新型孕三烯酮合成工艺研究

� � 2011, Vol. 28 No. 7化学与生物工程 Chemistry & Bioengineering 84��� 收稿日期: 2011- 04- 26 作者简介: 刘胜文( 1968- ) ,男, 湖北大冶人,硕士, 副研究员,从事新药研发工作。E�mail: lsw yy1968@ 163. com。 doi: 10. 3969/ j. issn. 1672- 5425. 2011. 07. 022 新型孕三烯酮合成工艺研究 刘胜文,徐玉婷 (湖北丽益医药科技有限公司,湖北 武汉 430205) 摘 � 要: 提出了新的孕三烯酮合成工艺。以避孕药 D�甲基炔诺酮生产过程中的中间体 D�18�甲基�3�甲氧基�17��乙 炔基�17��羟基�2, 5( 10)�雌甾二烯(炔化物)为起始物, 经水解、4, 9�双烯生成、缩酮化、水解、脱氢 5步反应制得孕三烯酮, 收率(以炔化物计)约 24%。所得产品经质谱、红外、元素 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 、核磁确证为孕三烯酮。该路线较现有文献报道路线所选 用的原料易得, 反应步骤短,有利于工业化生产。 关键词: 孕三烯酮;合成; 工艺优化 中图分类号: TQ 463. 24 � � � � � 文献标识码: A 文章编号: 1672- 5425( 2011) 07- 0084- 03 � � 孕三烯酮( Gest rienone)是法国 Roussel�U claf 公 司开发的具孕激素、抗孕激素、抗雌激素活性的妇科用 药,化学名为 D�18�甲基�17��乙炔基�17��羟基�4, 9, 11� 雌甾三烯�3�酮,商品名内美通。临床用于治疗子宫内 膜异位症,具有服药量少、对肝功能副作用小等优点。 国外文献报道的孕三烯酮的合成路线有 3条: ( 1) 以 D�18�甲基�17��羟基�4, 9, 11�雌甾三烯�3�酮为原料, 经 3位酮肟保护路线[ 1] 4步制得目的物; ( 2)以 D�18� 甲基�4, 9, 11�雌甾三烯�3, 17�二酮为原料, 经 3位缩酮 形式保护路线 [ 2] 3 步制得目的物; ( 3)以 D�18�甲基� 17��羟基�4, 9�雌甾二烯�3�二酮为原料, 经 11�位羟基 脱水路线[ 3] 7步制得目的物。以上 3条路线的原料均 需通过至少 12步反应全合成 [ 4]得到,目前在国内无法 购得,不利于工业化生产。 国内文献报道的孕三烯酮的合成路线有两条: ( 1) 以 D�18�甲基炔诺酮生产的中间体 D�18�甲基�3�甲氧 基�2, 5( 10)�雌甾二烯�17�醇(锂氨物)为起始物, 经 7 步合成[ 5] 制得目的物, 收率 16. 8%; ( 2)以 D�18�甲基 炔诺酮生产的中间体 D�18�甲基�3�甲氧基�2, 5( 10)�雌 甾二烯�17�酮(沃氏氧化物)为起始物, 经 6步合成制 得目的物。以上路线所选用的原料可直接购得, 且反 应步骤较短, 具有一定的工业应用价值。 作者选用 D�18�甲基炔诺酮生产的中间体 D�18� 甲基�3�甲氧基�17��乙炔基�17��羟基�2, 5( 10)�雌甾二 烯(炔化物) ( � )为原料, 参考消旋物 dl�18�甲基二烯 炔诺酮的制备工艺,经水解、4, 9�双烯生成、缩酮化、水 解、脱氢 5步反应制得光学活性孕三烯酮, 合成路线如 图 1所示。 1 � 实验 1. 1 � 试剂与仪器 D�18�甲基�3�甲氧基�17��乙炔基�17��羟基�2, 5 ( 10)�雌甾二烯(纯度> 95% ) , 北京第三制药厂; 其余 试剂均为化学纯。 元素分析测定仪, Nicolet 710 型红外光谱仪, 岛 津 UV�2100型紫外分光光度计, Varian � L200型核 磁共振仪, HP5988S M S型质谱仪。 1. 2 � 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 1. 2. 1 � D�18�甲基�17��乙炔基�17��羟基�5( 10)�雌甾 烯�3�酮( �)的合成 取 1 g D�18�甲基�3�甲氧基�17��乙炔基�17��羟基� 2, 5( 10)�雌甾二烯( �)投入反应瓶, 加 20 mL 丙酮溶 解并控制内温 29~ 30 � ,搅拌下滴加 30 mL 75%(体 积分数)醋酸,维持 29~ 30 � 反应 4~ 5 h, TLC 跟踪 反应到达终点, 冷却, 搅拌下倒入冰水中析出白色固 体,滤出沉淀,用含少量吡啶的水洗涤滤饼至中性, 于 45 � 以下干燥至恒重,即得水解物 �,熔点> 160 � , 收率约 90%。 1. 2. 2 � D�18�甲基�17��乙炔基�17��羟基�4, 9�雌甾二 烯�3�酮( �, � 4. 9 )的合成 刘胜文等:新型孕三烯酮合成工艺研究/ 2011年第 7期 � 85��� 图 1� 孕三烯酮的合成路线 Fig. 1� Synthetic route of gestrienone 取 1 g 水解物 �投入反应瓶,加 10 mL 吡啶溶解, 冰浴冷至 0 � ,搅拌下滴加含 1. 03 g 过溴化吡啶氢溴 酸盐的 8 mL 吡啶溶液, 0~ 5 � 反应 1 h, 30 � 反应 2 h, 90 � 反应 1 h, 冷却, 搅拌下倒入含浓盐酸的冰水 中,析出米黄色固体即化合物�,过滤,水洗至中性。 1. 2. 3 � D�18�甲基�3, 3�亚乙二氧基�17��乙炔基�17�� 羟基�5( 10) , 9( 11)�雌甾二烯( �, 3�缩酮)的合成 取 1 g 化合物�溶于少量苯中,分出水层,有机层 水洗后补加苯至其总量达 15 g ,用分水器蒸馏脱水至 馏出液澄清, 加入 7. 5 mL 乙二醇、0. 05 g 对甲基苯磺 酸,回流搅拌反应 4~ 5 h, TLC跟踪反应到达终点, 冷 却,分出乙二醇层并用少量苯提取 2 次, 合并有机层, 用 5%碳酸氢钠洗涤,水洗至中性,无水硫酸镁干燥后 过滤,滤液加几滴吡啶,控温 � 50 � 减压浓缩,最后用 甲醇置换出苯,冷却,析出结晶, 过滤,用少量冷甲醇洗 涤, 50 � 干燥,得白色结晶即化合物�,熔点167~ 171 � ,收率(以炔化物计)约 68%。 1. 2. 4 � D�18�甲基�17��乙炔基�17��羟基�5 ( 10) , 9 ( 11)�雌甾二烯�3�酮( �, �5 . 9 )的合成 取 1 g 化合物�溶于 30 mL 丙酮中, 22~ 23 � 、 搅拌下滴加 8% (体积分数)硫酸 4 mL,反应 5~ 6 h, T LC跟踪反应到达终点,倒入 300 g 冰水中析出白色 固体,过滤,水洗滤饼至中性,得白色化合物�。 1. 2. 5 � D�18�甲基�17��乙炔基�17��羟基�4, 9, 11�雌甾 三烯�3�酮( � , 孕三烯酮)的合成 取 1 g 化合物�溶于7 mL 三氯甲烷中,分出水层 并用三氯甲烷提取, 合并有机层, 水洗,无水硫酸镁干 燥后过滤,滤液补加三氯甲烷至其总量达 40 mL, 于 22~ 23 � 下加入 1 g 二氯二氰苯醌, 搅拌反应 4 h, T LC跟踪反应到达终点, 滤出氢醌(回收经氧化后套 用) ,滤液经过 10 g 氧化铝柱并用三氯甲烷洗脱,收集 含孕三烯酮组分的洗脱液, 减压回收溶剂, 抽干, 得黄 色拉泡物即孕三烯酮( � )粗品。 1. 2. 6 � 孕三烯酮精制 孕三烯酮粗品加丙酮热溶后加入乙醇,稍冷却, 滤 出析出的絮状物, 滤液加热后滴加常水, 加晶种析晶, 滤出结晶,再用该混合溶剂重结晶 1次,得浅黄色固体 即孕三烯酮,收率以 3�缩酮计约 40%、以炔化物计约 24%。 2 � 结果与讨论 2. 1 � 孕三烯酮的结构 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 征 产物熔点为 149~ 153 � , 对照品熔点为 150. 5~ 151 � 。 比旋度为+ 81�~ + 86�, 文献报道为+ 84�( 0. 5% 无水乙醇)。 质谱: M + ( m/ e) 308。 UV :乙醇作溶剂,最大吸收波长为 343 nm。 IR( KBr) ,�, cm- 1 : 3299, 3048, 2932~ 2810, 2140, 1662, 1636, 1569, 1068。 1 HNMR( CDCl3 ) , �, ppm: 1. 042 ( 3H ) , 1. 551 ( 2H ) , 2. 513( 1H ) , 5. 797( 1H ) , 6. 500( 1H ) , 6. 621 ( 1H ) , 1. 262~ 2. 909( 15H )。 13CNMR ( CDCl3 ) , �, ppm: 11. 690, 22. 912, � 刘胜文等:新型孕三烯酮合成工艺研究/ 2011 年第 7 期86��� 23� 491, 24. 916, 27. 593, 32. 131, 37. 219, 38. 323, 40� 152, 46. 649, 52. 183, 73. 605, 79. 251, 88. 686, 124� 228, 125. 351, 127. 808, 140. 755, 142. 374, 157� 293, 200. 104。 元素分析 C21H24O2 实测值(理论值) , % : C 82. 24 ( 81. 28) , H 8. 23( 7. 84)。 2. 2 � 讨论 以 D�18�甲基炔诺酮生产的中间体 D�18�甲基�3� 甲氧基�17��乙炔基�17��羟基�2, 5( 10)�雌甾二烯(炔化 物)为起始物,经 5步反应制备目标化合物, 所得产物 的熔点、比旋度、元素分析所得数据与文献报道值基本 相符。质谱图谱显示, 分子量为 308, 产生的各个碎片 均可归属于孕三烯酮结构的可能裂解途径。红外图谱 显示,分子中含连在叔碳上的羟基、与双键共轭的酮基 及共轭烯键、单取代的炔键。1HNMR 图谱显示, 分子 结构中包含有角甲基上的取代甲基、单取代的炔键及 三个环内双键。13 CNMR 图谱显示, 分子中含一个炔 基、三个烯键、一个羧基、一个角甲基上的取代甲基并 有为羟基取代叔碳, 与孕三烯酮结构相符。综上可确 定所制得的产物为孕三烯酮。 新路线与国内外资料报道的合成路线相比较, 与 现有生产路线的衔接最为便捷, 合成路线更短, 避免了 文献报道的使用液氨炔化或金属锂, 操作简便易行, 原 料易得,切合工业生产实际,有较高的应用价值。 3 � 结论 提出了新的孕三烯酮合成工艺。以避孕药 D�甲 基炔诺酮生产过程中的中间体 D�18�甲基�3�甲氧基� 17��乙炔基�17��羟基�2, 5( 10)�雌甾二烯(炔化物) 为 起始物,经水解、4, 9�双烯生成、缩酮化、水解、脱氢 5 步反应制得孕三烯酮, 收率(以炔化物计)约 24%。所 得产品经质谱、红外光谱、元素分析、核磁共振确证为 孕三烯酮。该路线较现有文献报道路线所选用的原料 易得,反应步骤短,有利于工业化生产。 参考文献: [ 1] � Nomine Gerard, Bucou rt Rob ert , Pierdet Andre. 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Gestr ienone w as creat ively obtained w ithin f ive steps, such as hydrolysis, 4, 9�double bond format ion, ketal format ion, second hydrolysis and dehy� drogenat ion started from an intermediate for lev ono rgest rel. T he chemical st ructur e of pr oduct w as conf irmed by M S, IR, elemental analy sis and NMR. The yield of product w as about 24% by w eight . T he novel routine is more convenient , more simple and more suitable for indust rial product ion than the known processes. Keywords: gest rienone; synthesis; process opt im ization 射洪投资百亿元建锂电材料产业园 总投资达 100亿元的锂电新材料产业园日前在四川省遂宁市射洪县银华工业城开工建设, 建成后将成为中 国最大的锂电新能源高端材料资源、生产和研发基地。 该锂电新材料产业园占地 600亩,建设周期为 3年, 将围绕锂产品开采、储备、高端锂材料研发、手机、电脑等 电子产品电池、特种行业电池、汽车动力电池等六大锂产业循环体系,重点发展锂辉石加工、锂化合物、碳酸锂下 游产品和锂电池材料、锂电池及组件等新兴产业。 目前锂材料产能最大的企业在智利, 年产 2� 79万 t。射洪锂电新材料产业园骨干企业目前已形成锂材料年 产 1� 7万 t的能力,居全球第三。目前,全球锂电池需求年增长率高达 30%, 中国是世界锂需求量增长最快的区 域,锂材料市场前景非常广阔。 (摘编)