脑肠轴及其在胃肠疾病发病机制中的作用

脑肠轴及其在胃肠疾病发病机制中的作用 张莉华，方步武 (天津医科大学药理教研室，天津 300070) 摘要:脑肠轴是联系认知感情中枢与神经内分泌、肠神经系统和免疫系统的双向交通通 路。它通过神经系统及一些肽类物质和细胞因子将大脑与胃肠道紧密地联系在一起。本文通 过分析肠神经系统和中枢神经系统对胃肠功能的调节作用，对脑肠轴的生理功能及其在某些 胃肠疾病发病机制中发挥的作用作一简要综述。 关键词:脑肠轴;肠神经系统;中枢神经系统;功能性胃肠疾病;作用机制 The brain-gut axis and its function in the mechanism of the gastrointestinal disease Zhang Li-hua ,Fang Bu-wu (Department of Pharmacology, Tianjin Medical University, Tianjin 300070) Abstract: The brain-gut axis is a model describing bi-directional pathways linking emotional and cognitive centers in brain with neuroendocrine system, enteric nervous system and immune system. It contacts brain and the gastrointestinal system by regulating the nervous system, brain-gut peptide and cytokine. The author try to summarize the physiologic function of the brain-gut axis and its effects on the mechanism of the gastrointestinal disease by analyzing the ways that the enteric nervous system and the central nervous system worked in regulating the function of gastrointestinal system. Keyword: brain-gut axis; enteric nervous system ;central nervous system; functional gastrointestinal disease; mechanism 0.引言 消化系统疾病发病率高，在我国胃肠疾病患者约占总人口的10%-12%，并有逐年升高的 趋势。体内胃肠道是唯一一个由中枢神经、肠神经和自主神经共同支配的系统，正是在这种 复杂而精细的调控下使得胃肠道能正常的进行对内外环境的适应性活动，以完成其生理功能， 而其中任何一个环节出现异常，都会引起胃肠功能或结构的损害而产生疾病。近年来，心理 因素通过脑肠轴影响胃肠功能在胃肠疾病的发病机制中的作用颇受重视。 1. 脑肠轴的概念 一般认为，神经系统对胃肠运动的调控通过3个层次的相互协调作用来实现。第1层次 是肠神经系统的局部调控;第2层次位于椎前神经节，接受和调控来自肠神经系统和中枢神经 系统两方面的信息;第3层次是中枢神经系统，由脑的各级中枢和脊髓接受内外环境变化时传 入的各种信息，经过整合，再由植物神经系统和神经一内分泌系统将其调控信息传送到肠神 经系统或直接作用于胃肠效应细胞。这种在不同层次将胃肠道与中枢神经系统联系起来的神 经-内分泌网络称为脑-肠轴。机体通过脑-肠轴之间的神经内分泌网络的双向环路进行胃肠功 能的调节称为脑肠互动(brain-gut interaction) [1]。 2. 肠神经系统的局部调控 肠神经系统(enteric nervous system，ENS)，是指胃肠道中存在的一个从一级感觉神经 元、中间神经元到支配胃肠效应的运动神经元组成的神经系统。研究发现，切断肠管以外的 所有外来神经后，肠壁神经丛的功能仍能保持，胃肠道的运动仍能规律地发生，故对胃肠道 而言ENS的作用更为重要。此外，由于ENS在神经元成分、分泌的神经递质以及独立完成神 经反射的功能上都与大脑有极大的相似性，故又有腹脑(abdominal brain)或第二大脑(the second brain)之称[2]。 从形态学上看，ENS可被看作是一个独立系统，它是由胚胎时期来源于神经嵴的神经母 细胞沿肠壁移行而形成的[3]。人类的ENS约含1亿个神经元，相当于脊髓神经元的数目。ENS的神经元由感觉神经元、中间神经元和运动神经元组成，在肠壁的不同层次又构成粘膜下神经丛(submucosal plexus)和肌间神经丛(myenteric plexus)。粘膜下神经丛神经元分布在消化道粘膜下，其中运动神经元释放乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)和血管活性肠肽(vasoactive intestinal polypeptide,VIP)，主要调节腺细胞和上皮细胞功能，也有些支配粘膜下血管。肌间神经丛的神经元分布在纵行肌和环形肌之间，其中有以Ach和P物质(substance P,SP)为递质的兴奋神经元，也有以VIP和一氧化氮(nitric oxide,NO)为递质的抑制性神经元。肌间神经丛的运动神经元主要支配平滑肌细胞。两神经丛之间有中间神经元相互联系;同时都有感觉神经元传入感觉信号，并接受外来神经纤维支配。 从功能上说，ENS对调控胃的收缩和舒张活动以及分泌具有很重要的作用[3];ENS还参与肠道的血流量、肠道上皮物质转运以及胃肠免疫反应和炎症过程的调节;对肠肌运动(特别是蠕动)的调节作用更为突出。ENS引起肠蠕动的初始刺激可能是肠壁的扩张，随着肠腔内压升高，肠壁神经元兴奋性增强，从而使扩张部位肠壁的胆碱能神经元兴奋，导致肠壁丛肌的反射性收缩。在此过程中5-HT发挥了重要的作用[3]。由于无内在或外在神经纤维到达粘膜上皮，因此神经元感受肠腔内刺激是一种上皮现象[4]。该过程由肠嗜铬细胞介导，这些细胞感受到肠腔内刺激后释放大量5-HT，后者激活粘膜下初级传入神经纤维。随后，该神经纤维在肌间神经丛中与上行、下行中间神经元形成突触，从而调节局部的兴奋和抑制，由此形成了胃肠道由近端向远端的蠕动反射[5，6]。同时，5-HT还可直接作用于相应的受体(主要是5-HT3受体)发挥作用。 ENS及其邻近结构的功能障碍构成了消化道疾病的主要病理生理学基础。目前认为，多种胃肠动力障碍性疾病如特发性便秘、先天性巨结肠(Hirschsprung's disease HD)等均与肠神经系统的变化有关[7]。以HD为例，目前研究认为该病是由于肠神经系统在胚胎发育过程中发育异常，位于扩张段远端的狭窄肠管神经节细胞缺如，神经纤维增生等，导致肠道神经支配发生紊乱。5-HT信号系统的异常也会导致一些胃肠功能性疾病的发生。5-HT转运体(SERT) 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 达的变化在肠易激综合症(irritable bowel syndrome,IBS)的发病机制中起重要作用。研究表明，腹泻型IBS患者血小板膜上表达的SERT密度低、结合力差，且与临床症状的严重程度有相关性[8，9]。炎症性肠病中结肠粘膜SERT表达也有下降趋势。SERT可直接影响5-HT的代谢过程，SERT功能下降使得5-HT不能及时灭活从而造成胃肠道损伤。 3. 中枢神经系统对胃肠道的调节 胃肠运动受中枢神经系统调控，如饥饿的刺激可使动物小肠的蠕动增强;电刺激猫的前乙状回、后乙状回可引起胃的兴奋性改变;刺激大脑皮层边缘前叶可抑制胃窦运动，增强胃体的运动;刺激猫的基底神经节、丘脑、中脑、桥脑、小脑、延脑和脊髓均可兴奋或抑制胃肠运动 [10]。一般认为，中枢神经系统对胃肠道的调节主要是由脑的各级中枢和脊髓接受体内、外环境传入的信息，经整合后由自主神经和神经内分泌系统将调控信息传递到胃肠道的肠道神经丛或直接作用于胃肠道平滑肌细胞，以调整胃肠道各段平滑肌的活动而共同完成的。 3.1自主神经对胃肠道的调节 自主神经对胃肠运动的调节可由两条途径完成:交感神经受刺激时可抑制胃肠蠕动并增加括约肌的紧张度;副交感神经则可促进直肠的紧张度和运动以及肛门括约肌的松弛，在排便中起重要作用。此外，迷走神经在支配胃肠运动中也发挥重要作用。它可增加胃肠的蠕动，促进消化道腺体的分泌，并且对消化管的粘膜病变形成和粘膜保护作用都有影响。Kaneko等在大鼠脑池内(非静脉)注射肾上腺髓质素(AM)可以防止由乙醇引起的胃粘膜损伤[11];在小脑延髓池内注入TRH、PYY(peptide YY) 、肾上腺髓质素(adrenomedullin) 或表皮生长因子( EGF)等也有类似作用，其机制可能为迷走神经介导的细胞保护作用[12]。 自主神经功能紊乱被认为是消化道疾病重要的发病机制之一。各种因素，例如长期过度 的精神紧张、劳累等均可使迷走神经反射性亢进，造成胃酸分泌增加、胃运动增强;交感神经兴奋使胃粘膜血管收缩，促进了胃肠疾病的发生。近年来在对功能性胃肠疾病患者进行精神因素调查时发现,大多数患者存在焦虑、抑郁等情绪异常[13，14]。如功能性消化不良患者，其焦虑和抑郁评分显著高于正常人群[15],且消化不良症状与焦虑、抑郁分数成正相关。患者的情绪应激变化可通过大脑边缘系统和下丘脑使植物神经功能发生改变，导致胃肠功能失调，并影响内脏感知[16]。傅根莲等发现在常规药物治疗的同时给予系统、全面的心理护理,症状减轻程度较单独应用药物者更显著,对人际关系、抑郁、焦虑、睡眠障碍等的改善尤为明显[17]，再次证明心理因素通过中枢,胃肠之间的自主神经联系对胃肠疾病的影响。 3.2神经内分泌系统对胃肠道的调节 这主要是指下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴对胃肠运动的调节。丘脑下部室旁核的促肾上腺皮质激素释放激素(CRF)可使垂体前叶的促肾上腺皮质细胞产生促肾上腺皮质激素(ACTH)，后者可刺激肾上腺皮质合成皮质酮(CORT,大鼠)或糖皮质激素(GC，人体)，从而形成了HPA轴体系。生理状态下，肾上腺分泌的CORT对HPA轴有负反馈抑制作用，但在慢性应激条件下，下丘脑CRF分泌过多，过量的CRF进一步导致垂体ACTH的分泌增多，最终造成CORT或GC分泌过多，使HPA轴的负反馈机制失调，导致CRF、ACTH、CORT持续升高，表现为HPA轴功能持续亢进，引起机体损伤甚至疾病[18]。其中，CORT促进胃酸分泌而减少胃粘液分泌，HPA轴兴奋造成的胃肠道小血管痉挛，使胃粘膜坏死，以及HPA轴的亢进使得机体对外源性应激因子的易感性增加，都被认为是HAP轴功能异常而导致胃肠道损伤的途径。 HPA轴功能亢进在探讨IBS发病机制中颇受重视。研究表明，HPA轴分泌的应激激素水平在IBS患者或应激大鼠的血浆中均有明显增高[19]。应激介导的激素释放还与大鼠内脏敏感性增高相关，而内脏感觉过敏是IBS等功能性胃肠病的主要病理生理特征，因此应激事件通过影响HAP轴功能常能诱发或加重IBS患者的症状。此外，对HAP轴为抗抑郁药应用于功能性胃肠疾病的治疗提供了理论基础。研究表明此类药物能提高HPA轴的稳定性，减缓机体对应激的反应性，并可能参与中枢认知功能的调节[20]。应用此类药物治疗IBS时不仅可以改善患者的精神状态,对肠道本身的功能也有调节作用。在改善IBS患者腹泻、粘液便等症状上，抗抑郁药阿米替林疗效优于单纯促进胃肠蠕动的药物匹维溴胺[21，22]。这不仅为抗抑郁药应用于胃肠病的治疗提供了理论依据，而且为治疗功能性胃肠疾病的新药开发提供了新的靶点。 4.认识脑肠轴的意义 4.1 更新观念，提高认识 2002年世界胃肠病学大会制定了胃肠动力性疾病分类的新体系，提出了心因性动力病(psychomotor disorder)这一全新概念，从神经胃肠病学角度将与身心疾病相关的情感综合症归入此范畴，如抑郁、焦虑、疑心病和应激诱发疾病。再次强调了心理因素在胃肠疾病发病机制中的重要作用。脑肠轴概念的提出为进一步认识精神心理因素对胃肠道病理生理的影响提供了理论基础。将对此类疾病发生的认识从胃肠局部提升到全身整体的角度，为探索胃肠病发病机制提供了新的研究层面。 4.2 提高诊疗水平 脑肠轴是联系认知感情中枢与神经内分泌、肠神经系统和免疫系统的双向交通通路。一方面，刺激和内在信息通过肠神经链与高级神经中枢相连影响胃肠感觉、动力和分泌等;另一方面，亲内脏作用也反过来作用于中枢的痛感情绪和行为，即胃肠症状对心理状态有反作用[23]。因此，心理因素异常不仅可被认为是胃肠疾病发生的诱因，也应被看作是胃肠疾病的表现而受到重视。心理护理作为一些功能性胃肠疾病治疗的一种新的辅助措施，因其具有"除因对症"的优势，也将日益引起重视。 提高对脑,肠轴的重视，还有助于加深对一些精神疾病的胃肠道反应的认识。例如抑郁 障碍患者的躯体表现中胃肠道症状比较多见，因此有些患者因为突出的消化系统症状而首诊 于内科或消化内科，而没有及时地得到正确的治疗。陈健等观察了298例抑郁障碍患者的治 疗过程发现，其误诊时间均>0.5年,平均1.5年,个别患者有自杀倾向[24]。 总之，深入研究脑,肠关系，有利于更好的理解一些胃肠疾病的发病机制，揭示出药物 作用的新靶点，为研究一些新的治疗胃肠疾病的 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 以及探索老药新用提供了理论依据，在 基础和临床研究中都有很强的指导意义。 参考文献 [1] Talley NJ,Howell S,Poulton R.The irritable bowel syndrome and psychiatric disorders in thecommunty:is there a link? 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