[doc] 甘草酸二钾滴眼液的研制

[doc] 甘草酸二钾滴眼液的研制 甘草酸二钾滴眼液的研制 食品与药品FoodandDrug2008年第10卷第11期 甘草酸二钾滴眼液的研制 万秀玉,朱启登 (山东博士伦福瑞达制药有限公司,济南2501O1) 摘要:目的研制用于治疗非感染性眼部炎症的甘草酸二钾滴眼液.方法优化处方,工艺,制定质量标准; 建立HPLC含量测定法;进行稳定性考察和局部刺激性试验.结果含量测定的高,中,低浓度平均回收率分别 为1O0.32%,1O0.18%和1O0.12%,RSD分别为0.38%,0.31%和0.34%;加速6个月和长期放置24个月质 量稳定;对兔眼无明显刺激作用.结论研制的甘草酸二钾滴眼液处方合理,制备工艺稳定,质量可控,对兔眼 无刺激,可用于临床. 关键词:甘草酸二钾;滴眼液;质量控制 中图分类号:R988.1文献标识码:A文章编号:1672—979X(2008)11—00l8—03 DevelopmentofDipotassiumGlycyrrhizinateEyeDrops WANXiu—yu.ZHUQi—deng (ShandongBausch&LombFredaPhar.Co.,Ltd.,Jinan250101,China) Abstract:0bjectiveTopreparedipotassiumglycyrrhizinateeyedropsforthetreatmentofnon—infectiousocular inflammation.MethodsTheformulaandpreparationprocessoftheeyedropswereoptimized,andthequality standardwasdrafted.ThedeterminationofdipotassiumglycyrrhizinatebyHPLCwasestablished.Thestabilityand localirritationtestswereperformed.ResultsTheaveragerecoveriesofdipotassiumglycyrrhizinateeyedropswith high,mediumandlowconcentrationswere100.32%,100.18%and100.12%withRSDof0.38%,O.31%and 0.34%.respectively.Thesampleswerestablefor24monthsinalong—termte stand6monthsinanaccelerated test,andhadnoirritationonrabbits’eyes.ConclusionWithareasonableformula,stablepreparationprocess, controllablequalityandnon—irritation,thedipotassiumglycyrrhizinateeyedropspreparedinthisstudyCanbeapplied inclinicaltrials. Keywords:dipotassiumglycyrrhizinate;eyedrops;qualitycontrol 收稿日期:2008?03—11 作者简介:万秀玉(1970一),女,山东泰安人,硕士,主要从事药物研发 工作E-mail:wxzwxy@126.coin 【4】凌沛学,贺艳丽.玻璃酸钠的临床应用进展【J1.中国生化 药物杂志,1998,19:200—204. 【5】凌沛学.透明质酸【M】.北京:中国轻工业出版社,2000: 254—256. [6]贺艳丽,陈建英,刘杰,等.交联透明质酸衍生物制备 的水凝胶膜体外药物释放研究【J].中国药学杂志,2006, 41(12):931—934. [7】王世亮,储成顶,刘飞,等.一种新的长效制剂体外释 放方法一等距浸出法[J】.中国新药杂志,2003,12(8): 627.630. 【8】BitterT,MuirHM.Amodifieduronicacidcarbarbazole reation[J].AnalBiochem,1962,4:330—333. 【9】RotterN,UngF,RoyAK,eta1.Roleforinterleukinlalpha intheinhibitionofch0ndrOgenesisinautologousimplants usingpolyglycolicacid—polylacticacidscaffolds[J].Tissue Eng,2005,1】:192—200. [10】贺艳丽,陈建英,刘杰,等.交联透明质酸膜的特性和 生物相容性的初步研究[J】.中国生化药物杂志,2006,27 (1):25—28. [11]DamjiKF,RootmanJ,PalcicB,eta1.Pharmacological modulationofhumansubconjunctivalfibroblastbehavior invitro[J].OphthalmicSurg,1990,21(1):31—43. [12]吴琼.青光眼滤过手术抗瘢痕化药物的研究进展【J].眼科新 进展,2006,27(3):227?229. 食品与药品FoodandDrug2008年第10卷第11期19 甘草酸二钾为甘草酸的衍生物,具有抗炎,抗过 敏,抗溃疡,促进角膜上皮再生等作用【,.O.5% 甘草酸二钾溶液与0.1%地塞米松的抗炎作用相当, 但无严重不良反应[3].目前国内尚未见甘草酸类药物 用于眼科的研究报道,我们研制了用于治疗非感染 性眼部炎症的甘草酸二钾滴眼液. 1材料 甘草酸二钾(新疆天山制药工业公司);硼砂 (药用辅料,上海云岭化工厂);氯化钠(药用辅 料,威海亚太药业公司);苯扎氯铵(药用辅料, 上海大众药业公司);玻璃酸钠(SH,药用辅料, 山东福瑞达生物化工公司);甘草酸单铵对照品 (中国药品生物制品检定所);乙腈(色谱纯,北 京化学试剂厂);其它为分析纯;高纯水. 2695高效液相色谱仪,996PDA检测器(美国 Waters公司);WHP.1000药物稳定性试验箱(重 庆英博公司);FM.8p全自动冰点渗透色沉淀;鉴别(2):在含量测定项 下记 录的色谱图中,供试品主峰的保留时间应与对照品主 峰的保留时间一致.检查项目pH值应为6.2,7.5, 渗透压比应为O.9,1.1.含量测定是质量控制的重 点,采用HPLC测定. 2.2.1色谱条件色谱柱:DiamonsilC18(150mm X4.6mm,5m);流动相:乙腈-0.01mol?L磷 酸溶液(42:58);检测波长:251nm;流速: 1.0mL?min,;柱温:35?;理论板数按甘草酸 单铵峰计算应不低于3000.在以上色谱条件下,主 峰保留时间约为5.6min(见图1). 2.2.2含量测定取甘草酸单铵对照品,精密称 4006002GO400600800 a.对照品;b.供试品;C.辅料 图1HPLC图 定,加水溶解并制成每1mL含100”g的溶液,得 对照品溶液. 精密量取本品5mL,置入50mL量瓶中,加 入玻璃酸酶1000U,37?酶解30min后,用水稀 释至刻度,摇匀.精密量取酶解后的溶液5mL置 入50mL量瓶中,加水稀释至刻度,摇匀,得供 试品溶液. 精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20”L,注 入液相色谱仪,记录色谱图,按外标法以峰面积计 算甘草酸单铵含量. 2.2.3辅料溶液的干扰实验按处方比例配制的辅料 溶液按2.2.2项供试品溶液的制备方法处理,精密量取 20”L,注入液相色谱仪,记录色谱图(见图1). 结果显示辅料溶液对主峰无干扰. 2.2.4线性关系取甘草酸单铵对照品适量,精密称 定,加水溶解并分别定量稀释成25,50,100,200, 300,500g?mL.的溶液,分别吸取20L注入 液相色谱仪,记录色谱图及峰面积,以峰面积(A) 对浓度(C)进行线性回归,得线性方程A=751 063.42C一21809.77(,.=0.99997). 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 明甘草酸 单铵对照品溶液在5,100g?mL.范围内,A与 C呈良好的线性关系. 2.2.5精密度实验取100g?mL.甘草酸单铵对 照品溶液,连续进样6次,各进样2O”L,峰面积 n枷m 珊 2O食品与药品FoodandDrug2008年第10卷第11期 RSD为0.23%,表明仪播进样精密度良好. 2.2.6回收率实验取甘草酸二钾原料适量,精密 称定,分别按处方比例配制高,中,低3个浓度的 样品,即每1mL中约含甘草酸二钾分别为12,10, 8mg(各3份),按2.2.2项方法测定含量,结果 见表1.由表1可见,方法回收率较高,偏差较小, 准确可靠. 表l方法回收率实验结果 样品号加.,kJR/mg回收量/mg回收率/%平均回收率,%RSD/% 24.28 24.59 24.11 20.20 19.99 19.8O 16.89 16.16 l6.48 10o.320.38 100.18O_31 1oo.120.34 2.2.7溶液的稳定性取甘草酸二钾滴眼液样品, 按2.2.2项的方法制备供试品溶液,分别于0,4, 8,24h进样,各进样20L,考察主峰面积变化. 结果表明,主峰面积在24h内变化很小,RSD为 0.26%,溶液稳定. 2.2.8样品含量测定取3批甘草酸二钾滴眼液样 品,按2.2.2项的方法测定甘草酸二钾含量,结果见 表2. 表2甘草酸二钾滴眼液样品含量测定结果 2.3稳定性考察 对3批甘草酸二钾滴眼液分别进行加速(40? 2?,相对湿度(RH)75%?5%)和长期实验(温 度25?2?,RH60%?i0%).结果显示,加速 条件下放置6个月和长期实验24个月,样品性状, pH,可见异物和含量均无明显变化,表明本品稳定 性较好,可将有效期暂定为2年. 2.4局部刺激性实验 以新西兰兔为模型,生理盐水为对照,对甘草 酸二钾滴眼液及其辅料溶液进行眼局部刺激实验. 短期多次给药和长期给药的实验结果显示,甘草酸 二钾滴眼液及其辅料溶液对家兔结膜,角膜和虹膜 均无影响,表明本品对兔眼无刺激性. 3讨论 SH是目前公认的眼用制剂中最好的媒介,既可 增加药物的生物利用度,又可减轻药物对眼的刺 激,降低制剂中防腐剂的不良反应『4?,因此本滴 眼液中加入SH作为增黏剂.本品黏度较大,用HPLC 法测定其含量时,若直接进样,可因SH的黏附使 柱压升高,影响色谱柱的寿命.样品经玻璃酸酶酶 解后,对测定甘草酸二钾的含量无影响. 参考文献 [1】HaruhisaF,ToshiharuS,MasayaY,eta1.Antiinflammatory effectofglycyrrhizinicaciddipotassiumsalt[J].OyoYakuri, 1980,19(3):481—484. 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