FK506治疗狼疮性肾炎

null普乐可复治疗IV型狼疮性肾炎临 床 研 究普乐可复治疗IV型狼疮性肾炎临 床 研 究研 究 背 景研 究 背 景nullIV 型狼疮性肾炎是LN最常见及最严重的类型 抑制T细胞活化及增生是治疗狼疮性肾炎的重要手段 CyA治疗IV型LN有一定疗效，但长期可导致肾组织纤维化，未能得到广泛应用。 既往实验 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 明：新型免疫抑制剂普乐可复对LN的治疗有优势。nullCyAIL-2转录T细胞增殖活化已致敏T细胞TGF-ß肾组织纤维化抑制抑制无效上调CyA治疗LN效果不理想nullFK506CsA受体 FKBP12受体 Cyclophilin复合物复合物>免疫抑制作用10-100倍FK506与CyA受体及抑制强度比较null动物实验 证明 住所证明下载场所使用证明下载诊断证明下载住所证明下载爱问住所证明下载爱问 ： FK506显著降低狼疮小鼠尿蛋白的排泄和血清抗dsDNA抗体水平，抑制肾小球细胞增生及新月体的形成，减少免疫复合物的沉积。研 究 方 法研 究 方 法null研 究 对 象肾 活 检肾 活 检HE、PAS、PAM、Masson染色， 半定量评分AI及CI 肾小球弥漫增生，大量内皮下免疫复合物沉积，伴有不同程度袢内血栓，袢坏死，细胞性/细胞纤维性新月体比例2.7-30%治 疗 方 法治 疗 方 法激素治疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 ： MP0.5g静滴3天 Pred0.6mg/kg/d 口服 四周后减量至10mg/dFK506治疗方案： 起始剂量：0.1mg/kg/d 三日后检测血药浓度<15ng/L 6个月后逐步减量 观 察 指 标观 察 指 标狼疮活动性指数（SLE-DAI） 血清抗dsDNA抗体 抗核抗体（ANA） 冷球蛋白 尿蛋白定量 尿RBC计数 尿NAG酶 尿视黄醇结合蛋白疗 效 评 价疗 效 评 价研 究 结 果研 究 结 果普乐可复治疗LN临床疗效显著普乐可复治疗LN临床疗效显著普乐可复明显改善LN免疫学指标普乐可复明显改善LN免疫学指标普乐可复显著改善LN肾活检病理状况普乐可复显著改善LN肾活检病理状况未见肾小球细胞性新月体、袢坏死、核碎裂、微血栓 未见明显免疫复合物沉积 肾组织AI显著下降 肾小球内CD68+细胞显著减少讨 论讨 论普 乐 可 复普 乐 可 复研究名：FK506 属大环内酯类 1984年 从链球菌中分离 1989年 首次应用于肾移植 目前应用范围： 肝肾移植病人的首选免疫抑制剂，其他移植手术，难治性肾病综合征 null钙调素抑制剂作用的细胞内模式IP3 = inositol triphosphate; CnB = calcineurin B; CaM = calmodulin; NF-ATc = cytoplasmic component factor of activated T-cells; NF-ATn = nuclear componentIL-2Antigen-presenting cellAntigenT-cell receptorPhospholipasePhospholipaseIP3 Ca2+ IP3 Ca2+ CnBCaMCalcineurin ACnBCaMCalcineurin AFKBPNF-ATcNF-ATcNF-ATnNF-ATnNF-ATnIL-2 genemRNAGene activationCytoplasmInhibitionTacrolimusNucleusCiclosporinCyclophilinnullnullnull普乐可复和环孢素的作用机理不同普乐可复和环孢素的作用机理不同主要方面： 移植后抗体的形成 活性T-细胞凋亡 药物转运系统的诱导 在鼠进行性排斥反应的模型中,移植物内IL-10 mRNA 的表达 通过单克隆抗体治疗，CD4/CD8阻断诱导耐受的顺应性null抗体阳性血清样本数普乐可复和环孢素治疗患者的抗内皮细胞抗体产生情况Jurcevic S et al. Transplantation 1998;65:1197普乐可复与CyA对细胞凋亡的作用不同普乐可复与CyA对细胞凋亡的作用不同普乐可复和环孢素增强抗原激活的T细胞调亡的能力不同： 普乐可复能增强抗CD3诱导的外周T细胞细胞调亡、激素诱导的细胞调亡和SEB激活的V8+T细胞调亡； 肝移植中普乐可复可能具有‘移植肝保护’作用： 在同种异体的移植肝排异反应中存在Fas/FasL介导的细胞调亡； 与环孢素相比，普乐可复处理过的肝细胞上Fas表达显著降低 （p<0.05）； 普乐可复具有较强的细胞调亡的能力，支持了临床上所见到的普乐可复治疗患者有较少的严重急性排异反应的发生。 普乐可复和环孢素对P糖蛋白的作用不同 普乐可复和环孢素对P糖蛋白的作用不同 普乐可复和环孢素均是P糖蛋白的底物，但两种药物作用可能都呈浓度依赖性 环孢素与P糖蛋白的亲和力显著高于普乐可复； 较多研究显示环孢素能诱导P糖蛋白过度表达，而治疗剂量的普乐可复则无此作用； 据推测P糖蛋白的过度表达能引起细胞内药物（如环孢素和激素）浓度降低，并最终影响到排异反应的发生率和严重程度。null近来的资料提示IL-10mRNA的上调与急性排异反应密切相关（引出IL-10是移植中炎症前体的推测） IL-10介导细胞毒性CD8+ T细胞和自然杀伤细胞（NK）的趋化； 普乐可复诱导抑制移植物内IL-10和抑制由IL-10介导的毒性细胞浸润入移植物内，可能是其成功治疗鼠心脏模型中正在进行的排异反应的潜在机制。普乐可复和环孢素对IL-10的作用不同普乐可复和环孢素的作用机理不同普乐可复和环孢素的作用机理不同其他方面： 对细胞因子的作用 IL-5, IL-7 对糖皮质激素受体的作用 拟激素效应 TGF-b表达 慢排、高血压、高血脂 TIMP-1 抗血栓形成作用 骨质矿化作用 null转化生长因子来源： 体内多种细胞，如单核细胞、淋巴细胞、肾小管上皮细胞、血管内皮细胞和气道上皮细胞，分泌至血循环中。 储藏： 在血小板的颗粒中。 释放： TGF-以隐蔽的形式释放，在一些酶如血小板反应素的激活下才能发挥生物学活性。null转化生长因子功能简述转化生长因子具有多向性和多种功能,其功能与反应细胞的类型及细胞因子局部浓度有关。 低浓度时： 具有化学趋化性，表现为前炎症因子。 同时还具有免疫抑制作用，能抑制淋巴细胞的活性。 高浓度时： 能促进伤口愈合及纤维化 能引起成纤维细胞分化，增加胶原生成。 能抑制胶原酶和其它金属蛋白酶的活性，从而降低胶原的分解，促进基质沉积。nullTGF-在体内的作用很早已认识到TGF-与肾脏损害有关系。 已有许多通过诱导全身TGF-产生或注射重组TGF-的体内实验研究了其在肾脏和其它器官的作用。 在啮齿动物中诱导血液中TGF-升高引起了肾小球硬化 小鼠局部注射TGF-可引起注射部位发生纤维化； 全身给药，则能引起机体主要脏器，包括肺、肝和肾脏发生纤维化，并能迅速引起肾脏发生病理学改变。 上述这些作用均能通过注射抗TGF-抗体而拮抗。null环孢素与移植患者TGF-浓度的关系近年研究表明： TGF-的合成不仅与其基因型有关； 免疫抑制治疗亦能对其合成产生影响。 体外研究中已清楚的发现环孢素能诱导TGF-的合成，在暴露于环孢素的细胞中见到TGF-表达增加，表现为TGF-蛋白和mRNA的增加。 同时还发现用环孢素处理的细胞中TGF-受体的表达亦增加。 nullFK506与移植患者TGF-浓度的关系FK506不能升高移植患者的TGF-浓度。 Cardiff研究中心对应用环孢素（Neoral）和FK506治疗的肾移植 患者TGF-水平进行了比较，发现： 环孢素治疗组的血浆TGF-浓度为15,9551,681 pg/ml。 FK506治疗组的血浆TGF-浓度是10,7011,305pg/ml 与正常人群（约9,000pg/ml）相似， 与FK506血药浓度无相关性， 与环孢素治疗组比较非常显著地降低（p=0.008） 移植肾组织中TGF-含量比较 移植肾组织中TGF-含量比较 FK506治疗IV型LN的疗效显著FK506治疗IV型LN的疗效显著普乐可复能较快控制LN活动性病变普乐可复能较快控制LN活动性病变不同临床方案治疗IV型LN达到完全缓解的时间10个月5个月1个月普乐可复通过多种渠道迅速、稳定 降低尿蛋白普乐可复通过多种渠道迅速、稳定 降低尿蛋白1、降低肾小球滤过率 2、抑制免疫炎症反应 3、减轻肾小球损伤普乐可复迅速升高血清白蛋白普乐可复迅速升高血清白蛋白大量蛋白尿是造成LN患者低蛋白血症及浮肿的主要原因 普乐可复在尿蛋白无明显下降之前，迅速将血清白蛋白上升至正常水平。 普乐可复升高血清白蛋白作用可能与其肝营养作用相关。nullIL-10 B细胞 Ig诱导FK506抑制下调IL-2 、IL-7T细胞增生抑制普乐可复的免疫学效应有利于迅速缓解肾脏活动性病变 Th2抑制抑 制nullFK506CyANaïve T 淋巴细胞活化T细胞Naïve T 淋巴细胞双重 抑制单一作用FK506对T细胞作用比CyA有优势FK506血浓度与临床疗效及安全性的探讨FK506血浓度与临床疗效及安全性的探讨普乐可复药动力学特点普乐可复药动力学特点吸收快： 达峰值时间短 成人平均约为1.5hr 儿童平均约为2hr 达稳态时间短： 平均3天（而环孢素约10左右）肾移植患者稳态时普乐可复吸收稳定肾移植患者稳态时普乐可复吸收稳定35 25 15 5 0 0 2 4 6 8 10 12Day 3 Week 3 Month 3Time after oral dosing (hours)Tacrolimus concentration (ng/mL)Undre NA et al. Transplant Proc 1998;30:1299–302null普乐可复药动力学特点个体间血药浓度差异大： 成人生物利用度为 6-43%（平均为20%）； 儿童生物利用度为 3-77%（平均为25%）； null肝移植患者普乐可复的AUC与谷浓度的相关性Lee C et al. Clin Pharm Ther 1993;53:181; Ku Y et al. Ther Drug Monit 1998;20:219–23(r=0.98)肾移植患者普乐可复的AUC 与谷浓度相关性肾移植患者普乐可复的AUC 与谷浓度相关性1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0Tacrolimus trough level (ng/mL)Mekki Q et al. Clin Pharm Ther 1993;53:2380 5 10 15 20 25 30AUC (ng/mL•h)r=0.93普乐可复药动力学特点普乐可复药动力学特点普乐可复口服剂量和AUC及血药浓度间相关性低：Transpl. Proc. 30(4), 1998:1276-1278血药浓度检测的目的血药浓度检测的目的临床有效性评估-取得较好临床疗效 预防排斥反应 临床安全性评估-减少副作用 药物的肾毒性 对糖代谢的影响 药物的神经毒性 null普乐可复的有效浓度 ——（美国Maastricht大学）0–14天 15–20ng/mL 15–28天 10–15ng/mL 4周-6个月 7–10ng/mL 6个月以后 5–7ng/mL普乐可复血浓度与其LN疗效相关普乐可复血浓度与其LN疗效相关本研究借鉴肾移植的经验，血药谷浓度在4-10ug/l之间 完全缓解者普乐可复平均浓度为5.2-9.2ug/l 部分缓解者普乐可复平均浓度为2.7-4.4ug/l 结 论结 论普乐可复联合激素能有效控制系统性红斑狼疮的活动，使IV型LN的肾脏损害得到较快缓解。