP认证的机构进行，应严格执行GLP规范。非临床安全性研究综述应为所申请药物的非临床安全性评估提供综合性和关键性评判。16.1非临床安全性研究总结简要归纳非临床安全性研究的要紧结果，按以下顺序进行总结：非临床安全性研究概述、安全药理学试验、单次给药毒性试验、重复给药毒性试验、遗传毒性试验、生殖毒性试验、致癌性试验、制剂安全性试验〔刺激性、溶血性、过敏性试验等〕、其他毒性试验、试验结果讨论和结论，并附列表总结。16.2综合概述和结论对非临床安全性研究进行综合评估。分析各项非临床安全性试验结果，综合分析及评判各项试验结果之间的相关性，种属和性别的差异性。通过以上分析，综合现有的非临床安全性研究资料，分析说明是否支持申请品种的上市申请。17.安全药理学试验资料及文献资料依照需要进行安全药理学试验。能够用文献综述代替试验研究。18.单次给药毒性试验资料及文献资料可进行至少一种动物的单次给药毒性试验。19.重复给药毒性试验资料及文献资料可先进行一种动物〔啮齿类〕重复给药毒性试验，当发觉明显毒性时，为进一步研究毒性情形，再进行第二种动物〔非啮齿类〕的重复给药毒性试验。假设适用人群包括儿童，还应提供支持相应儿童年龄段的幼龄动物重复给药毒理学试验资料。20.过敏性〔局部、全身和光敏毒性〕、溶血性和局部〔血管、皮肤、粘膜、肌肉等〕刺激性等要紧与局部、全身给药相关的专门安全性试验资料和文献资料假设制剂为经皮肤、粘膜、腔道等非口服途径给药，需要依照给药途径及制剂特点提供相应的专门安全性试验资料，如：研究对用药局部产生的毒性〔如刺激性、局部过敏性等〕、对全身产生的毒性〔如全身过敏性、溶血性等〕。21.遗传毒性试验资料及文献资料假设重复给药毒性试验中发觉有专门增生、处方中含有高度怀疑的遗传毒性的药味或成分等，应依照具体情形提供相应的遗传毒性研究资料。用于育龄人群并可能对生殖系统及其功能产生阻碍的药物〔如治疗性功能障碍药、促精子生成药、促孕药、保胎药、围产期用药、具有性激素样作用或有细胞毒作用等的药物〕，应进行遗传毒性试验。在上市前，应完成标准组合的遗传毒性试验；假设显现可疑或阳性试验结果，应进一步进行其他相关试验。22.生殖毒性试验资料及文献资料用于育龄人群并可能对生殖系统及其功能产生阻碍的药物〔如治疗性功能障碍药、促精子生成药、促孕药、保胎药、围产期用药、具有性激素样作用或有细胞毒作用等的药物〕以及遗传毒性试验阳性、重复给药毒性试验中发觉对生殖系统有明显阻碍的药物，应依照具体情形提供相应的生殖毒性研究资料。23.致癌试验资料及文献资料假设在重复给药毒性试验或其他毒性试验中发觉有细胞毒性或者对某些脏器生长有专门促进作用的，或者遗传毒性试验结果为阳性的，应提供致癌性试验。致癌性试验资料一样应在上市前提供。24.依靠性试验资料及文献资料具有依靠性倾向的药物，应提供药物依靠性试验。