实验性研究方法

PAGEPAGE1第九章实验性研究第一节实验性研究的特点及分类一、实验性研究的特点二、实验性研究的分类第二节实验设计的基本要素一、处理因素二．受试对象三．实验效应第三节实验设计的原则一、对照原则二、重复原则三、随机原则四、齐同原则五、盲法原则第四节实验性研究优缺点一、优点二、缺点第五节临床试验一、临床试验的类型二、临床试验注意第九章实验性研究学习目标说出实验性研究的概念与特征；阐述实验设计的要素与原则；简述实验性研究的优缺点及注意事项；能对某一新药或新疗法效果评价作出研究设计。案例：关于Goldberger糙皮病的研究。糙皮病于1735年在西班牙首先发现，之后在意大利、法国、美国等相继发生。开始一些学者认为是一种传染病，也有认为是遗传病。Goldberger认为不可能是传染病。他在发病多的孤儿院内作了细致的现场调查后发现6~12岁组儿童发病率最高，而该组儿童每日主食以玉米为主，一周只吃一次肉，故认为该病的发生可能是由于缺乏肉类、蛋、奶等动物食品所致。问题：怎样通过实验性研究说明该病的发生可能是由于缺乏肉类、蛋、奶等动物食品所致？实验性研究（experimentalstudy）是将一组随机抽取的实验对象随机分配到两种或多种处理组（实验组与对照组），实验组人为地给予或控制某因素，而对照组不给予该因素或给予安慰剂，然后观察比较不同处理因素的效应（或结果）。如添加赖氨酸促进生长发育的实验研究，将随机抽取的若干 小学 小学生如何制作手抄报课件柳垭小学关于三违自查自纠报告小学英语获奖优质说课课件小学足球课教案全集小学语文新课程标准测试题 三年级学生随机分配到甲乙两组，甲组课间餐中添加赖氨酸，乙组仅给予正常课间餐，追踪观察一段时间后，比较两组身高、体重增长情况。实验设计是关于实验研究的计划、 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 的制定。良好的设计是顺利进行实验和统计分析数据结果的先决条件，也是使实验研究获得预期结果的重要保证。第一节实验性研究的特点及分类一、实验性研究的特点１．研究者能人为设置处理因素。如上例，赖氨酸的添加是人为设置的，学生被动地接受或不接受这种处理。２．受试对象接受何种处理因素或水平是由随机分配而定的。由于这两个特点，实验研究和调查研究相比，能使比较组间具有较好的均衡性，即使得非处理因素对不同处理组的影响相同，组间具有良好可比性，在此条件下来探讨、评价处理因素的作用。如上例中，通过随机分配使甲乙两组的性别、家庭经济状况和心理状况一致，来研究赖氨酸对儿童生长发育的影响。实验研究还能使多种实验因素包括在较少次数的实验中，更有效地控制误差，达到高效的目的。二、实验性研究的分类实验性研究的分类方法很多，按其研究对象分为动物试验、临床试验和社区试验。按研究目的又分为病因试验（etiologicaltrial）、预防试验（preventivetrial）和治疗试验（therapeutictrial）。实际工作中常根据受试对象分类：１．动物试验（animalexperiment）很多试验首先在动物身上进行，取得肯定结果后再逐步过渡到人体。动物实验持续的时间一般不长，多在一年以内。如食品毒理学中的口服花粉致畸实验，可以用小白鼠作为受试对象来进行。２．临床试验（clinicaltrial）临床试验通常局限在患病人群中，持续的时间可以较长，目的是了解某种治疗措施的疗效。例如研究某种新型化疗方法治疗淋巴性白血病的效果。３．社区干预试验（communityinterventiontrial）社区干预试验往往在某个地区的所有人群中进行，持续时间一般较长，目的是通过干扰某些危险因素或施加某些保护措施，然后了解它们在人群中产生的预防效果。例如在饮用水中加氟防龋齿的人群试验。由于社区干预试验中难以贯彻随机分配，故又有人称它为半试验性研究（quasi-experiment）。第二节实验设计的基本要素实验研究的基本要素包括处理因素、受试对象和实验效应三部分。如用两种降压药治疗高血压病人，观察比较两组病人血压值的下降情况，这里所用的降压药为处理因素，高血压病人为受试对象，血压值为实验效应。一、处理因素处理因素也称研究因素，是指在实验研究中有目的地加到受试对象身上的因素。与其相对应的还有所谓非处理因素，它是指非有意加到受试对象身上，而在实验中可能起到干扰作用的因素。１．处理因素的性质（１）施加处理因素：分化学性处理因素，如药物、营养素、激素、致毒物、生产性粉尘等；物理性处理因素，如针刺、艾灸、射线、理疗、外科手术等；生物学因素，如细菌、病毒、真菌、寄生虫等。（２）固有处理因素：如研究成年男女冠心病发病率，则性别就是固有处理因素；研究不同年龄人群血脂含量的差异，则年龄就是固有处理因素。２．处理因素的数目及水平处理因素的数目指研究中人为施加几个因素，如果是一个称为单因素。单因素设计目标明确，简单易行，条件好控制，一目了然，但同一因素在量上可有不同程度。例如临床观察某药分不同剂量组，该药是单因素，大、中、小不同剂量即所谓水平，这叫单因素多水平实验研究。如欲研究不同年龄组患者采用某种药物治疗的效果，这是两个因素，每个因素又要分为几个剂量水平，这就是多因素多水平的实验研究。３．多因素间的“相互作用”多因素之间由于某种影响，能够增强或减弱处理因素原有的效应，称“相互作用”。如观察两种药物的疗效，看它们是否可能发生相互作用，即两种药物的协同作用和拮抗作用，在设计时分组应包括对照组、甲药组、乙药组和甲药＋乙药组，这样才能判明两药间是否存在相互作用。４．处理因素的强度所谓处理因素的强度，实际上就是一个剂量的问题，即施加的因素一定要达到使受试对象能产生效应的剂量，所以强度一定要适宜。５．处理因素的标准化科研设计中处理因素的标准化应特别注意，如用某抗菌素治疗某病，在同一实验研究中要采用同一厂生产，同一批号，纯度相同，使用时在不同组间还要按同一规程配制。如系采用中药治疗观察，应对中药的种属、产地、采取季节、泡制方法、剂量、用法等力求一致，这叫处理因素标准化。6．处理因素的实施在解决处理因素数目、强度等问题的基础上，还需要制定处理因素应用规则、 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及具体方法。临床试验中，有时由于病情变化，所制定的规则难以实施，因此在设计时应同时规定发现和克服这种情况的方法。二．受试对象医学研究的受试对象通常是人和动物，在实验设计时首先要确定实验对象，并对实验对象的条件做出严格的规定。１．临床实验对象临床实验对象通常是病人，病人的特点各有不同，如疾病有先天和后天自然条件下罹患的；患同一种疾病者其具体病情、病程又有不同；过去是否接受治疗情况不同；各个病人合并其它疾病情况以及生活条件不同等等。这些特点就决定着他们对同一药物可能具有不同的反应。病人之间的这些差异，就使临床实验研究变得十分复杂，如果不对受试对象加以控制，使受试对象做到标准化，就会造成实验结果的个体差异很大，难以进行统计和得出结论。因此，在临床实验设计时，必须对实验对象做出统一的规定：（1）列为实验对象的病人，必须按统一的诊断标准进行诊断。通常根据国际疾病分类和全国性学术会议规定的诊断标准来选择患者，因为其具有权威性，还可与同类的研究结果比较。（2）对病人的年龄、性别、病情轻重、病程和病史做出明确的规定。合乎条件的才可列为实验对象，不合乎条件的一概不能列为实验对象。只有这样，才能避免由于条件相差悬殊，个体差异大而影响实验结果的判断。同时还要制定排除标准，如年老体弱者、同时患另一种影响实验效果的其它疾病，或对实验药物有不良反应的，均应排除在受试对象之外。２．动物实验对象研究内容不同，选择动物的要求也不同，总的原则是选择与人体功能接近的动物，以便使研究结果有更好地外延，推而广之；选择对实验效应敏感的动物，以便得到预期的、可靠的结论。例如，研究循环、神经、消化之生理病理特点，血管吻合术、体外循环、脏器移植等最好选用狗，因为狗在这方面的功能与人很接近。不论选择人或动物作受试对象，均要同时考虑所需数量，即样本大小。有关内容参阅相关章节。三．实验效应所谓效应即我们通常讲的实验指标，是具体反映处理因素作用、效果的指征，是鉴定实验结果的客观尺度，是实验研究工作的核心内容。指标选的是否恰当，直接关系到实验结果的成败。１．指标的性质医学科研所用指标性质上可大体分为两类：（１）计数指标：是指处理因素作用于受试对象以后所发生的生理现象或病理现象，只能以清点数目的形式记录下来的指标。如观察疗效时痊愈、显效、好转、无效、恶化等；化验指标（－）、（±）（＋）（＋＋）、（＋＋＋）等；动物实验中的生存与死亡各多少例等。（２）计量指标：是指实验效应所反映的客观现象能以定量数据记录下来的指标。如研究儿童身长（高）用厘米表示，体重用公斤表示，肺活量用升或毫升表示，体温用℃表示等等。２．指标的数目指标的数目没有统一的规定，一般均按研究目的来确定，绝不要以为指标越多越好，要抓住主要矛盾，对主要指标一定要仔细地观察。主次同抓必将分散精力，浪费人、财、物。３．指标的选择选择观察指标时要注意如下几点：（１）指标的关联性:指观察指标能够准确地反映处理因素的效应本质，与处理因素有本质联系。如痰中结核菌检出率是反映开放性肺结核的本质性指标。（2）指标的特异性：指所选用的指标应能确切地反映疾病本身及处理因素的效应（又称指标的效应性），不受其它因素的干扰。如碳氧血红蛋白（HbCO）就是一氧化碳中毒的特异性指标,而血沉并非急性肾炎的特异性指标。近年来免疫学的发展很快，于是有些研究不分清红皂白地在自己的实验中加进免疫学指标，这是不妥的。（3）指标的客观性：实验指标有客观与主观之分，医学诊断上常有患者主诉和患者检查所见，主诉即主观感觉，检查所见即客观现象。主观感觉可受社会因素、心理因素的影响，难以判断。而客观指标较少受心理状态的影响，而控制信息偏倚，应用价值较大。（4）指标的精确性：精确性包括两个意思，准确度指观察值与实际的接近程度，也称指标的真实性；精密度指重复观察时，观察结果的一致程度或接近程度，也称指标的可靠性。如果一个指标有几种测定方法，应选择其中最精密的一种。（5）指标的灵敏性：指标的灵敏性指检出实验效应的微量变化。如观察细胞的亚微结构必须用电镜；欲观察体内微量金属元素，可采用极谱法，原子吸收分光光度法等。（6）指标的标准化：指标应有时间和空间的标准，例如观察降压，不仅观察降压的时间，还要观察降压的持续时间，就是要统一规定出持续多长时间才算有降压效果。４、指标的观察实验效应的观察应避免带有偏性，如实验中医生常偏重于新疗法，从而影响结果的真实性，为了消除和减少这种测量上的偏性，在研究中应采用盲法，多用双盲法。第三节实验设计的原则一、对照原则１．对照的意义有比较才有鉴别，对照是比较的基础，要确定处理因素与实验效应的关系，没有对照不能说明任何问题。因此，在医学科研中，除单纯的正常生理指标的调查外，一般都需要进行有对照的比较研究，设立对照可以控制非实验因素的影响，辨别疾病的痊愈是防治效果的作用还是自然痊愈等。故实验设计的对照不是可有可无，实为不可缺少。２．对照的应用（１）消除非处理因素的影响：应用对照的目的在于估计各种因素的影响程度，以便显示处理因素的真正影响。从逻辑学的对比观点来说，欲观察某药是否有效，一种疗法是否可用，某个因素对某个指标是否有影响，都需要以各种形式进行对照研究，在互相对比中来辨别因素的效应。（２）找出综合因素的主要矛盾：如验证某个方剂（多味药或多种药）对某种病的疗效，可通过多种对比或去除某几味药（中药方剂）的对照，最终会找出起主要作用的某药或某几味药。（３）验证实验方法的可靠性：通过标准阳性对照获得阳性结果，而标准非阳性对照获得阴性结果，才能证明实验方法可靠，可在实验研究中应用。３．对照的方式对照的形式有多种，可根据研究目的和内容加以选择，常用的有以下几种：（１）空白对照：对照组不施加任何处理因素。例如，观察维生素A的防癌作用，实验组的石棉矿工人每天口服一定剂量的维生素A，对照组的石棉矿工人不服维生素A，处理因素完全空白。追踪观察一定时期后，比较两组工人癌症的发生率。空白对照简单易行，但容易引起实验组与对照组在心理上的差异，从而影响实验效应的测定。（２）安慰剂对照：对照组采用一种无药理作用、且对受试者无害的制剂，它在剂型或处置上与实验药物相似，不能为受试者识别，称安慰剂（placebo）。使用安慰剂有助于避免对照组病人产生与实验组病人不同的心理作用，但在使用时一定要慎重，作好“保密工作”。一般说来，适用于小规模的实验研究。（３）实验对照：对照组不施加处理因素，但施加某种与处理因素有关的实验因素。如赖氨酸添加试验中，实验组儿童的课间餐为加赖氨酸的面包，对照组为不加赖氨酸的面包。这里面包是与处理有关的实验因素。两组儿童除是否添加赖氨酸外，其他条件一致，这样才能显示和分析赖氨酸的作用。由此可见，当处理因素的施加需伴随其他因素时（如赖氨酸添加在面包里），若这些因素有可能影响实验结果，应设立实验对照，以保证组间的均衡性。（４）标准对照：用现有标准方法或常规方法作对照。这种对照在临床试验中用得较多，因为很多情况下不给病人任何治疗是不符合医德的。另外，还可用于某种新的检验方法是否能代替传统方法的研究。（５）历史对照：以过去的研究结果作对照。例如某种疾病过去的治愈率为０，今有一种新药连续治愈2例，尽管没有另设对照，仍可认为是一种很好的药，因为过去大量从未治愈的该病病人就是对照。历史对照仅适用于非处理因素影响较小的少数疾病，一般不宜使用，用时应特别注意 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的可比性。（６）自身对照：对照与实验在同一受试对象进行，比较受试对象接受处理因素前后实验效应的差别。如以病人用药前后的血压值作对比。自身对照简单易行，使用广泛，但实验中总是将处理前作为对照，故严格地说，它不是随机分配而成的，有一定局限性。若实验前后某些环境因素或自身因素发生了改变，并且会影响实验结果，这种对照就难以说明任何问题。因此，在实验中常需单独设立一个对照组，比较实验组与对照组处理前后的效应差值。（７）相互对照：几种处理（或水平）互为对照。例如三种方案治疗贫血，三个方案组可互为对照，以比较疗效的好坏。二、重复原则重复（replication）是指各处理组及对照组的例数（或实验次数）要有一定的数量。如果例数太少，有可能把个别情况误认为普遍情况，把偶然或巧合的现象当作必然的规律性现象，以致实验结果错误地推广到群体。但例数太多或实验次数太多，又会增加严格控制实验条件的困难，造成不必要的浪费。为此应该在保证实验结果具有一定可靠性的条件下，确定最少的样本例数，以节约人力和经费。重复的另一含义是研究方法的可重复性。即在相同条件下，采用相同的方法应能得到相同的结果。三、随机原则随机是指总体中每一个体均有同等的机会被抽取作为研究观察对象或每一受试对象有同等机会被分配到不同处理组。在实验研究中，不仅要求有对照，还要求各组间除了处理因素外，其他可能产生混杂效应的非处理因素尽可能保持一致，即均衡性要好。贯彻随机化原则是提高组间均衡性的一个重要手段，也是资料分析时进行统计推断的前提。随机化原则包括随机抽样和随机分配，随机分配是实验设计的重要环节，方法有完全随机分配、区组随机分配和分层随机分配。1、完全随机分配即采用随机排列表直接将受试对象分配到不同组别。还可利用抽签的方法，如预先规定奇数到实验组，偶数到对照组。当涉及大样本实验时，可利用计算机产生随机数字，如规定随机数字（０除外）大于0.5的受试对象分到实验组，小于0.5的受试对象分到对照组。2、区组随机分配先根据实验的分组数，将特征相同或相近的受试对象划分为若干区组，再在每个区组应用随机方法进行分配。这样不仅提高组间的均衡性，而且保证不同组间受试对象数相同。3、分层随机分配先将受试对象按某些特征，例如年龄、性别或病情轻重程度等分成不同层次，再在各层中进行简单随机分配。其可提高组间的均衡性。随机化分配虽能提高比较组间的均衡性，但并不能保证比较组间具有均衡性。在研究设计及分析中要注意混杂因素的控制。四、齐同原则齐同是指除处理因素外，不同比较组研究对象的其他因素或条件相同，即组间要有良好可比性。齐同是进行比较分析的前提，没有齐同就没有分析比较的价值，齐同包括如下几个方面：１．比较组间除接受的处理因素不同外，其它条件应相同例如在临床疗效分析中，不同组间研究对象的年龄、性别、职业、病程、病情的轻重程度等应相同或相近，保证组间的均衡性。在动物实验中不同组间动物的品系、月龄、体重、饲养条件应相同。２．对实验效应的观察方式要相同前面已提到实验效应的观察要尽可能选择客观、精确、敏感、特异的指标，但在不同组间要采用相同的观察方式和标准，包括采用相同的仪器设备、测试手段、观察方式等。例如，对胃溃疡治疗效果的比较，不同组间可采用不同的处理因素（中药、西药等不同药物），但对效果观察的方式应一致。决不能一组用胃镜观察，另一组用Ｘ线钡餐造影或其它方式观察。３．其它影响观察效应的各种辅助治疗因素也应齐同例如，比较中西药治疗急性肾炎的治疗效果，除不同组间患者的年龄、性别、病情轻重程度相同，采用相同的疗效观察方式外，两组间患者的休息、饮食等情况也应相似，决不能一组采用住院方式治疗，另一组门诊接受治疗。4．对两组的观察应同样重视随访时无论在询问及标本化验方面，两组均应同样认真对待，更不能在诊断确定或阳性结果成立之后再去调查。齐同是进行分析比较的前提，许多实验设计内容的目的就是要实现齐同，包括合理选择研究对象，随机分配，采用合适的设计方案等。五、盲法原则盲法是避免信息偏倚的措施，在实验效应的观察中应使用盲法。所谓盲法原则，简单讲就是不知道法则。依据不知道对象的类型，盲法分为单盲、双盲及三盲三种。1、单盲单盲（singleblind）是指研究者知道分组情况，研究对象不知道自己属于哪一组。这种盲法的优点是研究者可以更好地观察了解研究对象，必要时可以及时处理研究对象可能发生的意外问题，使研究对象的安全得到保障。缺点是避免不了研究者方面所带来的偏倚。因为研究者自觉或不自觉地重视试验组而对对照组观察不够。这样两组的处理就不够均衡。2、双盲双盲（doubleblind）是指研究者和研究对象都不知道每个受试者被分配到哪一组。需要有第三者来负责安排、控制整个试验。这种盲法主要用于药物临床试验研究。它的优点是可以避免研究者和研究对象的主观因素所带来的偏倚。缺点是方法复杂，较难实行。一旦研究对象在试验过程中发生事先未预料到的意外反应，需要采取紧急医疗措施时，负责此项试验研究的第三者若不能及时查出此对象所在的组别，将耽误对研究对象处理的时机。3、三盲三盲（tripleblind）是不仅研究者和研究对象不了解分组情况，而且负责资料搜集和分析的第三者也不了解分组情况。这样，可以更客观地评价反应情况。但是，人们对使用三盲试验尚有不同看法。与上述诸盲法相对应的是开放试验（opentrial），即研究者与研究对象都了解分组情况。它的主要优点是容易实行，容易发现实验进行过程中所产生的问题而予以及时的处理，并判断试验是否应该继续进行。它的主要缺点是易产生偏倚。有些研究如比较手术治疗与非手术治疗的效果，或者干预的效果是以测量的数量如血压、血脂、血糖、体重等值来显示的话，可应用开放试验。第四节实验性研究优缺点实验性研究是较为理想的研究方法，有许多优点，但也存在不足之处。一、优点１．条件易齐同，可比性好。通过研究对象的严格入选，随机分组等措施，特别是配对或区组设计、交叉设计等保证了不同组间条件齐同，具有良好可比性。即使是存在混杂因子，也均匀地分布在各个组间，保持组间的相对平衡，防止了选择偏倚的发生。２．研究对象能保证符合要求。研究者可据研究要求对被研究对象制定严格的纳入和排除标准，保证研究对象符合研究要求。３．观察结果客观可靠。在结果观察中可制定反映实验效应实际的观察指标，加之盲法的应用使观察的结果可靠。此外、治疗方法的给予人为控制，能使疗法的给予时间、方式、剂量等做到标化。二、缺点１．与一般临床观察性研究相比，实验研究所需时间较长，特别是长期临床效果的观察或预后的研究。２．研究设计严格，应用中有一定难度。３．临床选择病例多是典型的入院病例，对总体的代表性有局限性。第五节临床试验临床试验是药物或其它疗法（理疗、放疗、手术治疗等）在正式常规应用之前的最后人体应用试验。它与在此之前的基础研究（动物试验），以及正式常规应用后的监测三者一起构成了医学治疗学的研究。也称疗效研究或疗效评价。一、临床试验的类型试验设计的主要目的是控制偏倚，较准确地得到处理因素（如某种药物或疗法）的真正效应，即结果必须是药物或疗法所引起的效应。临床试验设计的方法很多，最常见的类型有随机对照试验、非随机同期对照研究、交叉试验和序贯试验。1．随机对照试验随机对照试验（randomizedcontrolledtrial，RCT）是临床试验中应用最广的一种。将符合标准的研究对象随机分为试验组和对照组（或多个比较组），分别接受试验措施和对照措施，同时观察一定时期，比较研究组和对照组的结果。对照组是产生试验组对象的总体人群的一个随机样本，代表性较好；研究组和对照组随机分配，同时观察，可比性好。但是，在实际的工作中完全随机往往难以实现。2．非随机同期对照试验非随机同期对照试验（non-randomizedconcurrentcontrolledtrial）是对照组和试验组的对象同时进入研究，但是研究对象进入哪一组并非随机分配。这样的方法简便易行，易为研究对象和观察者所接受，有时是出于满足伦理学要求，但这样的设计，试验组和对照组可比性往往较差，易影响临床试验的结论。例如，研究某新药的疗效，将一个医院的病人作为试验组，另一个医院的病人作为对照组，工作简便，易于进行，但两组间的可比性难以保证。3．前后对照试验临床前后对照试验分为同一病例自身的前后对照试验和不同病例的前后对照试验。（1）自身前后对照试验：对同一批受试对象分两个阶段，分别接受两种处理措施，并进行效果比较，以说明两种治疗措施的效果。因为是同一批个体，故前后两个阶段不需再分层，但二个阶段的观察期必须相同。自身前后对照试验主要应用于慢性多发性疾病的治疗效果评价。由于是自身两个阶段疗效比较，可排除个体差异，结果可信。但若观察时间过长，使两阶段开始前病情不一致，导致可比性差，亦可存在顺序效应，因此对“洗脱期”的长短应有适当估计。（2）不同病例前后对照试验：以现在开始的前瞻性研究作为试验组，以既往的研究资料作为对照组，进行效果比较。因研究对象来自不同的总体，研究时期不同步，可比性难以保证，结果的说服力较差。4．交叉设计试验交叉设计试验（cross-overdesigntrial）即在试验过程中将研究对象随机分为两组，在第一阶段，一组人群为试验组，给予某一治疗措施，另一组则为对照组，给予另一治疗措施，经过一定时期后，两组对换治疗措施，进行第二阶段试验。研究期间内，两种治疗措施都交叉用于每个研究对象，可进行患者自身疗效的比较，或不同患者间的疗效比较。交叉设计试验应用随机分组，避免了组间差异，且同一患难与共者，前后分别接受两种治疗措施，消除了个体间的差异，故效果观察较准确，但两阶段治疗可能存在顺序效应，亦不适用于急性病变的观察。此类设计仍需要在两阶段试验中设立一定时间长度的洗脱期，主要用于评价慢性易复发疾病，如哮喘，溃疡病等。二、临床试验注意1．设立对照必须慎重临床实验研究对象是病人，如何设立对照必须慎重考虑，决不允许研究工作由于设立对照组而对病人的健康有所危害。在临床疗效研究中设立空白对照一般都是错误的，只有在少数特殊情况下可以适用。２．避免医生的主观偏见，注意病人反映的真实性　３．尽可能做到“齐同对比”4．资料收集中注意退出、取消与失访5．偏倚与机遇6．医德问题（王福彦）