大脑老化研究及其进展

叼 C 。 科 "0 技进展 叼 u 丰；l特讲屉 Z Zaz．hi Vo1．I8 No．5 大脑老化研究及其进展 4 j_- 刘 昌 李德明 (中国科学院心理研究所脑一行为研究中心，北京100012) _ — - — 一 — — _ — — — — — 一 *国家自然科学基金资助项目 关键词 大脑老化 脑解剖学 脑生物化学 脑电图 脑涨落图 补偿机制 ·～ ．'————-’，，一 人从出生到年老，其脑经历了一个发育、相对稳定 和老化的过程．随着当今世界人口老龄化问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 的日益突 出，研究大脑老化显然具有十分重要的现实意义．人的 年老过程包括生理、行为及心理的变化过程．生理性年 老过程可分为原发性(primary)过程和继发性(sec— ondary)过程两类．原发性过程是机体所固有的，决定于 遗传因素；继发性过程则是由于环境(社会生活环境以 及由此导致的心理状态)中的不利因素使机体出现一些 机能性的减退和丧失．本文主要从脑解剖学、脑生物化 学以及脑的电生理活动的角度对脑生理老化过程的研 究及其进展作一简述． 一 、 脑解剖结构和组织学方面的研究 1．脑重量减少和脑萎缩 尸解研究发现，脑重量在 4o岁后随年龄增长而减 轻，60岁后变化明显 ．脑的增龄性萎缩主要 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 现为脑 回变窄，脑淘加宽，脑室体积扩大．这些变化主要发生在 脑皮层的额叶，其次是顶叶和颞叶0 ．CT扫描也证实 了这一结{仑[ ．尽管如此，研究发现上述变化并投有引起 明显的行为上的表现．Coffey等 采用磁共振成像技术 (MRI)对76名3o一9l岁的健康人的研究大致证实了 上述结论，但同时也发现有些老年个体并投有脑萎缩． 2．神经细胞和神经胶质细胞数量的变化 多数研究结果表明，随着年龄增长，神经细胞数量 减少，而神经胶质细胞数量增加．t~o,ay： 研究了大脑皮 层神经细胞数量从青年到老年的变化，发现神经细胞数 目的减少以颞上回、额上回、中央前回以及纹状区最明 显，其次为中央后回和颗下回．Coil,an等人 的研究也 发现了类似的变化．但另外的研究发现 ，正常年老过程 中，大神经细胞数量减少，小神经细胞数量增加，同时神 经细胞总数和密度并无明显改变，这可能是大神经细胞 (上接第 285万) 社会、民俗、宗教等文化内涵． 中国明清家具馆面积约700 ，展出明清家具 i00 余件．展品品类十分丰富，并按古代书房、厅堂的格式进 行布置，反映了中国明、清两代家具简练质朴和繁纹重 饰的不同艺术风格． 范胡盈莹画展展出作品l5件，创作手法是把绘画 和拼贴相结合，内容表现则是图案和文字相结合，从一 个侧面反映了美国现代绘画的面貌． 上海博物馆以其新的姿态屹立于上海城中，成为世 界著名的文化交流窗口之一．它的建成，标志着我国文 化事业的蓬勃发展，欣欣向荣，显示了上海文明大都市 的日新月异和一代风范． (1996年 5月 18日收 到 ) 李俊杰 研究员，上海博袖馆原副馆长，上鸯博鞠馆新馆筹 t处副主任，中国博鞠馆学会保管专业委员会副主 任·上海文鞠博物馆学会副理事长蘩秘书长，上海 200003 New Building of Shanghai M useum Li Jun—jie Rt~ ~h Prof~sor，Former Dep~ay D ect胛 of s gh M啦一 ，DO,~ctor 0f s c嘶吼 L托 jor C蚺辨 口疵 ，Ch／,~stMuseum Sooty Key words new shanghai Museum，m0de1 0f hu_ld Lng，preserve- tlon 0f cu]tura~r如 一building automation 维普资讯 http://www.cqvip.com 自然杂志 l8卷5期 科技进展 并不是死亡而是在萎缩，且 55岁后萎缩的神经细胞数 量持续增抓 Coleman等 认为，大神经细胞在萎缩的同 时也在减少，因此大脑皮层神经细胞数星总体上仍随增 龄减少．其他脑区也存在类似的增龄性减少的现象．El— Iis于 1920年就报道成人小脑中浦肯野(Purkinje)细胞 减少．有报道在正常年老过程中，海马神经细胞数量下 降约20 ，基底核的胆碱能神经细胞数量到老年期也有 减少，黑质和蓝斑区域的神经细胞数量在 50岁后下降 约 30 ～4O ． 与此同时，观察到神经胶质细胞的数量和体积在60 岁后增加明显．胶质细胞数量的增加可能是在功能上弥 补神经细胞结构和数量的损失 ． 3．树突的变化 对树突结构和数量的年龄变化的研究主要是以啮 齿类动物为实验材料进行的．研究发现老龄鼠脑皮层神 经元的树突及树突棘的分支复杂性降低，树突的分支数 也减少，且与皮层区域和神经细胞类型有关 ．在人脑 中也发现了这种类似的退行性变化，Scheibel等 发现， 随着年龄增长，额叶前部、颞上回、顶叶后部以及海马、 齿状核等处的细胞树突表面逐渐受损，树突棘逐渐丧 失． 近来的研究表明，年老过程中部分脑区细胞的树突 有生长现象．与40—60岁成人相比，70～80岁老人的大 脑皮层和海马的某些区域的树突分支明显增长，而80— 90岁的老年人明显退化 这种增长可能反映了大脑的 一 种适应性补偿机制．值得注意的是，阿尔兹海默 (Al出曲H)型老年痴呆患者没有树突增长现象 D_． 4．脑组织学的变化 (1)老年斑出现 脑组织学上可见到特异的嗜银性 老年斑，它由淀粉样蛋白及其环绕着的星形胶质细胞、 小胶质细胞、降解的轴突和巨噬细胞组成，大多分布在 大脑皮层(特别是枕颞回)、杏仁核、海马，偶尔出现在脑 干内，但不在白质内出现．随着年龄增长，大脑皮层和基 底节老年斑逐渐增多．研究表明，ALzheir~r病患者的老 年斑密度以及在脑区的分布都超出了正常年老个体，且 老年斑密度与痴呆程度有很好的相关 ． (2)神经原纤维缠结形成 随着年龄增长，一些脑 区锥体细胞的细胞质内的原纤维易形成纤维丝缠结，这 种细丝常常并排折叠成直径约 10 run、周期长度约80 nnl的双螺旋形 ．纤维丝逐渐积累而充满细胞质并扩 展到树突及轴突，把细胞核推向一边，同时导致线粒体 和核糖体的明显消失．研究表明海马CAI区的细胞最易 形成神经原纤维缠结，且40岁时在蓝斑、60岁时在黑质 就有神经原纤维缠结的发现，但大脑皮层、基底神经节、 小脑的神经 细胞不易形成神经原纤维缠结．alzhei~ 型老年痴呆患者的认知功能损伤程度与其神经细胞中 神经原纤维缠结的积累程度相关 ． (3)脂褐素增加 脂褐素是细胞质的正常成分，在 细胞中随年龄呈线性积累，其主要部分是蛋白类而非脂 类，在紫外光下发出黄色荧光．它在细胞中呈增龄性积 累可能是由于溶酶体系统机能的降低，其积累有脑区性 差异，而且同一脑区的不同神经元的脂褐素积累也不 同．服褐素与细胞功能的明确关系目前尚存有争议 ． 此外，60岁以后的个体脑细胞中常出现颗粒空泡变 性，多见于海马的锥体细胞n目． 二、脑生物化学方面的研究 有关脑生物化学方面的内容较多，本文主要从突触 神经化学(神经递质和神经肽)方面简述这方面的研究 成果． (1)乙酰胆碱(ACh)是研究得较多的神经递质，特 别是在啮齿类动物中研究较多．多数研究表明，鼠脑皮 层的胆碱乙酰转移酶(chAT)变化不大或有适度减少， 而其纹状体和海马的ChAT减少明显，约为 20 ～ 30 ；此外，其突触后受体的数量也减少，其中脑皮层和 纹状体减少约30 ．在人脑中发现了类似的特点，正 常年老过程中人脑的大脑皮层、海马、尾状核等脑区的 ChAT含量减少 ⋯ ，而乙酰胆碱脂酶(AchE)含量随 年龄变化尚未确定 ．另外，与年轻人相比，90岁老人的 额皮层、尾状核、壳核、海马等脑区的毒蕈碱样受体的数 量下降50 以上 ． (2)儿茶酚胺类递质(多巴胺、去甲肾上腺素等)在 老年人的某些脑区含量下降．研究发现儿茶酚胺类台成 酶，如多巴脱羧酶(DI)C)、酪氨酸羟化酶(TH)的活性在 基底节和杏仁核等区下降 ，而其降解酶如单胺氧化酶 (MAO)的活性在尾状核、菱脑和额皮层等区上升 ．儿 茶酚胺类酶系统的变化表明儿茶酚胺类递质的合成能 力在下降，而分解活动却在上升．进一步研究发现，壳核 区神经元的多巴胺(DA)含量百岁老人与 20岁个体相 比下降25 ，且该区神经元突触前膜DA的再摄入位 点数量减少70 ．另有发现 90岁老人的尾状核、壳 核、黑质等区DA能神经元突触13-2型受体的数量减少 40 ，而D-1型受体没有明显变化．有报道人脑基底节 的DA含量下降．去甲肾上腺素(NE)变化在人脑中研 究较少，有报道人的菱脑内NE含量随年龄下降 ． (3)对 5一羟色胺(5-HT)的含量及其降解产物 5-羟 吲哚乙酸(5一HIAA)的研究并投有发现其年龄性变化特 维普资讯 http://www.cqvip.com 科技进展 ZiramZazhi Vn1．18 No．5 点 ，但用丙咪嗪类药物阻断突触前膜对 5-HT的再摄 入作用后发现，百岁老人的额皮层、顶皮层、下丘脑等医 神经元内5-HT的含量较2O岁个体有很明显的上升 ． 此外．额皮层、壳核、海马等脑区5-HT能神经元突触后 膜上的S-1型和S-2型受体的数量有一定下降 ． (4)7-氨基丁酸(GABA)递 质系统受年龄影响较 小．有报道年老过程GABA的合成酶——谷氨酸脱羧 酶的活性在丘脑和基底节下降 ，此外在颞叶处也有 F 降，而额皮层无变化 ，但Allen等同时也发现颞皮层的 GABA受体的数量有增加 ． (5)关于神经肽类物质．Buck等- 发现壳核区神经 元内P物质的含量百岁老人与年轻人相比下降 55 ， 黑质神经元的神经降压肽的含量下降65 ．其他神经递 质如内源性阿片肽类在人脑中的变化尚未见报道．此 外，对兴奋性氨基酸的年龄变化的有限研究也只是在动 物(鼠)中进行过，如 Aprikyan等 发现老龄鼠前脑的 谷氨酸和天冬氨酸释放量均有不同程度下降． (6)随着年龄增长，神经递质系统内酶的活动出现 不平衡，而且不同递质系统问的协调活动也出现不平 衡．例如正常人大脑中锥体外系运动功能的调节取决于 DA、ACh和GABA的平衡，随着年龄增长，基底神经节 内上述三个递质系统间的活动逐渐失衡，使运动能力减 退，甚至出现运动性障碍，如帕金森氏(Parkinson)症和 亨廷顿氏(Huntington)症． 总的来看，可以认为ACh、DA、．'fie等递质的含量在 相应脑区呈减少特点．现有关于神经递质年龄变化的研 究材料中有一些矛盾的地方，这在很大程度上与研究方 法所固有的缺陷和困难有Ye．在得到关于神经递质年龄 变化的一般性结论之前尚需要新方法的突破． 脑神经化学的其他方面，如人脑内蛋白质总体含量 随年龄增长而减少，但不同蛋白质间变化的不平衡性在 增机 这表现在，脑内有的蛋白质S-100和碳酸酐酶在 大部分脑区随年龄而增加，S-100蛋白质和碳酸酐酶与 神经胶质有关，它们的增加可能反映了神经胶质代谢状 态的改变和老年时神经胶质细胞的增殖；酶活动的不平 衡性增加，许多酶(如神经递质合成酶)的活动随增龄降 低或保持不变，另外一些酶(如单胺氧化酶)活动性上 升；而且，随着年龄增长，脑内异常结构的蛋白质出现并 增加，如p-淀粉样蛋白、脂褐素等．此外，还发现RNA减 少，DNA量增加，RNA／ 比值下降，这可能与脑内 神经细胞减少和神经胶质细胞增加有关；脂类物质在老 年时减少明显，无机盐类变化的不平衡性增加等。 ． 三、脑电生理活动方面的研究 1．脑电图的研究 自从1929年Berger提出脑电图(EEG)并首先定量 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 了EEG的增龄变化之后，这方面研究逐渐增多．o brist、Niedermeyer、Busse、Shearer等以及Oken等曾先后 对成年人EEG的增龄变化进行过研究和 总结 初级经济法重点总结下载党员个人总结TXt高中句型全总结.doc高中句型全总结.doc理论力学知识点总结pdf ：．但 这方面的研究结果尚存在分歧． (1)a频率 从青春期一直到 60岁，a频率变化很 小，60岁后， 频率减慢．同时幅度降低，12．活动的优势区 域从顶枕部逐渐移向脑的中前部，且总体活动时间减 少 ．研究发现患有脑血管等疾病的老年个体的a活 动减慢明显，而具有积极生活方式的健康老年个体的 EEG很难与年轻个体区别开来，还发现经过严格选择的 健康老年人的 频率并没有减慢 “ ． (2)快活动(8活动) 成年后有增加趋势，多出现在 脑的中前部，6o岁后又开始减少，逐渐被不断前移的 活动所取代．研究发现女性快活动出现量约为男性的2 倍，女性中2O一39岁快活动 的发生率为8 ，4O一59岁 增加到26 ，6o一79岁为23 ，80岁后才开始明显减 少． 活动的存在可能是脑健康的标志，学习能力较好的 老年人常保持有一定的快活动 ． (3)弥散性慢活动(a和日活动) 弥散性慢活动随 老龄增]jtf~1．慢活动的存在与脑血流和脑代谢速率的降 低、局部性缺血、缺氧有关．当脑血流和氧运输降低到一 定水平时，可出现 a和0波 ．研究发现脑的额颞部 (特别是左前颗、左额颞区)慢活动的增加与智能减退有 关 ．虽然有很多研究得到了上述结论，但也有人认 为正常健康个体 在年 老过 程 中并 无慢活 动增 由Ⅱ ’“。 m’羽． (4)颞侧局灶性活动 有报道年老过程中EEG常 出现局灶性活动，在颢前区以间歇性慢波、尖波和峰形 波的形式表现出来，且以左颞占优势．也可发生在两 颞 ，6O岁老人发生率约为3．2 ，而且在脑动脉 粥样性硬化的病人中常可观察到．可能与海马的局部性 缺血有关 ．有发现颞侧局灶性活动的老年人已显示出 语言功能的减退，它可能与无症状的血管机能不全 有关 ． 2．脑涨落图的研究 上述结果均来自于目测腩电图技术和计算机定量 化脑电图分析技术的研究，近几年借助于混沌、分形以 及复杂性等非线性科学研究方法可对脑电信号进行较 精确的分析，但从根本一k未摆脱传统EEG的分析范畴， 对于拥有复杂多变的生理心理活动的大赫而言，仍然相 当粗糙．脑电信号尚蕴含有大量的信息等待提取．近年 梅磊教授提出的一种新的脑电分析技术——脑涨落图 维普资讯 http://www.cqvip.com 自然杂 志 18卷5期 科技进展 技术(et~cephalofluctuograph technology，简称ET)已有 较为成功的尝试 ． 采用ET技术研究人脑发现，左前脑和右后脑在大 脑活动中起主要作用，它们构成了脑活动的优势脑轴， 且左前脑是脑活动的优势区 ．韩东旭等 比较了 青、老年组的脑涨落图后发现，老年性变化主要反映在 优势脑区(左前脑)和优势脑轴(左前／右后脑)上，以左 前脑的退行性变化最为显著，其次为右后脑．此外，还发 现S谱能量峰值谱线向低频方向集中、脑区间相干活动 增强、能量分布的有序性破坏等现象．我们进一步研究 了正常成人脑涨落图从 2o岁到 79岁的随龄变化特 征 ，除了肯定韩东旭等的研究结果，即S17谱系对年 龄的变化敏感性之外，还发现脑功能的减退是一个非线 性的多层次的复杂过程，脑功能在总体上随年龄增长而 减退，但 7O一79岁组相对于 60—69岁组其退行性变化 又有所缓解，表明脑功能可能有所恢复，这反映脑在衰 退过程中可能存在补偿机制． 四、脑衰退过程中的一种补偿机制 如前所述，从 2O到 79岁，脑功能总体上呈现非线 性的退行性过程，但在7O一79岁组，研究结果显示其脑 功能状态相对于 6。一69岁组而言又有所恢复．这一结 果得到了其他方面的支持．以往研究表明，神经细胞数 量随年老减少，但有研究表明 ，与4O一6O岁成人相比， 7o一8o岁老年人的部分脑区神经细胞有增长现象，而 8O岁后这种现象又消失；而且神经胶质细胞在6o岁后 增加明显，神经胶质细胞的增加可能是在功能上弥补神 经细胞结构和数量上的损失，其最一致的观察结论就是 小胶质细胞在脑受损时大量出现，更进一步的研究发现 神经胶质细胞的增加与神经细胞的增长在分子水平上 存在着内在联系．对于这一点，可能有如下作用机理 ： 首先是小胶质细胞被激活，产生并分泌白细胞介素一1 (interleukin-1)，白细胞介素一1刺激星形胶质细胞增殖， 使其释放神经生长因子(nerve growth factor，NGF)， NGF维持神经细胞的存活及树突和轴突的生长、这反 映了年老过程中神经胶质细胞的变化及其与神经细胞 的复杂关系，这些变化反映脑在衰退过程中产生了一种 补偿机制，其中神经胶质细胞可能发挥了重要作用．神 经胶质细胞的作用不仅仅是现有研究结果所认为的支 持、营养、参与血脑屏障形成、维持离子平衡、合成神经 活性物质、调节神经递质的释放等作用 ，极有可能，脑 内神经胶质细胞的活动控制并调节着神经细胞的活动． 研究表明，老年个体间存在明显的差异性，一部分 老年个体身体相当健康，表现出较少的生理性丧失，与 年轻个体相差无几 ．Cotman等报道健康老年人的脑 能量代谢可以得到维持，这与其身体具有较好的适应补 偿机制有密切的关系 ．最近的动物实验研究表明，在 突触传递中也存在着年龄性减退的适应机制，例如，N一 甲基一 天冬氨酸(NMDA)受体是维持长时程增强效应 (u )的必要条件，研究者发现在老龄啮齿类动物中， 若使其NMDA受体减少，长时程效应也能维持．另外， 老龄鼠的一些脑区的突触数量的增多使递质的释放量 增加，且细胞间电耦联(electronic coulping)连接也有增 加 ’．人脑中突触传递是否存在这种现象尚未见报道． 当然，这种补偿机制可能是不完善的，有可能补偿机制 发生作用的结果导致了腩内神经化学物质新的不平衡， 如年老过程中脑内出现各种异常蛋白质(淀粉样蛋白、 脂褐素、神经原纤维缠结等)，这是脑功能退化的较明显 表现．年老化过程取决于生理因素和心理社会因素的综 合作用，如何有效地利用这两类因素，使脑的补偿机制 更有效地发挥作用，使脑的病理性状态限制在一个尽可 能短的时间内，以达到“健康的老龄化 (healthy a~ng)， 这是一个需要进一 研究的问题． 综上所述，目前人们对大脑老化过程及其机理在很 大程度上仍然知之甚少，这与技术上的缺陷有很大关 暴 今后有必要从脑宏观整体和细胞分子水平两个方面 进行联合研究．脑宏观整体的研究应能反映脑组织和系 统行为，具有无损伤性以及对脑功能变化的敏感性，脑 涨落图技术是这方面一个有益的尝试，它与目前使用较 昂贵的技术——PET(正电子发射断层扫描术)以及与 神经科学其他方法的结合，为脑功能及其变化的研究提 供了新的可能性．对大脑老化的过程、机制及理论的研 究需要跨学科的联合和坚持不懈的长期努力． (1995年 12月 14目收到 ) 刘 昌 博士研究生，中国科学院心理研究所齄 行为研究 中心，北京 100012 李德明 教授，博士生导师，中国科学院心理研究所齄一行为 研究中心，北京 100012 l W~mlewski，H·M·· ．Neuropetho／ogy the agjng braiu． In：Terry， D．，Gersbon-S．eds N￡ g ofAg／ng．New York}Ra ven，1976{65_78 2 Corsellis，J A．w．Some ob~rvatmns on the Purkinje cell popI|h· tion arm 0Ⅱbrain volume in human aging．Iu：Terry,B n ，Get- short，S-eds．NeurobloIogy。|Ag g．New York Raven，1976 205·209 3 Cressy，H．， a1．Annals 彻 咖 y．1985：l7：2·lO 4 Schwar~t．M．，eg al-Armals N~ ology，l985I17：l46·l57 5 Cof~ey，C．E ， ．^ qg ，1992{42：527-536 6 Brody，H ， Celllosswith aging．In：Naady，K．，Shevwm， I．eels． Ag／~~b 融 Deme~tk．NewYork：Plenum ·289· 维普资讯 http://www.cqvip.com 科技进展 ZiranZazhi Vn1．18 No．5 Press．1977：15—81 7 Cole~ ．P D t et ol-N~ obiotogy of g ，1987I 8：521 848 8 Terryt R．Di ，et a1． 皿b of ^ 昭，t 1987 F21：530—539 9 Ivyt G．Q ， a／．A ph olagical framework for perceptual and cogedtive changes in Tlg-I力{CrsiktF-I-M．t Salthou~e，T·A· Th Handbo~。f A 堍 and Cogniaon-L~wrence Erlba~ A~so- ciat~ 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