TransCelerate临床质量管理体系从愿景到概念性框架

1TransCelerate临床质量管理体系:从愿景到概念性框架摘要TransCelerateBioPharmaInc关于质量管理体系的倡议指出了建立一个灵活、积极的适用于临床研究的临床质量管理体系(cQMS)概念性框架的可能受益。该框架将会帮助临床研究所有相关组织系统全面管理复杂的临床试验环境，并最终加速为患者提供所需要的诊疗。本文记述了TransCeleratecQMS框架的概念性文件的发展史，描述了从cQMS框架的提出，到概念性文件在评估期间在全球范围内所收集的与临床试验相关的组织的反馈。许多与临床试验相关的组织认为，此概念性文件对ICH指导原则的发展有潜在影响，前提是需要明确监管者对于临床领域QMS的期望。相应的，这篇文章也描述了TransCelerate在与监管者就这个重要议题达成一致时所做出的努力，并对正在进行的工作进行了评价，建立额外的工具和方法来帮助组织评估他们是否及如何将这个概念性文件应用到实践中。介绍药品研发组织面临的环境越来越具有挑战：临床试验遍及全球，不断修订的法律规范，不断创新的合作模式和飞速发展的技术。与此同时，许多组织也在试验设计和实施上不断创新，这也增加了复杂性。有效且高效的QMS能大大提高处理这种复杂情况的能力。然而，有效且高效的QMS内容尚未明确。TransCelerate倡导建立的灵活、全面的临床研究QMS概念性框架填补了这个空白。初步制定临床质量管理体系(cQMS)概念性框架的愿景和大纲TransCelerate的这项工作始于探寻临床试验相关法规指南中的空白。在此之前，许多组织尝试在临床试验中采用ICHQ10(药品生产领域的质量体系)指南，或遵循ISO质量管理体系等质量领域的国际 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 。然而，这类标准或指南的适用条件都不适合临床试验。这个问题，以及其他相关的质量问题是TransCelerate致力于制定cQMS概念性框架愿景和大纲的缘由。本大纲整合了TransCelerate成员公司对其现有cQMS的反馈意见，制药行业以外相关组织对于QMS的观点和看法，以及新修订的ISO9001国际标准(ISO9001:2015)中的关键概念(即基于风险的思考)。特别是在对TransCelerate成员公司的访谈中了解到，一些公司将GMP的QMS框架(即ICHQ10)应用到临床研究中，因而面临将“基于规则”的GMPQMS框架转换成“基于判断”的临床环境中所带来的挑战。这些访谈还表明，现有的cQMS效率不©2018TransCelerateBioPharma,Inc.2高效果也不明显，常常是机械套用或是被动回应。结果显示，现有的cQMS在处理临床研发的复杂问题不但没有帮助，相反更繁琐。另外，QMS往往被认为是质量管理部门的义务，进一步加深只有“质量管理部门”负责临床研发质量的偏见。TransCelerate在分享和交流cQMS愿景和大纲的过程中了解到，参与临床研究的各方普遍认为，设计和实施全面、灵活的临床QMS是解决这些挑战的关键基础。建立一个基于风险、以临床为中心的质量管理体系可以更好地解决(在许多情况下预防)质量问题的重复出现。这样做也可以转变患者(临床研发最重要的参与者）对临床试验的看法。与卫生监管部门的讨论为cQMS设计和实施提供了有价值的见解。首先，卫生监管部门并不了解，由于缺乏临床质量管理体系的一致性指南，药物研发组织将ICHQ10中描述的GMPQMS应用于临床研究。这些卫生监管部门理解将ICHQ10应用于临床研究中所面临的挑战。此外，卫生监管部门还注意到，不是以临床为中心的质量管理体系，使药物研发组织失去了运用知识管理和推动持续改进的机会。概念性文件的制定本文所描述的概念性文件(参见附录)是根据最初的cQMS大纲和临床研究相关各方反馈而建立的一个完整的概念性框架。这一概念性文件的制定遵循了以下的原则：(1)概念性文件中描述的框架必须体现由被动(reactive)向主动(proactive)的转变，以防止可能风险演变为现实问题而影响临床研发活动。(2)考虑到愿意采纳cQMS概念性框架的不同组织需求不尽一致，此框架必须具备灵活性和可适应性的特点。为了将cQMS过渡到ICH指南的最终目标，此概念性文件中内容的详实程度与正式指南一致。同时，为了使CQMS获得广泛的运用，其执行方面的具体问题作为单独附件而不在概念性文件内。例如，各个组织关于如何设计流程，如何提供相关培训方面会有不同的方法，组织应该自由的选择最适合自己的措施。如需更多策略性指导的组织，可以参考TransCeleratecQMS发表的针对特定cQMS元素的其他文章和工具。通过对概念性文件中所述方法的运用，组织可以在减少解决问题所需要的时间和精力、重新再做(re-work)所需要的资源和体力消耗等方面获益。卫生监管部门也将从这个“第一次就做对(rightthefirsttime)”的方法中受益，使审评员能够更专注在法规科学上。此外，通过合作各方的前期对话以及对合作活动期望的一致理解，该框架增强了临床研发中的合作(例如供应商，医院和共同研发伙伴)。随着时间的推移，使用cQMS框架可以将质量的概念植入临床研发组织的日常活动和决策中。而领导层对质量的坚定承诺以及对于持续改进的关注，会减少因质量导致的延迟，从而为患者尽早提供安全有效的治疗。行业利益相关者对概念性文件的反馈外部利益相关者，包括卫生监管部门、行业协会等，普遍对概念性框架表示支持，有些反馈意见是一致的。如一个条理清晰的cQMS框架，通过尽量减少和/或消除药品上市的延迟因素，比如在临床试验过程中反复出现的错误或其他低效情况，而使患者受益。多个卫生监管部门指出，申办者应用概念性框架获得的一致性可能简化其申请审评，加快决策进程并可能加速病人获得药品的机会(图1)。©2018TransCelerateBioPharma,Inc.3另一个主题是在组织内部，采用统一方式鼓励跨职能协作，以消除组织内阻碍高效运作的壁垒。这将减少并可能消除组织内部及其与合作伙伴之间关于预期和沟通的不透明性。行业利益相关者指出，可以将框架的适用范围扩展到那些与临床试验申办者一起参与试验设计、实施和监督的组织。临床试验机构表示，这一框架也可使他们从以下两方面受益：(1)概念性框架工作可以支持他们自身的质量管理活动。(2)概念性框架中的方法可能使申办者成为他们更好的合作伙伴。对此，临床试验其他相关方也赞成，当申办者考虑到进行试验的外部环境时，申办者将能够更好地对其质量监督进行适当的调整。然而，虽然行业利益相关者很欢迎统一的监管指南，但一些人担忧行业和监管机构如何实施该指南。随着概念性文件潜在地影响着监管指南的发展，TransCelerate质量管理体系的倡议能够妥善解决这些困扰。例如，一些利益相关者担心原则性的概念框架可能演变为又一种规则而限制临床和科学的专业判断。为了解决这个问题，TransCelerate在整个概念性文件的制作过程中，与众多的卫生监管部门积极对话和沟通，强调灵活应用和按需调整。倡议成员将继续通过适当的渠道与ICH组织接洽沟通，重申统一指南关键是灵活应用。这类指南强调，只要符合管理临床开发法律法规的要求，就鼓励根据自身需求作适当调整。其他利益相关者提出在其组织内如何采用概念性框架需要更多的实际指导。值得注意的是，TransCelerate质量管理体系倡议目前正在制定具体的应用指南(如问题管理和知识管理)以方便临床研发单位采纳该概念性框架。需要说明，概念性文件中已包含了框架元素实际应用的案例，以帮助各种相关单位(包括那些尚不熟悉临床研究的单位)了解和应用概念性文件。目前也正在开发更多的资料，帮助那些希望改变管理模式正在建立临床研发质量管理体系的单位，以及有兴趣将其现有临床质量管理体系与概念性框架比较并进一步提高的组织。最后，一些利益相关者质疑临床质量管理体系如何与其它质量管理倡议衔接，如临床“质量源于设计”、“基于风险的监查”和ICHE6R2中明确提到的“贯穿于临床试验设计、实施、记录、评价、报告和存档整个过程中的质量管理体系”。本文件梳理了这些倡议间的衔接，明确cQMS是把研究层面的质量管理活动，如质量源于设计和基于风险的监查，融入到组织的质量管理全局中来。最终的受益，包括可能减少或者消除重复工作，互相协作应对挑战和防止重复出现的问题,超过统一指南的潜在风险(例如，对质量管理体系增加监管审查的可能)。如果没有一个明确定义的cQMS概念性框架，现有的挑战将继续有增无减。质量将继续被视为属于一个单独职能部门的工作(“质量部门”)而不是所有参与临床开发人员共同的职责。组织将继续耗费不必要的资源在“成功解决问题”方面而不是防止问题的发生。组织也将继续面临因为可预防的质量问题而造成的药品上市许可的延迟。此外，组织内部和合作伙伴的工作表现，仍将主要基于评估交付产品的速度，而不是基于过程中对风险的主动协同管理以及最终产品的质量和及时性进行评估。如果不是受益于一个明确界定的cQMS框架，组织也许是在回复检查发现项时才被动地定义其质量管理体系。这种被动的方法错过了战略性设计框架的机会，这个框架专注于广泛的行业利益相关者，而不仅是检查人员的要求；并且它创造了一个持续改进的环境以支持临床开发过程的创新。最后，如果没有质量管理体系所带来的裨益，对药物研究的信心可能会下降，给病©2018TransCelerateBioPharma,Inc.4人带来重要的治疗方法可能将继续延迟。结论和下一步工作本文总结了TransCelerate临床质量管理体系概念性框架的研发过程。该框架将允许不同行业利益相关者应用量身定制的方法来实现符合其特定组织环境和需求的以临床为中心的质量管理体系。这种量身定制的临床质量管理体系将为临床发展的所有阶段提供清晰而简明的方法，并将有利于所有临床试验的利益相关者。ICH正在考虑是否将cQMS纳入其指导原则，TransCelerateQMS倡议成员将继续通过征集公众意见和持续与利益相关者进行对话来支持ICH进程。倡议成员还将继续寻求反馈，并对本文所阐述的概念加以完善。目前的工作正在进一步完善2个质量管理体系的要素、问题管理和知识管理。TransCelerate将对质量管理体系的其他要素补充详细策略性指导和资料，来支持那些主动地并且逐步采用此框架的组织。这些资料，如概念性框架本身，是需要根据组织的需求进行调整。变更管理资料也将在2016年制定和发布。最后，为了支持那些欣然接受这一方法的公司，TransCelerate会制定和沟通评估cQMS有效性的措施，并分享更多的应用概念性构架的最佳实践和实例。FDAEMAFDA●认为ICHQ10(GMP)并不适●非常支持临床质量管理体系纳●对于TransCelerate的临床质量合用于临床治疗管理体系入ICH指南管理体系表示极大的兴趣。承●承认其对患者和研究中心有益●鼓励强烈关注患者安全和加速认全球协调的重要性，与ICH●承认临床质量管理体系是行业向患者提供医药产品E6R2区分利益相关者的共同目标●临床质量管理体系可能有益于●认为实际应用的例子将有益于患者那些试图运用潜在指南的组织●支持提供灵活的公司实施方式HealthCanadaBfArMCOFEPRIS●非常支持临床质量管理体系纳●概念性文件描述了适用于临床●建议将临床质量管理体系作为入ICH指南质量的一个有意义的框架临床试验利益相关者的标准●对患者的获益非常感兴趣●Q10(及Q9)仅适用于制造业●意识到临床质量管理体系指导●对于新公司，实例是有帮助的将促进所有行业组织的质量实用性指导●表明统一的流程将减少(政府部门)审评资源和审批时间表CFDAMFDSANVISA●对患者的获益非常感兴趣●对将质量管理体系概念应用到●表明质量管理体系应该是国家●对于质量的标准化模式感兴临床试验表示支持(巴西)发展研究中心的重点，趣，能帮助到检查员●领会与ICHQ10的不同点，而非仅限于企业●希望看到具体的例子(案例)以及多变的临床试验环境●认为倡议将促进研究中心的质●有兴趣，但在看到实际效果前量，增加巴西有资质的研究中有所保留心数量ANVISA，巴西卫生监督局；BfArM，德国联邦药品和医疗器械研究所；CFDA，中国食品药品监督管理总局；COFEPRIS，墨西哥卫生风险保护联邦委员会；EMA，欧洲药品管理局；FDA，美国食品药品管理局；ICH，国际协调理事会；MFDS，韩国食品药品安全部；PMDA，日本医药品医疗器械综合机构。©2018TransCelerateBioPharma,Inc.5图1.卫生监管部门对TransCelerate概念性文件的反馈附录：通过临床质量管理体系(cQMS)概念性框架来提高临床研发的质量和效率1.引言质量管理体系(QMS)是一个全面、系统的质量管理方法。一个组织在综合考虑其战略目标和适用法律法规的基础上，系统地设立其质量目标，制定和实施实现这些目标所需的内部体系包括基础、组织结构、流程和资源。在航空和信息技术等行业，质量管理体系已经成功地帮助企业在复杂的环境中提高和管理质量，提升业绩。虽然QMS已经在许多行业中普遍存在，但其在临床研发领域的应用一直具有挑战性。因此，本文提供的概念性框架，旨在有助于临床研发组织建立一个主动、灵活、适合临床环境的质量管理体系。适合临床研发和临床研发利益相关者独特要求的QMS能够：(1)支持组织全面、系统地管理从首次人体试验到上市后研究(包括非干预性试验)的所有临床研发活动的质量；(2)为组织提供有效实现其临床质量和组织目标的方法；(3)使组织领导层全面地了解组织目标的达成情况,以及掌握对患者和数据质量的风险管理是否合理而全面；(4)支持组织合理地管理临床研发相关的风险；(5)减少重复发生的与质量有关的问题，这些问题会损害患者的安全性和数据的完整性，并消耗资源；(6)促进质量文化和知识管理，有利于组织抓住机会来改进其临床研发活动(即，持续性的改进)；并且(7)最终增强临床研究的信心。cQMS能够确保提供持续、有效的可靠性数据，这些数据可供组织、合作伙伴、卫生监管部门、医疗专业人士和患者对医药产品作出知情决策。此外，在研究环境中，以临床为中心的质量管理体系将确保研究符合科学和伦理的原则、执行中的一致性以及适当的监督。研究参与者将获得保证，即研究生成的数据将被用来促进科学知识的发展；最终，患者可以确信他们获得的关于药物的信息是建立在健全的研究基础之上的。©2018TransCelerateBioPharma,Inc.6图A1.cQMS、质量源于设计(QualitybyDesign,QbD)和基于风险的监查(Risk-basedMonitoring,RBM)之间的关系。2.范畴这个概念性框架适用于药品、生物制剂和疫苗从首次人体试验到上市后研究(含非干预性研究)的cQMS。医疗器械的研发可能遵循现有的以生产质量管理规范(GMP)为中心的QMS的要求，但这个框架可用于支持医疗器械的临床研发方面。该框架以一种灵活的、以风险为基础的方法来促进建立一个cQMS，使其延续临床前QMS的质量监督；与临床试验产品的生产QMS相结合并向商业生产质量管理过渡。临床研究中产品安全性数据的收集、审阅和报告也属于cQMS的范畴，并应与其他药物警戒活动密切配合，从而保证对产品整个生命周期的安全性的监督。3.指导原则本概念性文件所描述的概念性框架能够通过以下方式建立灵活和积极的cQMS：(1)鼓励一种环境：在这种环境中，领导层推动质量文化，注重预防，组织内每个人均需对质量负责；(2)促进对适用于临床研究的质量管理概念达成共识；(3)鼓励组织，无论其规模和运营模式如何，建立和改进其cQMS，并与组织内其他的QMS相一致；(4)克服组织中孤立的临床质量措施，并确保对临床研发基本目标，即满足患者和卫生保健专业人员的需求并改善全球健康的持续关注；(5)强调QMS中的很多元素应适合多变的临床环境；(6)采取整体的，全面的临床研发质量观，将试验层面和项目层面的质量措施贯穿到所有的临床研发中；(7)促进新模式的有效整合，如临床质量源于设计(QbD)的方法；和(8)利用现有的数据、信息、知识和先进技术(如适用)，来推动基于数据的决策。©2018TransCelerateBioPharma,Inc.7图A2.cQMS(QMS)概念性框架的基础和要素。4.cQMS和试验层面质量活动的关系cQMS为临床研发提供了全面的质量管理，融合了从试验到项目和职能层面的质量活动。临床质量源于设计(ClinicalQbD)是临床试验层面的一个首要的质量管理方法：通过前瞻性地识别对某特定试验的质量产生影响的关键点，继而采取专注于预防(如：通过试验设计)和/或减少重要的错误(这些错误可能从实质上影响了患者的安全或试验数据的可靠性)的措施，将质量植入进试验设计和执行中。质量源于设计属于广义的cQMS的范畴，也为质量控制活动(如基于风险的监查，RBM)提供了方向。基于风险的监查(RBM)可以用来识别试验中重要的错误，并能对这些错误做出迅速地反应(TransCelerate的基于风险的监查的倡议材料可以通过http://www.transceleratebiopharmainc.com/initiatives/risk-based-monitoring获取)。图A1描述了QMS、QbD及基于试验水平的质量控制活动(如基于风险的监查)之间是如何相关联的。5.cQMS概念性框架的基础部分图A2展示了推荐用于临床的质量管理体系的基础部分和概念性要素。本章节将介绍基础部分，第6和第7节将介绍概念性要素。5.1理解行业环境为了建立一个有效且高效的cQMS，组织应了解和评估其运作的外部和内部环境(图A3)。基于这种评估，组织将根据其自身的特点来量体制定、改进并实施其cQMS。有效的知识管理框架有力地促进了对内部和外部环境信息的获取(详见6.6节)。5.1.1外部考量对组织的客户和其他利益相关方以及他们对质量的相关要求的了解，将影响其cQMS的设计。鉴于临床研发的复杂性，cQMS的外部利益相关方的范围可能很广。每个组织都应为其临床研发业务确定关键的利益相关方，并对其相关的质量的要求看法进行评估。这些信息不仅将指导cQMS的设计，而且还将指导适用的关键利益相关方的参与方式和程度。以下是应考虑其需求和期望的外部利益相关方的例子：(1)临床试验受试者和更广泛的患者人群，他们可能在研发过程的各个阶段提供宝贵的意见。©2018TransCelerateBioPharma,Inc.8(2)卫生监管部门，包括每一适用的卫生监管部门对其法规和指导原则的解读和应用，以及随着时间的推移对于这种解读和应用的改变，以及卫生监管部门对于产品批准的决策。(3)机构审查委员会、伦理委员会和数据隐私委员会，他们有兴趣就受试者的安全、个人隐私和数据保护进行监督。(4)临床研究者及其研究人员，他们依靠过去研发工作的客观证据来确定是否参与目前和未来的试验和研究。(5)合作伙伴，包括赞助商、合作开发伙伴、合同研究组织(CRO)以及从事或支持临床研发的其他利益相关方，他们需要明确共同目标以及保持持续的透明度和合作。(6)医疗专业人士，他们依靠临床研发数据的质量进行医疗决策。(7)医疗费用的支付方，他们基于临床试验、上市后研究和临床实践中的真实数据决定支付的覆盖程度。组织还应关注与其业务及其合作伙伴有关的新的或不断变化的立法、法规、指导原则和(或)外部环境的其他重大变化。监管政策的演变和监管科学的进步都可能影响cQMS的设计和操作。这些监管信息的情报事务与cQMS中的流程、风险管理、问题管理和知识管理直接相关。5.1.2内部考量一个组织的战略目标(包括质量目标)、实现这些目标的 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 、监管架构及企业文化对于cQMS的设计和实施有着深远的影响。应仔细考虑cQMS如何与战略目标保持一致，QMS应帮助组织在实现战略目标的同时遵守所适用的法规要求。同样，cQMS应该能与其监管架构相匹配和统一，灵活地应对监管体制的变化。反过来，监管架构应该支持该QMS。例如，考虑到组织的规模和复杂性，适当的监管架构可以促进快速透明的决策，避免组织内部的各自为政，并促进企业范围各个领域和部门对cQMS的贡献。企业文化对QMS的成功设计和实施有着重要的影响。组织应该对当前的企业文化和价值驱动因素进行审慎地评估，以了解这些因素在多大程度上会支持或阻碍有效的QMS。组织应注意主动地应对任何可能阻碍cQMS有效且高效的设计以及可持续性实施的文化挑战。组织应与可能影响、或受其影响、或认为他们会受到cQMS和/或临床研发质量影响的内部利益相关方进行协商。内部利益相关方延伸到临床研发组织以外，可能包括但不限于法律、法规事务、药物安全/药物警戒、人力资源、产品制造、采购、财务和其他职能部门的员工。通过这些协商，组织还可以确定流程间的衔接点和职能部门之间的重叠，有助于对流程是否可以在可能的情况下进行统一、精简和协调的评估，同时避免一刀切的情况。例如，组织可能会发现，整个企业有许多不同的与培训相关的流程和系统，这些流程和系统可以进行统一和精简，同时兼顾跨领域间必要的差异。5.2领导对质量的承诺一个组织的高级领导层在此肩负重大的职责：对质量的期望有明确的定义和完整的记录，质量对组织的重要性有良好的沟通传达。这一信息应该是一致的、可信的和切©2018TransCelerateBioPharma,Inc.9实的，这样每个员工都能够理解质量如何适用于他或她以及其他利益相关方。各级领导应公开支持并强调合作共赢方式对质量的重要性。领导者应传达质量职能部门是一个向业务部门提供支持和指导的促进质量的职能部门，而不是完全负责确保质量的职能部门。除了正式的沟通之外，领导层对质量的承诺可以通过多种方式表现出来，包括成为一个积极的质量倡导者；树立行为模范以塑造和加强质量文化；确保整个组织有足够的资源和训练有素的员工来支持所有与临床质量相关的职能部门；并提倡奖励积极主动地减轻质量风险的行为。一个组织的高级领导层应该实时地对其cQMS的有效性有充分的了解，对重大质量风险和问题有整体的看法(详见第7.2节)。这些高级领导者负责定义组织对整体风险的态度，并确认接受、避免、减轻或转移重大风险的决策是否一致(详见第6.4节)。他们还负责决定就解决重大质量问题所需的行动。高级领导人可以将他们日常管理监督的职责委托给他人。然而，这些领导者保留其责任并应确保被赋予这些职责的人员有适当的权力、能力和资源，以有效地执行这些职责。最后，鉴于临床研发的动态变化以及卫生监管部门对质量要求的不断演变，高层领导应定期对质量的期望进行回顾和更新，以确保始终符合利益相关方的需求和要求。5.3组织对质量的承诺整个组织的高级领导和管理人员应该营造一个让每个员工在自己的角色中作为质量的主人，并让自己和其他人对质量负责的环境。组织应该通过建立正式的沟通渠道和上报渠道，来帮助员工解决和质量有关的顾虑，而不必担心被打击报复，组织还应该提供就质量问题公开和持续对话的机会。应鼓励员工个人寻找并提出更有效和高效的开展业务的方式。5.4cQMS的持续改进组织应该持续关注行业内外部环境的相关变化，思考其cQMS是否有必要做相应的改进。组织应该努力寻找可以加强其cQMS有效性的机会。一般而言，它可以通过组织内(有效的)知识(信息)管理工作的分析结果(详见6.6部分)、对流程有效性的持续评估、阶段性的自我评估和内部稽查，以及参考业界的标准指南等等来实现。组织对其cQMS或者其中部分要素所做的改动，必须有合适的变更管理。6.全面整合临床研发质量的临床质量管理体系（cQMS）概念性框架要素为了将质量全面整合到临床研发活动中，通常需要积极制定以下要素：流程、资源、角色和职责；合作伙伴关系；风险管理；问题管理；知识管理；以及支持质量成果的文件。这些要素经常互相作用；例如，知识管理和问题管理都提供支持风险管理活动的背景信息。反过来，风险管理有助于确定哪些潜在的问题出现时可能需要采取行动。6.1流程在决定哪些流程需要或不需要支持性程序文件之前，应该明确流程的意义和特征。©2018TransCelerateBioPharma,Inc.10流程图和其他业务流程管理工具有助于对流程的清晰表述和理解，以及对正式书面程序需求的评估。为了确保流程执行的一致性，必须制定清晰简洁的程序文件（如政策、标准操作程序和工作指导）。在涉及多个职能部门的流程中，程序文件的制订最好通过跨部门团队来共同完成。管理层对质量的承诺（第5.2节）也应通过适当级别的管理层对程序文件的审阅和批准得以体现。组织应确定支持临床研发所需的程序文件的适当级别和细节。程序文件应符合其目的，并应使个人易于确定其角色和相关责任以及在更广泛的流程中发挥其角色应起的作用。还应考虑添加与其他相关程序文件的链接。程序文件的创建或修改应主要基于：解决基础流程中的变化（例如，通过持续改进活动确定过程效率的改进）解决不断变化的客户需求（例如，卫生监管部门的要求），或降低质量目标的风险在制定程序文件以减轻风险之前，组织应确认这一行动将有助于减少风险或消除其根本原因。组织还应定期评估问题管理活动中的信息，以确定问题是否可以通过流程再设计和/或程序文件的制订、修订和/或废止来缓解。知识管理活动还可以确定哪些变化需要对流程及其相关文件进行再评估。这些活动还可以确定可废止的多余文件，以简化程序文件基础结构。对于任何新的或修订的程序文件，组织应考虑执行的负担(包括变更管理活动和培训需求)，以及相对于该流程解决的风险或需求而言，维持该程序的负担。组织应周密制订程序文件使其不易受组织变化的影响从而避免频繁的行政修订(例如，引用通用的角色而不是部门职称或特定个人姓名)。组织应决定员工将如何了解新的和/或修订的程序文件，并应确定合适的体系架构和方法以允许员工随时获取文件。组织应明确识别那些被视为强制性的程序文件(例如，代表法规或组织要求)和那些代表最佳实践并能帮助员工开展活动的程序文件。程序文件的培训应同样目标明确和精简。应考虑到对从事某项活动的员工来说，哪些培训是其核心课程的一部分，而哪些培训可以“及时”提供(例如，培训时间取决于开展特定活动的需求)。6.2资源、作用和职责组织应积极地评估实现其临床策略所需的资源和技能。组织的管理层应确保提供适当的资源，包括物质资源(系统、标准、培训环境)和员工。对于员工来说，领导应确保在整个组织内，包括其合作伙伴，为了有效运营和质量而在各层面都对角色、职责和问责做出明确规定。各级领导应根据组织的战略方向、不断变化的风险预测以及不断变化的监管环境，来预测所需的资源和专业人才，从而积极主动地管理资源。所有员工，包括临时员工和第三方派遣人员，应具备适当的教育、培训和/或经验以胜任他们负责的工作活动(“把合适的人放在合适的地方”)。应考虑每个角色所需的知识和能力，以及如何获得这些能力和知识。6.3合作伙伴关系在临床研发中，合作伙伴关系既包括组织间合作研发产品(如合作研发协议)也包括外包活动(如数据管理或临床监查)的协作关系。合作伙伴关系包括建立成功的战略关©2018TransCelerateBioPharma,Inc.11系。组织应前瞻性地考虑参与合作伙伴关系的所有各方的需要、期望和局限性，以及在这种伙伴关系中开展活动所带来的风险。参与各方应该对合作活动相关的已知风险保持透明，并协商制定适当的战略以便在合作关系中主动确定、评估和处理风险。当申办者或上市许可持有人对质量负有最终责任时，每一方都应为合作伙伴关系做出贡献而承担质量的责任。合作各方应就合作活动中总体质量的特定角色和如何保持质量监督方面建立共识。这应该包括他们各自的角色和职责，以及问题的管理和升级上报。在适用的情况下，各方应提前确定如何在合作活动的管理中桥接各自的质量体系。合作各方应预先记录他们就合作活动如何实施和监督，沟通(包括问题升级上报)如何管理以及绩效如何评估方面所达成的协议。合作活动的记录和监督程度应与活动的风险相匹配。此记录可能同一项合同条款一样简单，又或者在必要时可以包含在独立的质量协议中。各方应定期监测和讨论合作伙伴关系各方面的绩效，并确定并实施任何必要的改进。表A1提供了在申办者和CRO之间建立合作伙伴关系时需要考虑的要点的示例。它包括可能帮助或记录这些讨论中所作决定的潜在工具或资源。表A1.建立CRO/申办者合作伙伴关系时需要考虑的要点需要考虑的要点潜在的工具1.各方将要执行的具体任务或活动是什么？1.详尽的工作范围/任务所有人矩阵图对每个活动的范围是否互相了解(它在哪里开始和结束)？2.CRO和申办者的员工和职能部门各自不同的2.定义角色的RACI图(负责，批准，咨询，通角色和职责是什么？知)3.是否需要建立正式的合作关系监管架构？3.监管章程在什么情况下谁有决策权？4.哪些SOP需要遵循(包括对培训要求的考4.SOP目录以明确哪些活动遵循哪些SOP虑)？5.CRO员工是否需要接受非GCP相关培训(例5.培训课程如，商业操守或者隐私方面的政策)？6.合作伙伴关系下开展的活动有哪些主要风6.(a)风险记录表列出合作伙伴关系/合作活动险？新的或变化的风险和/或问题应该在什的主要风险及其管控计划；(b)沟通计划；么时候向谁沟通(包括问题上报)？(c)升级上报路径7.各方对质量和合规方面有什么具体期望？7.质量章程是否根据活动本身和/或活动发生的地理位置有特定的考量？8.如何监测和回顾特定的关键绩效指标(KPI)8.度量指标记分卡/指示板和关键质量指标？9.在合作伙伴关系期间及完成后，所要求9.记录保留计划，包括媒介(例如纸质、电子的文件记录将由谁在哪里以及如何来维化)护？缩略语：CRO，合同研究组织；GCP，药物临床试验质量管理规范；SOP，标准操作流程©2018TransCelerateBioPharma,Inc.126.4风险管理6.4.1概述风险管理使组织能够通过明确了解实现组织和质量目标中的不确定性，并就如何最好地管理这种不确定性做出明智的决定，从而同时实现组织和质量目标(ISO31000)。风险管理最好应融入到整个组织的日常决策中。组织的高级管理层应该传达风险管理的价值，并在决策时展现他们对风险的考虑(例如，在制定组织战略计划时)。风险管理是一个风险识别和分类的过程，它允许及时的并基于数据来决定是否需要以及如何处理风险。应该注意区分问题（已经发生的事件）和风险（具有一系列潜在后果的潜在事件）。专注于风险及其管理，使组织能够转向主动和预测性的状态，优化资源以处理重要的战略、运营、质量和合规相关的风险。下面是这些风险的例子：a.战略风险：参与上市许可机会是否会加强组织的产品组合和服务病人的能力。b.运营风险：组织是否能够在整个化合物研发生命周期的所有临床活动中及时地提供研究用药物，以使病人的安全不会受到治疗中断的影响？c.质量风险：在整个研发计划中临床研究者们是否对主要终点标准保持一致的理解，使得卫生监管当局和其他信赖汇总数据的人认为其是可信的？d.合规风险：组织是否能够满足不同区域对试验注册和公示的法规要求？组织应该预先界定如何有效且高效地管理风险的框架，包括如何将风险管理与其他活动结合起来（例如，设置问题分类的门槛；见6.5章节）。ISO31000中描述了一个可灵活应用到任何组织的通用风险管理框架和流程。此框架和相关活动使组织将重大风险与那些对患者安全、数据可靠性/科学严谨性、法规依从性和对组织的信任影响甚微的风险区分开来。最后，该框架可对跨职能和临床研发计划的风险进行统一整合从而使管理层对重大风险及其缓解措施有一个整体认识。外部环境内部环境政治/经济/举例社会/技术/法律环境内部管理层，组织架构，角色和职举例不断变化的法律法规责监管措施的变化趋势政策，目的，策略，标准和指南变化的市场结构与内部利益相关方的关系，对方的卫生监管部门对试验设计的考量价值观和态度外部的利益相关方组织文化监管部门掌握的关于相似产品的人/流程/技术信息情报（包括质量问题）已完成的研发项目的信息图A3.外部和内部考量的例子6.4.2风险管理流程的构成要素风险管理流程一般包括以下内容：a.了解背景：风险管理活动应利用内部和外部环境的相关信息（第5.1节和图A3）来识别可能产生风险的变化。例如，如果整体工作量不变，关键职能部门员工数量的显著减少可能会造成运营和合规方面的挑战。©2018TransCelerateBioPharma,Inc.13b.风险评估：风险评估分为三个步骤：风险识别、风险分析和风险评估。在ISO31010中描述了各种风险评估技术和它们的使用注意事项。风险评估可以理解为风险对目标有多重要，并决定是否需要采取行动。风险识别之后就每个风险从其后果产生的影响（重要性）、这些后果发生的可能性以及现有风险管控措施的有效性等方面进行分析。结合影响，可能性和现有管控措施效果的说明进行的综合评估，就是当前的风险水平。风险评估是通过比较当前的风险水平和组织可接受的风险水平（第5.1.2节）来确定是否需要采取措施降低风险。c.风险管控：确定应对风险的行动。组织应考虑包括避免风险，改变其可能性和/或后果，转移风险（例如，通过保险），或在知情的基础上决定接受风险等一系列的选择。要考虑的一个关键问题是，提议的行动是否会将风险降低到可接受的水平。否则，这些活动将增加负担而益处甚微。d.风险监测和回顾：组织应评估为解决风险所采取的行动是否达到了预期的结果。问题管理流程将为可能不是最佳的风险管控战略提供重要的参考信息。当问题发生时，应该重新回顾风险评估来确定已发生问题的风险是否没有在评估过程中发现；是否有合理计划的风险管控措施但没有得到实施；和/或是否需要新的风险管控活动来合理控制风险。此外，组织应定期评估内部或外部环境的变化（例如，新的法规）或从知识和问题管理活动（如趋势分析）中积累的信息是否会产生新的风险或修改现有的风险管理策略。e.沟通和协商：在风险管理流程的各个阶段都应与利益相关者（包括卫生监管当局）进行适当的沟通和协商。示例：风险管理的应用可能的原因风险可能的结果缺少了解/对法规要求不清楚对于试验注册没有正式流程声誉受到影响负责试验注册的人员忙于其他重做以补充不完整的信息或更工作正不正确的信息没有按照国家注册要求进没有机制帮助迅速识别需要注进行临床试验的注册监管部门检查发现问题行临床试验的注册册的新的试验处罚或被罚款需要提供注册信息的不同职能部门之间没有进行协调不成熟的IT系统图A4.外部和内部考量的例子下面是如何将风险管理应用于临床研究的一个具体案例。一个组织可能面临多个相关法规要求在公共注册平台（如www.clinicaltrials.gov）对临床试验进行公示。有一个风险就是如果新的临床试验在一个或多个注册平台未按注册要求进行适当公示。组织可以集思广益地讨论这种风险的潜在原因和后果（图A4）。例如，缺乏快速通知新临床试验注册负责人的机制，可能导致试验信息未登记或逾期登记，从而有可能失去对组织的信任并导致如罚款或处罚等监管行动。©2018TransCelerateBioPharma,Inc.14组织可以决定，试验如果没有登记将带来重大影响，并且这种情况若没有具体的管控措施则发生的可能性非常高。这将促使就如何采取行动以防止或管控这一风险进行讨论和决定(如，在方案批准过程中创建一个程序步骤，以强制与有关工作人员分享信息，或根据已提交登记的试验信息来激活研究中心)。防范措施将依据界定阈值，即什么情况下试验注册相关问题将成为重大问题(如下文中定义的重大问题“issuethatmat-ters”)，进行定期监测和评估。6.5问题管理有效的问题管理框架将改进重要问题(如重大问题“issuethatmatters”)的发现、调查/评估、升级和沟通。所谓重大的问题指的是会对以下所列情况产生影响的问题：患者安全、权利和健康数据可靠性和/或科学严谨性遵循法规要求对临床研究企业的信任这个框架将提供端到端(end-to-end)的问题管理，并将帮助建立一个与问题的影响分析相匹配的有效的纠正和预防措施流程。一个有效的框架将加强风险管理策略，并通过预测性分析推动持续改进。在一个有效的问题管理框架下，重大问题应不会再次发生，药物可能更快地送达患者，药物研发所需的资源可能会降低，所有这些都有助于提高临床试验的质量。6.5.1发现问题在任何组织中，通过对多种来源的信息进行检查，可以发现问题。对于不同来源的信息采取整合的方式，可以发现单一来源的信息无法发现的问题。例如，可利用研究中心的稽查/检查发现与临床运营研究者数据库的关联，帮助发现问题。6.5.2问题记录和调查问题管理框架使得重大问题记录和调查的一致性成为可能(图A5)。©2018TransCelerateBioPharma,Inc.15图A5.对问题进行界定和分类的概念性方法如以下所述（6.5.3部分），应该对重大问题进行调查（收集相关信息帮助分析），分析（确定引起问题的根本原因），并通过一个强有力的纠正预防计划纠正问题及预防问题的再次发生。即要对需要即刻采取的纠正措施进行持续评估，也要对该问题是否需要上报给高层管理团队以及报告政府监管部门进行持续评估。低于重要性阈值的问题应适当地记录以便于分析趋势。该记录应与问题的复杂程度及造成的影响程度相当。重大问题举例：●在长达一年的时间里，申办方多次未能将试验药物的可疑的非预期严重不良反应报告（SUSAR）给多家卫生监管部门。●一个用于多个研发项目的电子化患者数据报告系统（ePro）没有稽查轨迹，令人质疑数据是否由患者本人录入的并且是否被他人不当地修改过。图A6显示了当一个组织前瞻性地发现试验相关风险（或者是“潜在风险”）并就应对措施设置阈值时，该组织在重大问题实际发生时能够迅速地采取行动。图A6.临床试验中触发阈值的问题举例©2018TransCelerateBioPharma,Inc.166.5.3纠正预防措施流程重大问题应通过纠正预防措施流程进行管理。以下是一个有效的可持续的纠正预防措施流程的基本要素：a.立即采取行动以防止问题产生进一步的负面影响（纠正）。b.明确负责人：1)调查问题（收集需要的信息）2)明确潜在的根本原因（如通过根本原因分析）3)对问题的范围和影响进行全面评估，确认它是一个孤立问题还是系统问题c.确认负责人，建立强有力的纠正预防措施计划，包括至少以下要素：1)采取的措施是针对根本原因的2)实施细节包括分派的负责人和时间表3)有效性检查以确保采取的措施能达到预期结果并能预防问题将来再次发生d.实施纠正预防计划，包括有效性检查。e.核实该纠正预防措施计划的长期可持续性。纠正预防措施在执行过程中出现了延误或者遇到了重大挑战，应及时向合适的上级管理层报告。6.5.4趋势分析有效的问题管理框架应通过发现可能代表系统问题或风险的趋势以促进持续改进并加强风险管理。趋势分析对于风险评估也可提供重要建议（如提供一个事件发生可能性的有关信息）。可通过以下途径以实现有效的趋势分析：a.组织的承诺和资源b.及时的、综合的、完整的、有意义的数据/信息c.从组织流程和活动中识别关键数据/信息d.对于知识管理资料库中的数据/信息的评估/分析方法（如：便于检索的结构化数据/信息）趋势分析有助于发现那些需要采取适当行动的新的重大问题。例如：发现有一名患者对于子研究中已抽取的血样并未给予相应的知情同意。超过4个月的时间里，同样的问题在其它多个试验的多个研究中心发生。这些问题将一并提升为重大问题。6.6知识管理知识管理框架能有效和成功地实施临床质量管理体系。知识管理的目标是在适当的时间向正确的人提供正确的信息（如关键知识）来提高组织绩效。知识流失或未能应用知识将给组织，更重要的是对患者，带来负面后果。试想以下的情况，公司发现了一系列具备独特机制的候选药物，这些药物可能改变对患者的照护而解决一个很高的未能满足的医疗需求。由于关键职员的离职及项目组成员缺乏对过往相关知识的了解或跨团队的经验而导致的延期，困扰着该创新公司的研发计划。结果，这家公司最终只能面临药物推迟两年上市的结局，而患者获得该药物治疗的时间也不得不被延期。©2018TransCelerateBioPharma,Inc.17用知识管理的策略和方法可以解决上述问题的根本原因包括以下几点：●之前和当下的临床项目的知识和见解没有记录且未在临床研发小组之间进行分享；●公司文化导致未能积极推动跨临床研发团队的知识分享，因此，相关业务专家和经验未能被充分利用；●没有相关流程确保在关键成员离开研发项目时能保留相关知识，以至于历史上的背景信息和经验教训都流失了；●与各个资产相关的数据和信息被保存在不同的资料库中，不容易搜索或得到。在临床研发中贯彻一个结构化的知识管理方法可令组织能够更有效地利用知识，从而使药物更快地传递给患者。方法包括：a.使员工能更快地检索、发现和应用知识，以提高生产力；b.通过利用最佳实践和经验教训实现并提高质量及合规；c.加强保持和维持企业知识的能力，使它能在组织层面被分享被应用。知识管理框架包括旨在识别，获取、结构化、评价、利用和分享组织知识资产的策略和流程，加强组织的临床研发绩效，以及质量管理体系要素的绩效，包括问题管理和风险管理。这个框架的基本原理包括：a.企业显性知识（正式的和系统的）以及隐性知识（个人专长）的获取、储存和可获得性；b.在组织内部的吸收或同化，解释，传播，应用和维护。6.6.1知识的种类组织应考虑两种类型的知识：显性知识和隐性知识。显性知识是可见的，易于承认、分享、记录并获得。例如，流程类文件和临床研发计划等有形的事物。隐性知识难以被识别、记录和转让，因为它主要来自个人或团体的经验（如业务专家和试验团队）。隐性知识的流失在关键职员离职时表现最明显。当隐性知识不能被轻而易举地作为显性知识时，合作沟通机制将帮助该知识的交换和维护。6.6.2知识管理概念框架知识分享文化和持续改进是组织使用知识管理框架的重要基础方面。组织应采取措施解决可能那些阻碍知识分享的行为（如认为知识是权力的观念）。知识管理框架包括以下内容：a.负责发起，贡献，应用知识的人员，以及对于获取和储存的知识，负责维护和其可靠性的人员。b.在组织内部，推动和支持贯彻知识管理的流程；c.帮助获得和检索重要知识和/或业务专家的内容；d.随着时间的推移，帮助获取，使用和维护关键知识的科技手段。6.6.3知识管理框架的考虑点以下考虑点能帮助贯彻有效的知识管理框架：a.理解知识需求：根据组织需求，识别能驱动最优结果所需的关键知识；b.评估机会：理解在何处改进知识流可为增强执行力提供机会，改进关键的业务©2018TransCelerateBioPharma,Inc.18成果；c.设计和执行解决方案：界定和有效利用机制改进知识的获得和分享；d.改进和维持：根据预期结果评估绩效并按需调整。评估持续改进的机会，使得该框架随时间推移始终持续。6.7支持质量成果的记录临床研发相关流程的记录水准应与该活动的风险，该活动对于达到质量目标和满足利益相关方要求的重要程度相匹配。如何记录，在哪里记录，以及该记录应保存多久，都应提前予以明确。7.临床试验质量管理体系概念性框架中支持持续改进的要素应建立以下要素评估临床试验质量管理体系的总体状况并将其作为持续改进的一部分：评估临床试验质量管理体系和管理层审阅。7.1评估临床试验质量管理体系为了确保临床试验质量管理体系的初步实施和持续有效性及高效性，组织应前瞻性地界定对哪些要素和基础方面进行评估。这些活动将向组织有关临床试验质量管理体系的设计是否合适并继续保持其适用性提供洞察性意见。对临床试验质量管理体系各要素的执行情况既应予以单独评估也要进行整体汇总评估。一个有效的评估计划通常包括以下几步：a.依照临床试验质量管理体系概念框架评估目前的状况；b.发现差距和/或不足，以及要素间相互依存关系；c.评估差距和/或不足的影响，并确定所需的改进/加强措施；d.对改进/加强措施的建立和实施划分优先顺序；e.向上级管理层提出建议（如在管理层审阅时）。应进行基线评估，继而根据合适的时间间隔进行阶段性评估，以此作为持续改进的一部分或是对组织环境变化的响应。例如，当组织的产品组合（组织内部或外部背景的一部分）发生变化时，应触发对于目前的临床试验质量管理体系要素的可持续性的评估。评估目前的状况通常是参照临床试验质量管理系统框架，先基于单个要素，将组织现状与概念框架中所描述的要素进行比较。例如图7，一个组织可以确定它基本做到了一个成熟的2级问题管理中的要素要求，但并非完全做到。该信息可以用于评估影响并识别基于组织需求的，需要改进或加强的方面。可以按照临床试验质量管理系统概念性框架进行整体评估。可以确定质量管理系统整体的成熟度，还可以识别组织存在的差距和/或不足，以及各要素之间的相互依存关系。7.2管理层审阅承担相应责任并对临床研发具有决策权的上级领导层应定期对质量管理系统的绩效进行评估，以确认该系统：a.持续达到质量目标；©2018TransCelerateBioPharma,Inc.19b.与组织战略方向保持一致；c.有合适的资源予以支持；d.提供的益处超出维护它付出的负担。管理层审阅的频率、构架以及内容应根据质量管理系统的成熟度和组织的复杂度决定。审阅中，上级领导层应确定所需采取的行动，以及向组织内所有相关层级传达该决定。图8所示为管理评审中应考虑的潜在数据和信息，以及审阅后可能得出的结论。图A7.问题管理中各个要素的评估CAPA:纠正和预防措施；MR:管理层审阅；QMS:质量管理体系图A8.管理层审阅可能的输入和输出©2018TransCelerateBioPharma,Inc.20表A2.词汇表企业范围(enterprise-wide)：适用于整个组织内的每个层级和单位。监管(governance)：正式的或非正式的体系、架构和流程，基于此，组织开展监督工作，并决定职责、责任和可持续性。通过监管架构，组织可以实现临床研发和质量相关职能部门之间的战略协调、管理需求和风险、并输出成果。重大的问题(issuesthatmatter)：符合下列标准的问题将被视为重大的问题：对患者安全、权利和福祉产生重大影响；实质上损害数据的完整性和/或科学的严谨性；出现重大的违规；和/或损害对临床研究企业的信任。问题管理(issuemanagement)：是策略和中心化的跨部门流程，以期实现对临床研发企业内重大问题的全流程管理，并为风险评估提供问题趋势的分析。知识管理(knowledgemanagement)：旨在识别、捕获、构筑、珍视、平衡和分享组织的智力资产以提高组织绩效的战略和流程。管理层审阅(managementreview)：由高级管理层在适当的、有计划的时间间隔内审查本组织的质量管理体系，以确保组织内质量管理体系的持续适用性、充分性和有效性(根据ISO9001:2015发布的草案修改)。合作伙伴关系(partnering)：在临床研发中，合作伙伴关系既包括组织间合作开发产品(例如，合作开发协议)的合作关系也包括外包活动(例如，数据管理、临床监查测、医学写作、统计等)的合作关系。风险(risk)：不确定性对目标的影响。目标可能是广泛的，也可能集中在某一特定部分、职能、产品或活动（国际标准化组织指南31000[ISO31000：2009])。风险管理(riskmanagement)：系统地评估、控制、沟通、审核风险(根据ICHQ9修正）。风险管理的过程有助于决策者在知情的基础上做出决定，确定工作重点，并采取最适当的行动(ISO31000:2009)。对风险的态度(riskattitude)：一个组织用来评估和最终面对，维持，接受或远离风险的方法(ISO73:2009)。利益相关方(stakeholder)：一个人或组织，可以影响、被影响，或认为被某一决策或者活动所影响的(ISO73:2009)。质量(quality)：产品或服务满足顾客需求的程度(根据ICHQ10修正)。质量目标(qualityobjective)：将质量方针和策略转化为可衡量的活动的一种方法(ICHQ10)。免责声明：这个文件的来源是TransCelerate，原件是英文的。TransCelerate没有参与翻译或核对翻译版用词的准确性。因此如果翻译的文件中有任何