第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药 2011

null第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents定义及内容定义及内容内容: 第一节、解热镇痛药 Antipyretic Analgesics 第二节、非甾体抗炎药 Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents 第一节 解热镇痛药第一节 解热镇痛药Antipyretic Analgesics定义及内容定义及内容解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢，使发热的体温降至正常，对正常体温没有影响。 前列腺素（Prostaglandin，PG）为导致发热的物质，解热镇痛药抑制下丘脑 Prostaglandin的合成。 分类：水杨酸类、苯胺类、吡唑酮类。阿司匹林 Aspirin阿司匹林 Aspirin化学名：2－（乙酰氧基）苯甲酸。 又名：乙酰水杨酸为水杨酸类经典药物阿司匹林的历史阿司匹林的历史公元前（约460B.C~ 377B.C）就有咀嚼柳树皮可以减轻疼痛的记载。 1838年，水杨酸 Salicylic Acid 从植物中提取出来。 1860年， Kolbe首次合成 水杨酸 。 1875年，水杨酸作为解热镇痛药在临床应用。 1886年，水杨酸苯酯应用于临床。 1853年，乙酰水杨酸（阿司匹林）已合成。 1899年，开始用于临床。阿司匹林的作用机理阿司匹林的作用机理阿司匹林，著名的药物，从19世纪末就开始使用，至今100多年的历史。 20世纪70年代才弄清楚其作用原理为抑制环氧化酶，使前列腺素合成减少，前列腺素是导致炎症的物质。 1982年，发现这一原理的英国皇家医学院的维恩（John Vane）获得诺贝尔奖。阿司匹林阿司匹林Aspirin 的作用模式Aspirin 的作用模式Aspirin为不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂。环氧化酶 乙酰环氧化酶 null阿司匹林作用于花生四稀酸代谢途径AcO-COX InactiveAcO-+AAPGG2TXA2COX阿司匹林的作用特点阿司匹林的作用特点阿司匹林具有解热镇痛、抗炎，抗血栓的心血管系统疾病预防作用。 缺点是对胃粘膜有刺激作用，可引起胃及十二指肠出血。 成盐、成酯得到改善：（没有显出来的羧基－COOH）。赖氨匹林 aspirin lysine 成盐贝诺酯（扑炎痛） Benorilate 成酯阿司匹林的代谢阿司匹林的代谢Aspirin的代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物，并与此种形式排出体外。水杨酸甘氨酰 Salicylglycine水杨酸葡萄糖醛酸 Glucuronide水杨酸葡萄糖醛酸 Glucuronide底下两产物名称一样阿司匹林 Acetylsalicylic acid水杨酸 Salicylic acid阿司匹林的制备阿司匹林的制备合成：以水杨酸为原料，在硫酸催化下用醋酐乙酰化制得。  对乙酰氨基酚 Paracetamol  对乙酰氨基酚 Paracetamol 化学名：N-（4-羟基苯基）乙酰胺 （N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide） 商品名：扑热息痛。为苯胺类解热镇痛药苯胺类解热镇痛药发展历史苯胺类解热镇痛药发展历史乙酰苯胺 退热冰 Acetanilide非那西丁Phenacetin 1887年使用 毒性大扑热息痛 Paracetamol 1893年上市 一直沿用null尼美舒利 为2011年的话题药物尼美舒利 为2011年的话题药物Nimesulide 尼美舒利在体内的抗炎作用是消炎痛的三倍，但在体外抑制前列腺素的作用仅为消炎痛的1/5 由于美舒宁对前列腺素的抑制较弱，它的消化道副作用较其它非甾体抗炎药小。用于多种需要抗炎治疗的疾病。具有消炎、镇痛、解热的功效，如骨关节炎、关节外风湿病，手术和急性创伤的疼痛和炎症，急性上呼吸道炎症引起的疼痛和发烧、痛经。 康芝药业严正声明 康芝药业严正声明 发表时间：2011-2-17    浏览次数：4097次 近期，有不少关于药品尼美舒利用药的报道，这是某些别有用心的人的主观臆断，目的是针对我司产品瑞芝清的恶意攻击，已经给我司带来严重的负面影响。对此，本公司严正声明： 1、我公司产品瑞芝清(尼美舒利颗粒)是国家食品药品监督管理局(SFDA)批准生产和销售的处方药，批准文号为：国药准字 H20020137。公司严格按照 GMP 要求生产，质量符合国家药品 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 。国内外文献及大量事实证明尼美舒利是安全的药物。 2、根据国家药品不良反应监测中心发布的《药品不良反应信息通报》，近十年来在我国没有尼美舒利相关不良反应的信息通报，我司产品瑞芝清上市九年来，从未发生过严重不良反应。 3、任何药品都有可能出现不良反应，尼美舒利的不良反应主要是胃灼热、恶心、胃痛。但症状都很轻微、暂短，很少需要中断治疗。极少情况下，患者服药后出现过敏性皮疹。国内外研究资料显示，在关键指标上，尼美舒利是优于同类退热药品的，希望消费者和公众不要被某些恶意言论所误导和蒙蔽。 4、本公司专注于儿童健康事业，一贯坚持做百姓放心药、安全药的经营理念。 5、这些恶意的攻击行为已经严重影响到民族医药产业，政府相关部门已经介入调查。 6、对于恶意和严重影响本公司正常经营和企业声誉的行为，本公司将通过法律途径追究其责任。 海南康芝药业股份有限公司 2011年 2月 16日扑热息痛的合成扑热息痛的合成对硝基苯酚经还原得到氨基酚，再经醋酸酰化得到本品。扑热息痛的代谢扑热息痛的代谢扑热息痛非那西丁引起高铁血红蛋白血症 溶血性贫血引起高铁血红蛋白血症 溶血性贫血，毒害肝细胞N-乙酰基亚胺醌毒性代谢产物葡萄糖酸结合物硫酸酯第二节 非甾体抗炎药 NSAID第二节 非甾体抗炎药 NSAIDNonsterodial Anti-inflammatory Drugs炎症与NSAID的使用炎症与NSAID的使用炎症是机体对感染的一种防御机制，主要表现为红肿、疼痛等。 该类药用于治疗胶原组织疾病，如风湿、类风湿、关节炎、风湿热、骨关节炎、风湿性关节炎属变态反应性疾病 红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病。炎症与NSAID的使用炎症与NSAID的使用NSAID消耗量每年都呈明显上升趋势。 美国曾统计1980年为5000万处方，到1990年为7000万处方。 1980年，1400万人使用这类药物，80％为长期使用。 除苯胺外，解热镇痛药多具有抗炎作用。非甾体抗炎药分类非甾体抗炎药分类吡唑酮类： 羟布宗 邻氨基苯甲酸类： 甲芬那酸、甲氯酚那酸 吲哚乙酸类： 吲哚美辛、舒林酸 芳基丙酸类：布洛芬、氟比洛酚、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬 苯乙酸类：双氯芬酸钠、托美丁、氯那唑酸 1，2－苯并噻嗪类： 吡罗昔康、美罗昔康 COX-2 抑制剂一、吡唑酮类一、吡唑酮类代表药物：羟布宗 别名： 羟基保泰松 Oxyphenbutazone一、吡唑酮类发展历程一、吡唑酮类发展历程安替比林 Phenazone 1884年德国化学家合成氨基比林 Aminophenazone 优于安替比林，但仍然有副作用都可以引起白细胞减少和粒细胞缺乏症结构类型: 吡唑酮类有5-吡唑酮和3，5吡唑烷二酮两种类型一、吡唑酮类发展历程一、吡唑酮类发展历程安乃近 Metamizole Sodium为了寻找水溶性更大的药物，氨基比林引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到了安乃近。安乃近虽然毒性较低，但仍然会引起粒细胞缺乏症，加之稳定性问题，限制其使用，优点水溶性，可以做成注射剂。一、吡唑酮类发展历程一、吡唑酮类发展历程1946年合成了3，5-吡唑烷二酮结构的保泰松，但解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强，被认为是关节炎治疗作用的一大突破，有促进尿酸排泄作用。用于治疗风湿性关节炎、痛风，仍有较大的副作用。后来还有γ-酮保泰松和磺吡酮保泰松 Phenylbutazone一、吡唑酮类发展历程一、吡唑酮类发展历程1961年发现Phenylbutazone体内的代谢物羟布宗（Oxyphenbutazone），同样具有消炎抗风湿作用，且毒性低，副作用小。同时还发现了γ-酮保泰松和磺吡酮。 γ-酮保泰松 γ- Ketophenylbutazone磺吡酮 Sulfinpyrazone羟布宗 （羟基保泰松） OxyphenbutazonePhenylbutazone的构效关系Phenylbutazone的构效关系－OH增加活性，—CH3，－CI，－NH2也有活性吡咯、异噁唑环替代吡唑环有活性环戊烷、环戊烯烷无活性－H，活性增加，—CH3取代活性消失丙基，烯丙基也有抗炎作用，γ-羟基正丁基无活性， γ-酮基正丁基活性增加12543保泰松的体内代谢保泰松的体内代谢羟布宗保泰松γ-羟基保泰松γ-酮保泰松羟布宗具有潜在的芳伯氨基羟布宗具有潜在的芳伯氨基羟布宗与冰醋酸及盐酸共热，水解生成4-羟基氢化偶氮苯，重排生成2,4－二氨基联苯酚和对羟基邻氨基苯胺。芳伯氨基邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类基本结构－邻氨基苯甲酸Ar＝甲芬那酸甲氯芬那酸氯芬那酸氟芬那酸甲芬那酸 Mefenamic Acid邻氨基苯甲酸类的特点邻氨基苯甲酸类的特点采用电子等排原理 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 ，由氮原子取代水杨酸中氧原子得到，但该类药物并没有明显优势。 甲芬那酸比保泰松抗炎活性强1.5倍，甲氯芬那酸作用最强，为甲芬那酸的25倍。吲哚乙酸类吲哚乙酸类吲哚美幸 Indomethacin （消炎痛）化学名： 2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸吲哚美幸发现的由来吲哚美幸发现的由来吲哚美幸的发现与5羟色胺有关：5-羟色胺可能为炎症的化学致痛物质，Serotonin来源于色胺酸，风湿患者体内Tryptophan代谢水平较高。 对吲哚乙酸类化合物研究，300多个此类化合物中，发现吲哚美幸为强力的镇痛消炎药。色氨酸 Tryptophan5-羟色胺 Serotonin吲哚美幸发现的由来吲哚美幸发现的由来吲哚美幸为高效消炎镇痛药，比可的松强5倍，比保泰松强25倍，镇痛作用比阿斯匹林强10倍，用于治疗风湿病和风湿性关节炎。 缺点：副作用较多，常见的胃肠道反应，肝脏损害，造血系统功能障碍。 作用机理并不是最初的设想：对抗5-羟色胺，而是，抑制前列腺素Prostaglandins的合成。5-羟色胺 SerotoninPGH2 前列腺素吲哚美幸的衍生药物吲哚美幸的衍生药物吲哚美幸 Indomethacin舒林酸 Sulindac齐多美幸 Zidometacin吲哚美幸中的CI原子以叠氮原子替代，毒性较低。芳基丙酸类芳基丙酸类布洛芬 Ibuprofen氟比洛芬 Flurbiprofen萘普生 Naproxen非诺洛芬 Fenoprofen酮替芬 Ketoprofen芳基丙酸类芳基丙酸类在研究植物激素时，发现芳基乙酸化合物具有抗炎作用，后来，证明芳基引入疏水性基团可使抗炎作用增强。4-异丁基苯乙酸 Ibufenac 首先用于临床，但大剂量使用，可使谷草转氨酶升高。后来，在乙酸基α碳上接上了甲基，得到布洛芬 Ibuprofen，抗炎作用强，毒性低。Ibuprofen的α甲基用乙基替代得到布替布芬Butibufen，其抗炎作用与Ibuprofen相似，而可致溃疡作用较轻。null代表药物布洛芬（Brufen，Ibuprofen）1）化学名：（±）2-（4-异丁基苯基）丙酸 2）作用：在动物实验中，布诺芬的作用比乙酰水杨酸强16-32倍，但对胃肠道的副作用小，用于不能耐受阿司匹林、保泰松及吲哚美辛等药的患者。是一良好的口服的镇痛药，无阿片样中枢副作用。 芳基丙酸类镇痛抗炎药构效关系芳基丙酸类镇痛抗炎药构效关系自从发现了Ibuprofen后，相继出现了一系列的此类优良药物，抗炎镇痛作用强于Ibuprofen。引入甲基或乙基S 构型X非共平面间位F，CI，活性增强对位也可以取代芳基、杂环、脂环等nullIbuprofen的体内代谢Ibuprofen的体内代谢Ibuprofen代谢迅速，其代谢主要发生在异丙基的ω-1和ω-2氧化，首先代谢为醇，而后是代谢为酸。无论哪种异构体，代谢产物为S（＋）-构型。更有趣的是R（－）构型在体内可以转化为S（＋）构型。留下一个有意思的科学问题，等待大家去研究。Ibuprofen的合成Ibuprofen的合成Ibuprofen的合成是由甲苯与丙稀在钠-碳(钠-氧化铝）催化下制得异丁基苯，异丁基苯在无水三氯化铝催化下与乙酰氯作用，生成4-异丁基苯乙酮，再与氯乙酸乙酯进行Darzens反应，生成3-（4’-异丁基苯）-2,3-环氧丁酸乙酯，经水解脱羧、重排、制得2-(4’-异丁基苯）丙醛，再在碱性溶液中用硝酸银氧化得到。萘普生 Naproxen萘普生 Naproxen化学名称：（＋）-α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸 Naproxen 是一个具有光学活性的药物，自从上市以来一直占据该类药物的销售前列，临床上用的S（＋）异构体。在抑制Prostaglandins生物合成方面，它是Aspirin的12倍，Phenylbutazone的10倍，Ibuprofen的3～4倍，但比Indomethacin低大约300倍。萘普生 Naproxen的构效关系萘普生 Naproxen的构效关系 6-位甲氧基若移至其它位置，则抗炎活性减弱，若以较小的亲脂性基团如CI、CH3等取代甲氧基仍然保留抗炎活性。若以较大的基团取代则活性降低。羧基如以其它基团如醇、醛、酮基等取代则抗炎活性仍然保留。衍生物 萘普酮 Nambumetone衍生物 萘普酮 Nambumetone前体药物设计的范例萘普酮 Nambumetone6-甲氧基萘乙酸非酸性甾体抗炎药， 胃肠道刺激作用小经体内代谢关节中有效抑制 Prostaglandins的合成Naproxen的合成路线如下：Naproxen的合成路线如下：拆分去氢松香胺苯乙酸类苯乙酸类双氯芬酸钠 Diclofenac Sodium化学名：2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸钠Diclofenac Sodium于1974年首先在日本上市，而后在120个国家上市。它具有抗炎、镇痛和解热功能。 Diclofenac Sodium的镇痛活性为Indomethacin的6倍，Aspirin的40倍。解热作用为Indomethacin的2倍，Aspirin的350倍。 作用机制：1、抑制花生四烯酸环氧酶系统，导致Prostaglandins和血小板减少。 2、抑制脂氧酶，导致白三烯生成减少，特别是白三烯B4抑制更强。 3、抑制花生四烯酸的释放和刺激花生四烯酸的再摄入，导致花生四烯酸数量的减少。双氯芬酸钠的代谢双氯芬酸钠的代谢5-羟基衍生物4’,5-二羟基衍生物4’-羟基衍生物3’-羟基衍生物占20～30％所有代谢产物都比双氯芬酸钠活性低。Diclofenac Sodium 同类芳基乙酸类药物Diclofenac Sodium 同类芳基乙酸类药物托美丁 Tolmetin佐美酸 Zomepirac酚氯酸 Fenclofenac镇痛与抗炎与Aspirin相当吡咯乙酸衍生物，具有较好的抗炎作用Diclofenac Sodium的合成Diclofenac Sodium的合成Diclofenac Sodium的合成：以苯胺与2,6-二氯苯酚缩合，再与氯乙酰氯进行缩合、水解得到。 其它合成 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 还有许多种，上述的方法费用最低。镇痛药新工艺大大改善工人工作环境，获国家科技进步二等奖 上海科技 2008年02月18日 镇痛药新工艺大大改善工人工作环境，获国家科技进步二等奖 上海科技 2008年02月18日 原本污染严重、成本高昂的镇痛药生产工艺，经过改造后不仅流程缩短了1/3，一线工人也告别了流泪不止的工作环境。日前，由复旦大学化学系教授陈芬儿完成“双氯芬酸类解热镇痛药生产新工艺关键技术研究与应用”，获得了2007年度国家科技进步二等奖。 　　双氯芬酸钠是一种副作用小、容易吸收的消炎镇痛药，广泛用于慢性风湿性关节炎、变形脊椎症等疾病的镇痛消炎中。瑞士的制药公司早在1966年就成功合成双氯芬酸钠，多年来一直是世界十大畅销药物之一。我国从1986年起开始生产但因为成本高、反应条件苛刻等因素致使产量不高，1991年的年产量不足30吨　“十多年前，我就对双氯芬酸钠铆足了劲儿，谁叫我名字里也有个‘芬’字呢！”陈芬儿幽默地回忆起第一次向双氯芬酸钠的生产工艺“宣战”的情形：1994年，他带领的课题组开发了一条以苯胺为原料的合成新路线，取代原先的溴苯，使双氯芬酸钠的原料成本从原来的600元/千克下降至95元/千克，产品质量显著提高，从而迫使瑞士、日本、美国、德国等国家相继停产而转向从我国进口。 　　不过没多久，国外凭借技术优势又 “反超”，试图独占国际市场。“技术创新永远没有尽头”，陈芬儿又发起了新一轮“进攻”———以更好的工艺把市场抢回来！2000年，一条以邻硝基甲苯为起始原料，合成路径更为“简洁”的双氯酚钠合成新工艺诞生。陈芬儿解释，1994年开发的工艺，一共要经过6道反应步骤，现在减少为4步，反应的成功率提高，成本自然下降。更重要的是，由于过程中减少了有毒有害类化学物质的使用，一线工人的工作环境大大改善，摆脱了皮肤糜烂、呼吸道损伤等职业病的侵扰，药厂严重的环境污染得到有效遏制。 　　该发明技术在国内已实现工业化生产，并产生较好的经济效益，占领了80％国际市场。从2004年1月至2006年12月销售双氯芬酸类药物3996吨，创产值3.85亿余元。1、2-苯并噻嗪类1、2-苯并噻嗪类吡罗昔康 Piroxicam化学名称：2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物别名：炎痛喜康 用于类风湿关节炎、退行性关节病、扭伤、肩周炎和急性痛风等吡罗昔康 Piroxicam的特点吡罗昔康 Piroxicam的特点抗炎活性比Phenylbutazone和Naproxen强，与Indomethacin相似，镇痛作用比Ibuprofen、Naproxen、非诺洛芬、Phenylbutazone强，与Aspirin相似，低于Indomethacin。 Piroxicam能抑制多核白细胞向炎症部位迁移和抑制这些细胞中溶酶体酶的释放，也能抑制诱导血小板聚集和抑制花生四烯酸环氧酶的活性，抑制Prostaglandins的生物合成。吡罗昔康 Piroxicam的衍生物吡罗昔康 Piroxicam的衍生物舒多昔康 Sudoxicam依索昔康 Isoxicam酚噻昔康 Tenoxicam美洛西康 Meloxicam吡罗昔康 PiroxicamPiroxicam的合成Piroxicam的合成糖精钠α-氯代乙酸乙酯N-羧酸乙酯甲基糖精Gabriel-Colman重排苯并噻嗪中间产物－括环甲基化2-氨基吡啶吡罗昔康COX-2 抑制剂COX-2 抑制剂塞来昔布 （塞利西布）选择性环氧酶-2抑制剂 （Selective Cycloxygenase-2 Inhibitors）选择性环氧酶-2抑制剂 （Selective Cycloxygenase-2 Inhibitors）在 20 世纪 90 年代，发现环氧酶存在 COX - 1 和 COX -2两种亚型。 COX-1 为基本生理功能酶。合成必须生理量的前列腺素，来调节细胞的正常功能，也对胃肠道粘膜起保护作用。 COX -2 是一个诱导酶，炎性细胞因子、内毒素等刺激，导致 COX -2、 mRNA 及相应的蛋白快速增加，进而引起前列腺素产生增加，导致炎症反应。 药物学家开始研究选择性COX-2抑制剂。选择性环氧酶-2抑制剂 （Selective Cycloxygenase-2 Inhibitors）选择性环氧酶-2抑制剂 （Selective Cycloxygenase-2 Inhibitors）非特异性COX抑制剂对COX-1和COX-2的抑制作用都是瞬间发生和可逆的。 特异性COX-2抑制剂对酶的抑制作用是逐步发展起来的（约需15-30分钟才能充分作用），而且是不可逆的。 上述的论述可以延伸到后来COX-2出现严重副作用的解释。选择性环氧酶-2抑制剂 （Selective Cycloxygenase-2 Inhibitors）选择性环氧酶-2抑制剂 （Selective Cycloxygenase-2 Inhibitors）1990年，首先得到的COX-2抑制剂药物是DuP607，为先导化合物。DuP607选择性环氧酶-2抑制剂 （Selective Cycloxygenase-2 Inhibitors）选择性环氧酶-2抑制剂 （Selective Cycloxygenase-2 Inhibitors）罗非昔布 Rofecoxib塞来昔布 Celebrex依托考昔 etoricoxib中文商品名：安康信塞来昔布（Celebrex）塞来昔布（Celebrex）Celebrex为一典型的COX-2抑制剂，为根据其COX酶的特征运用现代药物设计的方法所设计的新药，临床上用于治疗急性和慢性期骨关节炎和类风湿性关节炎。化学名称：4-[-5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基]-1H-吡咯-1-基]苯磺酰胺塞来昔布（Celebrex）西乐葆塞来昔布（Celebrex）西乐葆自1998年西乐葆被FDA批准之后，美国已有超过2700万名关节炎患者服用过此药。全世界60多个国家有更多患者在服用西乐葆。 西乐葆是全球第一个用于缓解成人骨关节炎和类风湿关节炎症状的突破性COX-2抑制剂。目前是全球处方量第一的抗炎镇痛类品牌药物。 大量临床研究证实，西乐葆的疗效与最大剂量的传统非甾体抗炎药（NSAIDs）相比，严重上消化道不良事件如出血、穿孔、梗阻的发生率比NSAIDs降低45％，内镜下溃疡发生率比NSAIDs降低71％。一项涉及130万老年关节炎病人的研究显示，西乐葆导致消化道出血住院的危险性，比用NSAIDs低4倍，与安慰剂相当。 塞来昔布的市场情况塞来昔布的市场情况全球止痛药市场总销售额估计在400亿～450亿美元之间。 2001年，塞利西布全球销售额达31亿美元，较上年增长19%； 2002年的销售额与2001年持平； 2003年前3季度为10.73亿美元，略有降低。 2004年为21.14亿美元。 国内医院销售较少，2001年为3257万元，2002年为8528万元，2003年上半年为3843万元。 TOP 20 BRAND-NAME DRUGS BY RETAIL DOLLARS IN 2004TOP 20 BRAND-NAME DRUGS BY RETAIL DOLLARS IN 2004Prevacid 兰索拉唑Liptor立普妥(阿托伐他汀 )塞利西布排在第九位2004年数据null2003年 销售2.6 Billion 美元 排名：第 9 位 2010 专利到期 2005年销售 排名 25 位 2006年 销售排名 26位“万络”风波 Vioxx “万络”风波 Vioxx 2004年8月25日，FDA药物安全部在第20届药物流行病学和治疗风险处理国际会议上，公布了一个惊人的研究结果：大剂量服用万络者患心肌梗塞和心脏猝死的危险增加3倍。 2004年１０月，治疗风湿性关节炎的王牌药物“万络” ，被默沙东公司宣布召回。“万络”风波 Vioxx“万络”风波 VioxxMerck于2004年9月30日将“重磅炸弹”药物Rofecoxib从全球市场上撒出。 Merck股价大跌，重挫逾25%。 万络事件使Merck痛失25亿美元市场，全球裁员5100人，并面临一场严重的信任危机。 Merck信用等级从AAA级下调到AA- 级，预计今后两年Merck的损失将超过75亿美元，相当于年销售总额的1/3。 几十年来，Merck是道·琼斯工业指数中唯一一家没有经营污点的制药公司，被视为领导和权威的偶像，16次获得《财富》杂志“美国十大最受推崇公司”称号。“万络”事件的影响 “万络”事件的影响 “万络”事件引发了COX-2抑制剂的多米诺骨牌效应. 2005年4月7日，Pfizer将Valdecoxib撒出市场. FDA要求Pfizer在 Celecoxib的包装盒上加印黑框警告，以提醒购买者这种药物潜在诱发心脏病的风险。 FDA认为“心血管风险”是NSAIDs的“类效应” 。 要求布洛芬、萘普生等其他18种非甾体抗炎镇痛药的生产公司使用新的产品说明更加强调，说明该类药品有影响心脏健康和引发可致命胃肠出血的副作用。 但该类传统药物阿司匹林不在此令范围之内。中国医药报 2007年11月13日报道中国医药报 2007年11月13日报道新华社讯：默克公司宣布，愿赔偿48.5亿美元结束近5万宗在美国发生的与镇痛药“万络”有关的诉讼。 以后来自于美国之外的巨额索赔未知。 根据默克公司的赔偿 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 ，该公司将按照患者受害程度、持续服用“万络”的时间等不同条件，支付数额不等的赔偿金。其它西布类药物其它西布类药物Valdecoxib 伐地考昔Bextra® ( valdecoxib) 化学名：4-（5-甲基-3-苯基-异噁唑基）苯磺酰胺 etoricoxb Lumiracoxib 另一个Pfizer公司的产品 已经被召回，Pfizer公司准备了9亿美元和解这个官司。(2008 10 19 信息）Vioxx的召回、引起不良反应的机制Vioxx的召回、引起不良反应的机制Rofecoxib Brand name: vioxx 中文名:罗非昔布Rofecoxib Brand name: vioxx 中文名:罗非昔布Vioxx（万络）召回的原因Vioxx（万络）召回的原因2004年9月30日，Merck公司宣布从全球自愿撤回其治疗风湿性关节炎药物 Rofecoxib (Vioxx)。 主要缘于在rofecoxib预防结直肠腺性肌瘤(APPROVe)的研究中，与服用安慰剂的病人相比，服用Rofecoxib的病人在用药长达１８个月后所出现的心血管事件，即心脏病及中风的几率相对增加。 null最初引起学术界对Rofecoxib心血管安全性的关注，是起源于2000年11月发表于英国医学杂志的名为 VIGOR的Rofecoxib胃肠道终点研究。 该研究显示 Rofecoxib 心血管事件的发生率显著高于萘普生。null最近由美国FDA资深科学家Graham等，对140万例病人的病历进行了 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 ，其中26748人服用Rofecoxib。 研究结论，在发生急性心肌梗死（AMI）和猝死危险方面，服用每天服用Rofecoxib大于25毫克的患者是服用传统抗炎止痛药患者的3.15倍。 美国哈佛医学院Solomon等的报告中，也指出使用Rofecoxib与AMI危险增加有关 。vioxx的作用机制vioxx的作用机制NSAIDｓ的分类 Lipsky等人主张，根据临床对COX-1和COX-2 的选择性不同，将COX抑制剂分为如下四类： nullCOX-1特异性抑制剂：只针对COX-1，对COX-2无作用， 如:小剂量阿司匹林 COX 非特异性抑制剂：是指对COX-1和COX-2的抑制无差异， 如:萘普生、消炎痛 COX-2 选择性抑制剂：有效治疗剂量时，对COX-2的抑 制明显大于COX-1，如:美洛昔康     COX-2 特异性抑制剂：即使在最大治疗剂量时也不会对 COX-1抑制。 如:罗非昔布(rofecoxib)。花生四烯酸（AA）的代谢途经及Vioxx的作用机制花生四烯酸（AA）的代谢途经及Vioxx的作用机制LTs类增多 －心肌梗死和中风等心血管疾病发生增加2.2 心血管疾病可能的发病机理2.2 心血管疾病可能的发病机理VIOXX引起心血管不良反应的机制VIOXX引起心血管不良反应的机制由于vioxx是的一个特异性的COX-2的抑制剂，在花生四烯酸（AA）的代谢中，它只抑制COX-2的代谢通路而并没有抑制5-LOX的代谢通路，使得5-LOX的代谢通路增强，产生更多的白三烯类物质（LTs)，从而导致心肌梗死和中风等心血管疾病的发生。在AA的代谢中，COX酶代谢途径的抑制会造成LOX代谢途径的增强在AA的代谢中，COX酶代谢途径的抑制会造成LOX代谢途径的增强增加心血管疾病发病率null 其中在文献 (Am J Pharmacol.1992,262,(5 pt 1),G903-8)中就报道，通过消炎痛诱导的白细胞粘附在肠系膜小静脉壁上说明了在AA的代谢中，COX酶代谢途径的抑制就会增强LOX代谢途径，从而产生更多的LTs。 在文献（European Journal of Pharmacology 355 1998 211–217）中，说明了在AA的代谢中COX-2抑制剂增强了具有强烈化学诱导效应LTB4的产生。 nullNSAIDs今后的发展方向 5-LOX–COX dual inhibitors: 双抑制剂 尼美舒利 Nimesulide尼美舒利 Nimesulide尼美舒利引发数起儿童死亡病例 央视报道，2010年11月26日，在北京儿童用药安全国际论坛上，来自美国和英国的儿童专家，及全国近百位儿科学者提醒，在儿童发热用药的选择上需慎用尼美舒利，该药对中枢神经和肝脏造成损伤的案例时常出现。