上消化道肿瘤免疫治疗新进展

*上消化道肿瘤免疫治疗新进展内容 免疫治疗的机制及特点 上消化道肿瘤免疫治疗进展 免疫治疗疗效预测与展望*I-O治疗：增强T细胞刺激（激动性抗体vs阻断性抗体）1.MellmanIetal,Nature.2011Dec21;480(7378);480-9.2.PardollDM.NatRevCancer.2012;12:252–264.BTLA=B和T淋巴细胞衰减因子；GITR=糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体；HVEM=疱疹病毒入侵介导分子；TIM-3=T细胞免疫球蛋白黏蛋白3；VISTA=T细胞激活抑制物免疫球蛋白可变区结构域。PD-1是一个主要 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 达于活化T细胞的负面共刺激受体，与其配体PD-L1和PD-L2结合后抑制效应子T细胞功能，许多类型的肿瘤细胞，通过上调PD-L1表达，以达到免疫逃逸的目的PD-1是一种免疫抑制分子。PD-1/PD-L1（程序性死亡蛋白1及其配体）作为靶点的免疫治疗，其本身不仅参与着机体自身的免疫调控过程，还可通过抑制T细胞的活化过程，传递负性信号，导致肿瘤耐受* 恢复CTL的杀伤功能 促进T细胞活化增殖 抑制T细胞衰竭1.BlankC,etal.CancerImmunolImmunother.2007;56:739-745；2.CarterLL,etal.EurJImmunol.2002;32:634-643；3.ChikumaS,etal.JImmunol.2009;182:6682-6689；4.BoussiotisVA.etal.NEnglJMed2016;375:1767-78.PD-1抑制剂的作用机制 主要机制：肿瘤微环境中，肿瘤细胞表达PD-L1（部分肿瘤细胞表达PD-L2），避免自身被CTL的杀伤；PD-1抑制剂阻断PD-1:PD-L1/PD-L2，恢复CTL的杀伤功能。 次要机制：淋巴结中，PD-1与PD-L1/L2的配接，抑制活化T细胞的增殖；抗PD-1/PD-L1单抗，解除活化和增殖抑制，使肿瘤特异性T细胞处于活化状态，促进增殖 如果T细胞持续性表达抑制性受体PD-1，可使T细胞功能衰竭，使用PD-1抗体，可恢复T细胞活性*抗肿瘤免疫应答的优越性：免疫循环通过对肿瘤抗原的不断识别和记忆，免疫应答会随着时间的延长而发展和增强。这种传播和延续的能力提示了免疫应答的优越性1。1.ChenDSetal,Immunity.2013Jul25;39(1):1-10.AdaptedfromChenDSetal,Immunity.2013Jul25;39(1):1-10免疫记忆可提供长期的免疫保护 5-10%的效应T细胞会存活下来，并进一步发展成功能性的成熟记忆CD8+T细胞1。 当免疫应答继续扩大，部分细胞毒T细胞发育成熟为记忆性T细胞，可能可以提供长期的免疫保护，即使原始刺激不再存在3,4。1.KaechS.etal.NatRevImmunol2012;11(12);749-61；2.Nikolich-ZugichJ,NatRevImmunol.2008Jul;8(7);512-22.3.KaechSMetal,NatRevImmunol.2002Apr;2(4):251-62；4.LauLLetal,Nature.1994Jun23;369(6482):648-52. 固有免疫没有记忆功能，免疫细胞不会累积2。 适应性免疫中的记忆性T细胞会随着每次抗原刺激累积起来，并产生记忆扩张，这个过程更多的体现在CD8+T淋巴细胞2。*内容 免疫治疗的机制及特点 上消化道肿瘤免疫治疗进展 免疫治疗疗效预测与展望*纳武利尤单抗用于 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 化疗失败的晚期食管癌患者的多中心，开放标签，单臂2期研究KudoTetal.LancetOncol2017;18:631-639.主要入组标准: 组织学确认为食管鳞癌、腺鳞癌或腺癌，主要的病灶位于颈部或胸部食管 标准化疗（氟尿嘧啶类、铂类和紫杉类）失败或不耐受，并且无法根治性切除 ECOGPS评分0to1 年龄≥20岁 主要终点:独立评审委员会评估的ORR 次要终点:研究者评估的ORR，OS，PFS，疾病控制率DCR，至进展时间TTP，至复发时间TTR，缓解持续时间DOR免疫治疗：EC2L+ATTRACTION-01研究*ONO-4538-07isaphaseIImulticenter,open-label,single-armtrialthatinvolved65patientswithregionalesophagealcancerlocatedinthecervicalorthoracicesophagus.ParticipantsreceivednivolumabIV,3mg/kgevery2weeksuntildiseaseprogressionorunacceptabletoxicity.[Kojima2016:col1,"studyobjectives“;col2,“studydesign”][Hara2016Slides6and7]ReferenceKojimaT,etal.PhaseIIstudyofnivolumab(ONO-4538/BMS-936558)inpatientswithesophagealcancer:preliminaryreportofoverallsurvival.JClinOncol.2016;34(suppl4S):AbstractTPS175.HaraHetal.Posterpresentedat2016theJapaneseSocietyofMedicalOncologyAnnualMeeting;July28-30,2016;Kobe,Japan.病人基本特征（n=65）KitagawaYetal.ESMO2017P638;入组的大部分（68%）的患者为4线和5线以上治疗全亚洲人群免疫治疗：EC2L+ 基本特征 N/% 平均年龄(最小-最大) 62(49-80) 性别(%)男女 54(83.0)11(17.0) ECOGPS评分(%)01 29(44.6)36(55.4) 肿瘤类型(%)鳞癌 65(100.0) 疾病分期(%)IIIIIIIVNE 9(14)11(17)24(37)20(31)1(1) 之前接受过的治疗线数(%)≤23≥4 21(32)24(37)20(31)*Allparticipantsofthistrialhadsquamouscellcarcinoma,and68%hadadvanceddisease.Athirdhadreceived4ormoretreatmentregimens.[Kojima2016/col2/Patientcharacteristics][Hara2016Slide9]ReferenceKojimaT,etal.PhaseIIstudyofnivolumab(ONO-4538/BMS-936558)inpatientswithesophagealcancer:Preliminaryreportofoverallsurvival.JClinOncol.2016;34(suppl4S):AbstractTPS175.HaraHetal.Posterpresentedat2016theJapaneseSocietyofMedicalOncologyAnnualMeeting;July28-30,2016;Kobe,Japan.1.KojimaT,etal.JClinOncol.2016;34(suppl4S):AbstractTPS175.2.HaraHetal.Posterpresentedat2016theJapaneseSocietyofMedicalOncologyAnnualMeeting;July28-30,2016;Kobe,Japan.3.KudoTetal.LancetOncol2017;18:631-639.4.KitagawaYetal.ESMO2017P638*：一例患者由于多发性原发癌被排除ATTRACTION-01研究疗效（n=64*）短期疗效长期疗效免疫治疗：EC2L+ 最佳总体反应率/ORR 研究者评估 中心评审 反应程度 N %(95%CI) N %(95%CI) 完全缓解(CR) 2 3.1(0.9,10.7) 3 4.7(1.6,12.9) 部分缓解(PR) 12 18.8(11.1,30.0) 8 12.5(6.5,22.8) 疾病稳定(SD) 20 31.2(21.2,43.4) 16 25.0(16.0,36.8) 疾病进展(PD) 29 45.3 29 45.3 无法评估(NE) 1 1.6 8 12.5 总体客观反应率(CR+PR) 14 21.9(13.5,33.4) 11 17.2(9.9,28.2)*Astheclinicalactivitysummarydemonstrates,nivolumabmonotherapyinJapaneseesophagealcancerpatientswaseffectivewithanobjectiveresponserateof17.2%andatolerablesafetyprofile.Patientswithacompleteorpartialresponsehaddurableresponses.[Kojima2016/col3/summaryofclinicalactivity][Hara2016Slide11]ReferenceKojimaT,etal.PhaseIIstudyofnivolumab(ONO-4538/BMS-936558)inpatientswithesophagealcancer:Preliminaryreportofoverallsurvival.JClinOncol.2016;34(suppl4S):AbstractTPS175.HaraHetal.Posterpresentedat2016theJapaneseSocietyofMedicalOncologyAnnualMeeting;July28-30,2016;Kobe,Japan.ATTRACTION-01：疗效持续时间和起效时间KitagawaYetal.ESMO2017P638;免疫治疗：EC2L+ATTRACTION-01：安全性（n=65） 安全性数据中，未见治疗相关性的死亡。1.KudoTetal.LancetOncol2017;18:631-639.2.KitagawaYetal.ESMO2017P638; 在之前报道中，AE发生率≥5%患者中 55人（84.6%）发生了任何级别的不良反应 11人（17%）发生治疗相关3-4级的不良反应 在AE发生率≥10%的患者中，不良事件发生率如下表：免疫治疗：EC2L+ 分类 不良事件 药物相关性不良事件 N % N % 腹泻 14 21.5 10 15.4 食欲减低 12 18.5 6 9.2 肺部感染 9 13.8 5 7.7 咳嗽 8 12.3 1 1.5 便秘 7 10.8 1 1.5 味觉障碍 7 10.8 5 7.7 乏力 7 10.8 5 7.7 鼻咽炎 7 10.8 - - 皮疹 7 10.8 5 7.7ATTRACTION-01：研究结论纳武利尤单抗单药在食管癌患者中有效(中心评审ORR:17.2%，CR：4.7%)且安全性可耐受在64位可评估病人中，中位总生存达到10.78个月(95%CI:7.39,13.93)中位无进展生存期1.51个月(95%CI:1.41,2.79)获得CR或PR的病人疗效持续久，DoR为11.17个月45.3%的患者达到了1年生存，17.2%的患者达到了2年生存1.KojimaT,etal.JClinOncol.2016;34(suppl4S):AbstractTPS175.2.HaraHetal.Posterpresentedat2016theJapaneseSocietyofMedicalOncologyAnnualMeeting;July28-30,2016;Kobe,Japan.3.KitagawaYetal.ESMO2017P638;4.KudoTetal.LancetOncol2017;18:631-639.免疫治疗：EC2L+Inconclusion,nivolumabmonotherapyinesophagealcancerpatientsfromJapanwaseffective(ORRbyCentralReview:17.2%)withatolerablesafetyprofile.Themedianoverallsurvivalwas10.78months(95%CI:7.39,13.34)andthemedianprogression‐freesurvival1.51months(95%CI:1.41,2.83)in64evaluablepatients.PatientswhowereconsideredtohaveaCRorPRhaddurableresponses.Drug-relatedinterstitiallungdiseasewasreportedin5patients.Althoughnodefinitiveconclusionwasmadeduetothelimitednumberoftheprovidedtumortissue,weobtaineddatapotentiallyapplicabletoconfirmacorrelationbetweenPD-L1expressionlevelsandefficacy.[Kojima2016:col4,"conclusions"][Hara2016Slide16]ReferenceKojimaT,etal.PhaseIIstudyofnivolumab(ONO-4538/BMS-936558)inpatientswithesophagealcancer:Preliminaryreportofoverallsurvival.JClinOncol.2016;34(suppl4S):AbstractTPS175.HaraHetal.Posterpresentedat2016theJapaneseSocietyofMedicalOncologyAnnualMeeting;July28-30,2016;Kobe,Japan.*帕博利珠单抗用于PD-L1阳性的进展期食管癌或胃食管交界癌的多中心Ib期研究1.DoiT,etal.ASCO2016,Abstract40462.ClinicalTrials.gov.NCT02054806基线特征（N=23）KEYNOTE-028研究免疫治疗：EC/GEJC2L+KEYNOTE-028isalarge,multicohort,phase1bstudy(NCT02054806)designedtoevaluatepembrolizumabinpatientswithPD-L1–positiveadvancedsolidtumorsoftheesophagusorGEJ.Thepurposeofthestudyistoassesstheefficacyandsafetyofpembrolizumabadministeredtoparticipantswithincurableadvancedbiomarker-positivesolidtumorsthathavenotrespondedtocurrenttherapyorforwhichcurrenttherapyisnotappropriate.Thehypothesisisthatadministrationofpembrolizumabtoparticipantswithsometypesofsolidtumorswillresultinaclinicallymeaningfulresponserate.[NCT02054806:p1,“Purpose”]ReferenceClinicalTrials.gov.NCT02054806前六个月每八周评估一次疗效，之后每12周评估一次PD-L1表达是在未接受放射治疗的存档或者新鲜组织中进行评估，使用22C3抗体克隆进行免疫组化分析，PD-L1阳性定义为在肿瘤细胞膜或者炎症细胞膜PD-L1的表达≥1%或基质带表达PD-L1*短期疗效 ORR30%，其中 腺癌ORR40% 鳞癌ORR29% 中位DOR未达到(范围,5.5-11.8+月)KEYNOTE-028研究：短期疗效和安全性1.DoiT,etal.ASCO2016,Abstract4046安全性分析 任何级别治疗相关性不良事件TRAE：39% 3级治疗相关性不良事件TRAE：17% 未发生4级相关不良反应、治疗相关死亡和由于不良反应导致的停药免疫治疗：EC/GEJC2L+帕博利珠单抗用于既往治疗过的进展期食管癌或者胃食管交界处食管癌的III期研究KEYNOTE-181研究与标准化疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 相比，帕博利珠单抗针对CPS≥10的进展期食管癌或胃食管交界处癌疗效显著（达到主要研究终点）https://www.globalbankingandfinance.com/mercks-keytruda-pembrolizumab-significantly-improved-overall-survival-os-compared-to-chemotherapy-in-patients-with-advanced-esophageal-or-esophagogastric-junction-carcinoma-whose-tu/amp/?from=groupmessage&isappinstalled=0免疫治疗：EC/GEJC2LClinicalTrials.gov,NCT02564263ONO-4538-024研究ClinicalTrials.gov.NCT02569242.纳武利尤单抗在标准化疗失败的不可切除晚期或复发食管癌患者的疗效和安全性的3期研究治疗直至: 疾病进展 因毒性作用而终止治疗 患者退出研究 研究终止开始日期:2015年12月预计完成时间:2019年9月状态:患者招募中主要研究终点：30个月的总体生存率次要研究终点:PFS、ORR、30个月DOR、安全性免疫治疗：EC2LIV,intravenous;QW,everyweek.ONO-4538-024isaphase3,randomized,open-labelstudytoevaluatetheefficacyandsafetyofnivolumabinunresectableadvancedorrecurrentesophagealcancerpatientsinwhomstandardchemotherapieshavefailed.Patientsarerandomizedtonivolumab240mg/bodysolutionintravenouslyevery2weeksorcomparator(docetaxelorpaclitaxel)untildocumenteddiseaseprogression,discontinuationduetotoxicity,withdrawalofconsent,ortheendofstudy.Plannedrecruitmentis390patients.Primaryendpointassessedisoverallsurvivalrateat30months.SecondaryendpointsassessedincludeORR,PFS,DORat30months,andsafetyupto28daysfromthelastdose.ReferenceClinicalTrials.gov.NCT02569242* 目的:比较nivolumab联合ipilimumab，nivolumab联合氟尿嘧啶和顺铂，氟尿嘧啶联合顺铂治疗晚期、复发或转移性食管鳞癌的疗效ClinicalTrials.gov.NCT03143153.Nivolumab+Ipilimumab或Nivolumab+化疗对晚期、复发性或转移性食管鳞癌患者的III期研究研究开始日期:2017年6月预计研究完成日期:2021年12月预计研究初步完成日期:2020年5月免疫治疗：EC1LCheckMate-648研究BICR,blindedindependentcentralreviewcommittee;ECOGPS,easterncooperativeoncologygroupperformancestatus.KeyTakeaway:Checkmate-648isaphase3,CA209648isarandomized,globalPhase3studyofnivolumabplusipilimumabornivolumabincombinationwithfluorouracilpluscisplatinversusfluorouracilandcisplatinchemotherapyasfirstline-therapyininoperableadvanced,recurrentormetastaticesophagealsquamouscellcarcinoma(ESCC).Theprimaryendpointsareoverallsurvivalapproximately49monthsafterthefirstpatientisrandomizedandprogressionfreesurvivalapproximately33monthsafterfirstpatientisrandomized, inpatientswithESCCwhosetumorsexpressPD-L1.Additionalobjectivesincludefurthercharacterizationoftheefficacy,adverseeventprofile,pharmacokinetics,patientreportedoutcomes,andpotentialpredictivebiomarkersofnivolumabincombinationwithipilimumabornivolumabincombinationwithfluorouracilandcisplatininsubjectswithESCC.ReferenceClinicalTrials.govNCT03143153.*SHR-1210二线及以上治疗晚期食管鳞癌的I期研究 ORR：33.3% DCR：56.7% mPFS：3.6月 6月PFS率： 所有级别的TRAE：83.3% 3级TRAE：10% 没有发生4-5级TRAEHuangJetal,ClinCancerRes.2018Mar15;24(6):1296-1304.免疫治疗：EC2L+JS001二线及以上治疗晚期食管鳞癌的开放性多队列Ib/II期研究 ORR：22.9% DCR：50% 所有级别的TRAE：62.7% 3-5级TRAE：37.3% 所有级别irAE：10.2%Rui-huaXuetal,ASCOGI2018,Abs116免疫治疗：EC2L+ 既往接受的系统治疗,n(%) 1线 13(22%) ≥2线 46(78%)晚期胃癌免疫治疗的药物Nivolumab:Nivo,纳武利尤单抗;Pembrolizumab:帕博利珠单抗；PD-L1:程序性死亡配体,MSI-H:高微卫星不稳定性 目前Nivolumab在不同国家和地区主要获批了胃癌3线及以上治疗适应症 Pembrolizumab用于治疗3线及以上PD-L1CPS≥1以及2线+MSI-H/dMMR的胃癌*纳武利尤单抗(Nivo)用于既往接受过治疗的进展性胃癌或胃食管交界癌患者的III期研究研究设计主要的纳入标准：≥20岁不可切除的进展性或复发性的G/GEJ癌组织学上确认为腺癌既往接受过2种以上的标准方案治疗，标准疗法抵抗/不耐受ECOGPS0或1R2:1纳武利尤单抗3mg/kgIVQ2WN=330安慰剂N=163主要终点OS次要终点疗效(PFS、BOR、ORR、TTR、DOR、DCR)安全性分层依据： 国家(日本vs.韩国vs.台湾) ECOGPS(0vs.1) 器官转移数(＜2vs.≥2)TarohSatoh,etal.2018ESMO.Poster1905BOR：最佳总缓解；DCR：疾病控制率；DOR：缓解持续时间；ECOGPS：东方肿瘤协作组身体状态；G/GEJ：胃/食管交界处；IV：静脉注射；ORR：客观缓解率；OS：总生存；PFS：无进展生存期；Q2W：每2周；R：随机化；TTR：至缓解时间免疫治疗：GC/GEJC3LATTRACTION-02研究这是一项III期研究(ATTRACTION-2)的两年数据更新考察纳武利尤单抗用于既往接受过治疗的进展性胃癌或胃食管交界(G/GEJ)癌患者的疗效与安全性研究在日本、韩国和台湾的49个中心进行主要的纳入标准包括：≥20岁，不可切除的进展性或复发性的G/GEJ癌，组织学上确认为腺癌，既往接受过2种以上的标准方案治疗，标准疗法抵抗/不耐受，ECOGPS0或1研究以2:1的比例随机分为两组：纳武利尤单抗组和安慰剂组，其中纳武利尤单抗3mg/kg静脉给药，每两周1次；主要终点为OS次要终点包括：疗效(PFS、BOR、ORR、TTR、DOR、DCR)，安全性*KangY-K,etal.2017ASCOGI.KangYK,etal.Presentedat2017ASCO.*提出疑问 西方人群疗效如何? Biomarker？Nivolumab治疗3线以上胃癌的疗效ATTRACTION-2 Patients,n Events,n MedianOs(95%CI),months 12-MonthOSRate(95%CI),% Nivolumab 330 225 5.32(4.63-6.41) 26.6(21.1-32.4) Placebo 163 141 4.14(3.42-4.86) 10.9(6.2-17.0) 患者n 事件n 中位PFS[95%CI],月 12个月PFS率[95%CI],% Nivolumab 330 253 1.61[1.54–2.30] 7.6[4.2–12.2] 安慰剂 163 145 1.45[1.45–1.54] 1.5[0.3–4.8]疗效分析：2年随访更新生存率(%)OS时间(月)纳武利尤单抗安慰剂 纳武利尤单抗组总生存率显著高于安慰剂组，两组12个月的总生存率分别为27.3%和11.6%，纳武利尤单抗组2年总生存率为10.6%，较安慰剂组提高三倍。 纳武利尤单抗组中位总生存期为5.26月，患者死亡风险较安慰剂组降低38%。TarohSatoh,etal.2018ESMO.Poster1905免疫治疗：GC/GEJC3L 纳武利尤单抗(n=330) 安慰剂(n=163) 中位(95%CI)，月 5.26(4.60-6.73) 4.14(3.42-4.86) P值 P<0.0001 HR(95%CI) 0.62(0.51-0.76)如图所示，纳武利尤单抗组疗效显著优于安慰剂组纳武利尤单抗组和安慰剂组的2年OS率分别为10.6%和3.2%，纳武利尤单抗组2年PFS率为3.8%，安慰剂组的所有患者均病情进展*KEYNOTE-059：Pembrolizumab单药或联合化疗治疗晚期胃癌或胃食管交界部癌患者的疗效和安全性FuchsCS,etal.JAMAOncol.2018May10;4(5):e180013.三线KEYNOTE-059(Cohort1)Pembrolizumab用于胃/胃食管腺癌的2期多队列研究根据RECISTv1.1标准评估缓解率：第1周后9周进行首次评估，第1年每6周1次WaibergZA,etal.2017ESMOAbstractLBA28 队列1患者 既往≥2线化疗Pembrolizumab200mgQ3W治疗24个月或直至疾病进展、不可耐受毒性或其他原因电话随访，直至死亡、退出或研究结束三线KEYNOTE-059(Cohort1)有效率和生存FuchsCS,etal.2017ASCOAbstract4003. ORR(CR+PR) 中位PFS(95%CI),月 中位OS(95%CI),月 所有患者 11.6% 2.0(2.0-2.1) 5.6(4.3-6.9) 反应a PD-L1阳性(N=148) PD-L1阴性(N=109) % 95%CI % 95%CI ORR 15.5 10.1-22.4 6.4 2.6-12.8 CR 2.0 0.4-5.8 2.8 0.6-7.8 PR 13.5 8.5-20.1 3.7 1.0-9.1 DCRb 33.1 25.6-41.3 19.3 12.3-27.9Pembrolizumab二线治疗胃癌/胃食管结合部癌的III期研究ShitaraKetal.Lancet. 2018Jul14;392(10142):123-133紫杉醇80mg/m2在4周周期的第1、8和15天直到证实PD，无法耐受的毒性，病人退出，或研究者的决定二线KEYNOTE-061KEYNOTE-061suggestsI-Omonotherapymayhavealimitedroleandislikelytoberestrictedtolimitedpopulations*SHR-1210二线及以上治疗晚期胃癌及食管胃结合部癌的I期研究 ORR：23.3%（1例CR） DCR：43.3% mPFS：8.0周 ≥3级TRAE：2例HuangJetal,Cancer.2018Dec3.免疫治疗：GC/GEJ2L+之前接受过系统治疗的线数 60mg（n=3） 200mg（n=25） 400mg(n=2) Total(N=30) 1 0 7（28） 0 7（23.3） 2 2（66.7） 10（40） 1（50） 13（43.3） ≥3 1（33.3） 8（32） 1（50） 10（33.3）HuangJetal,Cancer.2018Dec3.SHR-1210治疗30例晚期胃癌/食管胃结合部癌的结果 ORR：23.3%（1例CR） DCR：43.3% mPFS：8.0周*胃癌一线免疫治疗的研究胃及胃食管结合部腺癌，抗PD-1/PD-L1免疫治疗:三线及以上治疗:地位基本确立(,ATTRACTION-02，KEYNOTE-059队列1)二线单药结果令人失望，仍需继续探索biomarker(KEYNOTE-061)一线联合治疗:初步疗效喜人，有待更多证据(Checkmate649,KEYNOTE-062)正在开展的胃癌一线全球III期研究一线ClinicalTrials.gov.NCT03143153. Product Trialname SampleSize Arms PrimaryEndpoint Nivolumab/Ipilimumab CheckMate649 1266 Nivo+IpivsNivo+FOLFOX/XELOXvsFOLFOX/XELOX OS Nivolumab Attraction04 680 Nivo+SOXorXELOXvsPlacebo+SOXorXELOX PFS/OS Pembrolizumab Keynote062 764 Pembrolizumabvspembrolizumab+cisplatin+5-FUvsplacebo+cisplatin+5-FU PFS/OS (RAINFALL)EliLilly NCT02314117 645 Ramucirumab+capecitabine/cisplatinvsplacebo+capecitabine/cisplatin PFS (JAVELINGASTRIC100)Merck/EMD NCT02625610 499 Randomized,open-labelphase3studyJAVELIN+FOLFOX/XELOXvsFOLFOX/XELOX PFS/OS (GAMMA-1)Gilead NCT02545504 432 Andecaliximab+mFOLFOX6vsplacebo+mFOLFOX6 OSATTRACTION-04：Nivolumab+SOX对比Nivolumab+CapeOX一线治疗晚期或复发的HER2阴性胃或GEJ癌的II期临床研究KangYKetal.PosterpresentationatESMO2017.研究设计（Part1） ATTRACTION-04是一项在日本、韩国和台湾地区开展的多中心随机II/III期研究，由两个部分组成a奥沙利铂130mg/m2IVD1后间隔20天，S-1或卡培他滨每日2次口服×14天之后间隔7天。S-1起始剂量为40mg/m2/剂，卡培他滨起始剂量为1000mg/m2/剂IO+CTATTRACTION-04的疗效结果KangYKetal.PosterpresentationatESMO2017. 肿瘤缩小程度ORR 无论患者PD-L1表达情况如何，均可观察到治疗反应PFSKEYNOTE-059队列2：Pembrolizumab+5-FU和顺铂用于晚期胃/胃食管腺癌患者的II期研究PresentedByCharlesFuchsat2017ASCOAnnualMeeting研究终点：主要终点：安全性次要终点：PD-L1阳性-肿瘤患者的客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DOR)、疾病控制率(DCR)、总生存期(OS)IO+CTKEYNOTE-059队列2的疗效结果PresentedByCharlesFuchsat2017ASCOAnnualMeetingORRPFS和OSIO+CT Responseb AllPatientsN=25 PD-L1Positiven=16 PD-L1Negativen=8 % 95%CI % 95%CI % 95%CI ORR 60 39-79 69 41-89 38 9-76 DCRc 80 59-93 75 48-93 75 35-97CheckMate-032：纳武利尤单抗单药或者联合Ipilimumab用于经治晚期胃癌/食管癌/胃食管交界部癌I/II期临床研究 主要研究终点：ORRbyRECISTv1.1次要研究终点：TRAEs,OS,PFS,DOR探索性终点:肿瘤PD-L1表达，ORR,OS（byMSIstatus）79%ofpatientshadreceived≥2priortherapylinesIO+CTLA-41.JanjigianYetal.OralpresentationatASCO2017.2.OttPAetal.PosterpresentationatESMO2017.*CheckMate-032的疗效结果1.JanjigianYetal.OralpresentationatASCO2017.2.OttPAetal.PosterpresentationatESMO2017.PFSOSORR不同PD-L1表达状态的最佳缓解率IO+CTLA-4Nivolumabaloneorincombinationwithipilimumabdemonstratesclinicalactivityinpatientswithchemotherapy-refractoryEGcancerirrespectiveofPD-L1statusSafetyprofileisconsistentwithpriorreports1-4Nivolumabaloneandincombinationwithipilimumabarebeinginvestigatedinphase3studiesinpatientswithadvancedEGcancer*纳武利尤单抗联合Ramucirumab在经治进展期胃癌的I/II期研究的初步结果2018ASCOAbstract4047 研究入组了46例一线化疗失败的进展期胃癌患者 随访8.2个月之后，44%患者依然在接受治疗；ORR为24.4%，DCR为62.2% 安全性:治疗相关不良反应发生率87%，3/4级不良反应发生率13%，主要为高血压、出血和蛋白尿等Nivolumab联合Ramucirumab未出现新的安全性问题，在经治进展期胃癌中显现出良好的抗瘤活性IO+VEFGR2一线治疗晚期或转移性胃癌或胃食管交界处癌的随机、多中心、三期临床试验Checkmate649:纳武利尤单抗联合ipilimumab或联合化疗治疗既往未接受过治疗的晚期或转移性胃癌或胃食管交界处癌1L=firstline;CapeOX=capecitabineandoxaliplatin;ECOGPS=EasternCooperativeOncologyGroupPerformanceStatus;FOLFOX=folinicacid,5-fluorouracil,andoxaliplatin;GC=gastriccancer;GEJC=gastroesophagealjunctioncancer;nivo=nivolumab;ipi=ipilimumab;ORR=overallresponserate;OS=overallsurvival;PD-L1=programmeddeathligand1;PFS=progression-freesurvival;q2w=every2weeks;q3w=every3weeks;R=randomized;TTD=timetodeterioration.Clinicaltrials.gov.NCT02872116.AccessedSeptember11,2018.*总共预计纳入1649例*M7824(MSB0011359C)研究 NCT02699515是一项正在进行的I期、开放性研究(M7824)Y.-J.Bang,etal.2018ESMO.Poster642,643,661P一个靶向TGF-β和PD-L1的双功能融合蛋白在既往治疗后复发或难治性胃癌患者、食管鳞癌、食管腺癌的多队列研究免疫治疗：GC/ECY.-J.Bang,etal.2018ESMO.Poster642,643,661P猝死发生在患者服用5个剂量的M7824后，是否与药物相关由研究者判断，死亡原因怀疑为原发性胸主动脉瘤破裂M7824(MSB0011359C)研究结果 食管鳞癌 食管腺癌 胃癌 患者人数n 30 30 31 任何TRAE,n(%) - 19(63.3) 16(51.6) ≥3级AE,n(%) 2(6.7) 7(22.6) 7(19.4) 死亡,n(%) 0 0 1(3.2) 因TRAE中止治疗,n(%) 3(-) 0 3(9.7) 食管鳞癌 食管腺癌 胃癌 BOR,n(%) CR 0 0 1(3.2) PR 6(20.0) 6(20.0) 4(12.9) SD 5(36.7) 4(13.3) 2(6.5) ORR,n(%) 6(20.0) 6(20.0) 5(16.1) 未证实的ORR,n(%) 6(26.7) - 6(19.4)接下来介绍一下安全性结果，表格中为发生率≥5%或级别≥3的药物相关不良事件，从表格中的数据我们可以看出≥3级的不良事件发生率较低。在药物安全性研究中16例(51.6%)患者发生药物相关不良事件，包括1例患者发生5级药物相关不良事件(猝死)；猝死发生在患者服用5个剂量的M7824后，是否与药物相关由研究者判断，死亡原因怀疑为原发性胸主动脉瘤破裂；无患者发生4级药物相关不良事件；3例患者因不良事件中止治疗：肝功能受损(3级)、骨折(3级)、猝死(5级)*内容 免疫治疗的机制及特点 上消化道肿瘤免疫治疗进展 免疫治疗疗效预测与展望*PD-1抗体治疗的思考免疫治疗通过增加T细胞的活化、恢复T细胞的杀伤功能，可以产生持久的抗肿瘤免疫应答筛选获益人群生物标志物：PD-L1表达，MSI，TMB临床特征：ECOG评分超进展与免疫耐药克服免疫耐药，联合治疗策略 寻找有效的标志物 寻找更合适的联合策略 寻找最优发挥药物效应的方式 合适的治疗顺序*克服免疫治疗的耐药策略SharmaPetal,Cell2017 目标 策略 战术*PD-1抗体治疗消化道肿瘤小结Anti-PD1抗体进入了免疫治疗时代.Pembro和Nivo，及国产PD-1抗体疗效类似，东西方人群疗效相似Anti-PD1Ab进入到更前线的研究和治疗在1线，2线，辅助治疗均有III期在研研究Anti-PD1/PDL1Ab单药或联合标准化疗CombinationofAnti-PD1Ab+anti-CTLA4Abin1stline联合其他药物抗血管生成药物其他免疫检查点抑制剂或激活剂TKI,表观遗传药物Biomarkers寻找最佳biomarker:MSI，突变负荷,PD-L1表达 *PD-1是一种免疫抑制分子。PD-1/PD-L1（程序性死亡蛋白1及其配体）作为靶点的免疫治疗，其本身不仅参与着机体自身的免疫调控过程，还可通过抑制T细胞的活化过程，传递负性信号，导致肿瘤耐受* 主要机制：肿瘤微环境中，肿瘤细胞表达PD-L1（部分肿瘤细胞表达PD-L2），避免自身被CTL的杀伤；PD-1抑制剂阻断PD-1:PD-L1/PD-L2，恢复CTL的杀伤功能。 次要机制：淋巴结中，PD-1与PD-L1/L2的配接，抑制活化T细胞的增殖；抗PD-1/PD-L1单抗，解除活化和增殖抑制，使肿瘤特异性T细胞处于活化状态，促进增殖 如果T细胞持续性表达抑制性受体PD-1，可使T细胞功能衰竭，使用PD-1抗体，可恢复T细胞活性****ONO-4538-07isaphaseIImulticenter,open-label,single-armtrialthatinvolved65patientswithregionalesophagealcancerlocatedinthecervicalorthoracicesophagus.ParticipantsreceivednivolumabIV,3mg/kgevery2weeksuntildiseaseprogressionorunacceptabletoxicity.[Kojima2016:col1,"studyobjectives“;col2,“studydesign”][Hara2016Slides6and7]ReferenceKojimaT,etal.PhaseIIstudyofnivolumab(ONO-4538/BMS-936558)inpatientswithesophagealcancer:preliminaryreportofoverallsurvival.JClinOncol.2016;34(suppl4S):AbstractTPS175.HaraHetal.Posterpresentedat2016theJapaneseSocietyofMedicalOncologyAnnualMeeting;July28-30,2016;Kobe,Japan.*Allparticipantsofthistrialhadsquamouscellcarcinoma,and68%hadadvanceddisease.Athirdhadreceived4ormoretreatmentregimens.[Kojima2016/col2/Patientcharacteristics][Hara2016Slide9]ReferenceKojimaT,etal.PhaseIIstudyofnivolumab(ONO-4538/BMS-936558)inpatientswithesophagealcancer:Preliminaryreportofoverallsurvival.JClinOncol.2016;34(suppl4S):AbstractTPS175.HaraHetal.Posterpresentedat2016theJapaneseSocietyofMedicalOncologyAnnualMeeting;July28-30,2016;Kobe,Japan.*Astheclinicalactivitysummarydemonstrates,nivolumabmonotherapyinJapaneseesophagealcancerpatientswaseffectivewithanobjectiveresponserateof17.2%andatolerablesafetyprofile.Patientswithacompleteorpartialresponsehaddurableresponses.[Kojima2016/col3/summaryofclinicalactivity][Hara2016Slide11]ReferenceKojimaT,etal.PhaseIIstudyofnivolumab(ONO-4538/BMS-936558)inpatientswithesophagealcancer:Preliminaryreportofoverallsurvival.JClinOncol.2016;34(suppl4S):AbstractTPS175.HaraHetal.Posterpresentedat2016theJapaneseSocietyofMedicalOncologyAnnualMeeting;July28-30,2016;Kobe,Japan.Inconclusion,nivolumabmonotherapyinesophagealcancerpatientsfromJapanwaseffective(ORRbyCentralReview:17.2%)withatolerablesafetyprofile.Themedianoverallsurvivalwas10.78months(95%CI:7.39,13.34)andthemedianprogression‐freesurvival1.51months(95%CI:1.41,2.83)in64evaluablepatients.PatientswhowereconsideredtohaveaCRorPRhaddurableresponses.Drug-relatedinterstitiallungdiseasewasreportedin5patients.Althoughnodefinitiveconclusionwasmadeduetothelimitednumberoftheprovidedtumortissue,weobtaineddatapotentiallyapplicabletoconfirmacorrelationbetweenPD-L1expressionlevelsandefficacy.[Kojima2016:col4,"conclusions"][Hara2016Slide16]ReferenceKojimaT,etal.PhaseIIstudyofnivolumab(ONO-4538/BMS-936558)inpatientswithesophagealcancer:Preliminary