抗恶性肿瘤药物

null第46章 抗恶性肿瘤药物第46章 抗恶性肿瘤药物第一节 概述第一节 概述恶性肿瘤与癌症 全世界每年新发病例约1000万，死亡者高达700万 我国每年新发病例约200万，死亡将近140万人，且男性比女性高65％ 多集中在胃、肝、肺、食管、子宫和乳腺（女）等部位null治疗手段 传统治疗手段 外科治疗 放射治疗 化学治疗（药物治疗） 新方向 中医治疗 生物治疗：免疫治疗 基因治疗：将目的基因、抑癌基因导入靶细胞 根据肿瘤性质、发展程度和全身状态选择null化疗药物 传统治疗药物：细胞毒类药物 毒性反应； 耐药性 新型药物 生物反应调节药（如干扰素） 肿瘤细胞诱导分化药（如维A酸） 肿瘤细胞凋亡诱导药（亚砷酸） 抗肿瘤侵袭及转移药 新生血管生成抑制药（Avastin） 肿瘤耐药性逆转药 纳米药物（抗体包衣、高分子包裹、磁性）null一、肿瘤细胞生物学及与药物治疗的关系 （一）细胞生物学机制 肿瘤细胞的共同特点： 增殖基因被开启或激活，分化基因被关闭或抑制无限增殖状态 药物作用机制： 抑制增殖； 诱导分化； 诱导死（凋）亡null肿瘤细胞群： 增殖细胞群：处于增殖周期中，按指数分裂增殖，与肿瘤增大有关。对药物敏感。 非增殖细胞群：G0期（静止期）细胞、无增殖能力细胞、死亡细胞，对药物不敏感。 生长比率（GF）： 肿瘤增殖细胞群与全部肿瘤细胞群之比 细胞增殖周期： 细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间，历经4个时相。nullnull细胞周期非特异性药物 可杀灭各期细胞 作用快、强 剂量反应曲线接近直线细胞周期特异性药物 对某一期细胞敏感 作用慢、弱 剂量反应曲线为渐进线null 干扰核酸生物合成（抗代谢药） 二氢叶酸还原酶抑制剂：甲氨蝶呤 胸苷酸合成酶抑制剂：氟尿嘧啶 嘌呤核苷酸互变抑制剂：巯嘌呤 核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲 DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷（二）抗肿瘤作用的生化机制null 直接影响DNA结构和功能 DNA交联剂：环磷酰胺 破坏DNA药：顺铂、丝裂霉素 拓扑异构酶抑制剂：喜树碱、鬼臼毒素类 干扰转录过程和阻止RNA合成 多柔比星、放线菌素Dnull干扰蛋白质合成与功能 微管蛋白活性抑制剂：长春碱、紫杉醇类 干扰核蛋白体功能药：三尖杉生物碱类 影响氨基酸供应：L－门冬酰胺酶 影响激素平衡 糖皮质激素、雌激素、雄激素等null三、耐药性天然耐药性（natural resistance） 获得性耐药性（acquired resistance） 多药耐药性/多向耐药性： 在接触一种抗肿瘤药物后对多种结构不同、作用机制不同的其它药物也产生耐药性，多出现于天然来源的抗恶性肿瘤药如长春碱、放线菌素D等。耐药性（drug resistance）： 病原体或肿瘤细胞对反复使用的化学治疗药物的敏感性降低。null四、抗恶性肿瘤药的毒性反应 近期毒性： 共有的毒性反应： 骨髓抑制、消化道反应、脱发 特有的毒性反应： 心脏毒性、 呼吸系统毒性、 肝脏毒性、 肾和膀胱毒性、神经毒性、过敏反应 远期毒性： 主要见于长期生存的患者，包括第二原发恶性肿瘤、不育和致畸。第二节 常用抗恶性肿瘤药第二节 常用抗恶性肿瘤药（一）干扰核酸生物合成的药物（抗代谢药） 这类药物的化学结构与核酸代谢的必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，又称抗代谢药，属作用于S期的周期特异性药。 null1. 二氢叶酸还原酶抑制药 甲氨蝶呤（methotrexate，MTX） 化学结构类似叶酸，与叶酸竞争性抑制二氢叶 酸还原酶，使FH2 →FH4 → DNA合成受阻； 也能干扰嘌呤核苷酸的合成→蛋白质合成障碍null2. 胸苷酸合成酶抑制剂 氟脲嘧啶（fluorouracil，5-FU） 在细胞内转变成5F-dUMP，从而抑制脱氧胸苷酸合成酶→影响DNA合成。 3. 嘌呤核苷酸互变抑制药 巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP） 阻止肌苷酸转变为腺核苷酸和鸟核苷酸，干扰 嘌呤代谢，核酸合成受阻，对S期最显著。 null4.核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲（hydroxycarbamide，HU） 阻止胞苷酸→脱氧胞苷酸→抑制DNA合成。 对S期有选择性的杀伤作用，可使瘤细胞集中在G1期，故可用做同步化治疗。对慢性粒细胞性白血病疗效显著。 5.DNA多聚酶抑制药 阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C） 影响DNA合成，也渗入到DNA中干扰其复制→ 细胞死亡。null（二）直接影响DNA结构与功能的药物 1. 烷化剂（alkylating agents） 所含烷基与细胞的DNA、RNA或蛋白质中的亲核基团起烷化作用，形成交叉联结或脱嘌呤→DNA链断裂，下次复制时又可使碱基配对错码，造成DNA结构和功能损害。 属周期非特异性药。 null氮芥双功能基团烷化剂 环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX） 经肝药酶活化生成中间产物醛磷酰胺，进 入肿瘤细胞分解出磷酰胺氮芥发挥作用。 噻替哌（thiotepa，TSPA） 白消胺（busulfan） 卡莫司汀（carmustine）透过血脑屏障null2. 破坏DNA的铂类配合物 顺铂（cisplatin） 属周期非特异性药 卡铂（carboplatin） null3. 破坏DNA的抗生素类 丝裂霉素（mitomycin C） 具有烷化作用，抑制DNA复制，也使部分DNA链断裂，属周期非特异性药。 博莱霉素（bleomycin，BLM） 与铜或铁离子络合→氧分子转成氧自由基→ DNA链断裂→阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。属细胞周期非特异性药，但对G2期作用强。 null4. 拓扑异构酶抑制剂周期非特异性药 喜树碱类（camptothecine，CPT） 作用靶点是DNA拓扑异构酶Ⅰ（TOPO-Ⅰ），干扰DNA的结构和功能。 羟喜树碱、 拓扑特肯、 依林特肯null鬼臼毒素衍生物抑制DNA拓扑异构酶Ⅱ， 依托泊苷、替尼泊苷null（三）干扰转录过程和阻止DNA合成药物 放线菌素（dactinomycin 更生霉素DACT） 嵌入到DNA双螺旋中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶碱 基之间，与DNA结合成复合体阻碍RNA多聚 酶的功能，阻止RNA尤其mRNA的合成。属 周期非特异性药。 多柔比星（doxorubicin，adriamycin） 柔红霉素（daunorubicin，rubidomycin）null（四）抑制蛋白质合成与功能的药物 1. 微管蛋白活性抑制药 长春碱类 与微管蛋白相结合，抑制微管聚集，破坏纺锤丝的形成。属周期特异性药物，作用于M期，也能干扰蛋白质合成和RNA多聚酶，对G1期也有作用。null长春碱（vinblastine） 长春新碱（vincristin） 长春地辛（vindesine）长春瑞宾null紫杉醇类 促进微管聚合，同时抑制微管解聚→防锤体失去正常功能→ 细胞有丝分裂停止于M期 紫杉醇（paclitaxel） 紫杉特尔（taxotere）null2.干扰核蛋白体功能药物 三尖杉生物碱类抑制蛋白合成的起始阶段，并使核蛋白体分解。周期非特异性药。 三尖杉紫碱（harringtonine） 高三尖杉紫碱（homoharringtonine）3. 影响氨基酸供应的药物 L-天门冬酰胺酶 可水解血清门冬酰胺，使肿瘤细胞得不到供应，生长受抑制。null（五）调节体内激素平衡的药物 雌激素类治疗前列腺癌和绝经期乳腺癌雄激素类晚 期乳腺癌 甲羟孕酮酯 他莫昔芬 雌激素受体的部分激动剂，抗雌激素药null第三节 抗肿瘤药的联合应用 原则 组织架构调整原则组织架构设计原则组织架构设置原则财政预算编制原则问卷调查设计原则 （一）从细胞增殖动力学考虑： （二）从抗肿瘤药的作用机制考虑： 联合干扰肿瘤细胞不同代谢过程或同一代谢过程前后不同靶点null（三）从药物的毒性考虑： 减少毒性的重叠 如大多数抗癌药均可抑制骨髓，而博莱霉素、 L -门冬酰胺酶等无明显抑制骨髓作用，将它们与其它药物合用，可提高疗效并减少骨髓的毒性发作。 降低药物的毒性 用甲酰四氢叶酸钙可减轻MTX的骨髓毒性，用巯乙磺酸钠可预防环磷酰胺引起的出血性膀胱炎。null（四）从药物的抗瘤谱考虑： 肿瘤和药物的种类都很多，不同的肿瘤对不同的药物具有不同的敏感性，应选择单药有效率高的药物。 胃肠道癌—5-FU（CTX、丝裂霉素、HU） 鳞癌—博莱霉素（MTX、DDP） 肉瘤类—DDP、CTX、ADM 脑瘤—卡莫司汀、HU。