【doc】心肌再灌注损伤的新视点
心肌再灌注损伤的新视点
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心肌再灌注损伤的新视点
急性冠脉闭塞导致的急性心肌梗死(AMI)是 冠心病死亡,致残,降低生活质量的主要原因. AMI病人的生存率决定于心肌细胞的死亡范围.早 年动物研究显示,一旦心肌严重缺血,挽救其生存 的唯一条件是恢复血流.但研究同时又发现,一过 性缺血之后恢复血流可能出现严重改变(如心律失 常,酶的释放或严重的心肌内出血).研究人员们 通常认为这是再灌注时出现的一些额外损伤,称作 再灌注损伤;随后接受了恢复血流时产生氧自 由基,后者可能有害,造成再灌注损伤的解释. 但临床研究结果对此存疑,大量AMI病人的经验
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明,再灌注治疗或多或少对病人有益取决于条件, 尤其是再灌注是否及时对动物实验提出的释放活 性氧(ROS)假说有不同和相互对立的认识.此 外,现有几项临床试验得出阴性结果.
根据研究结果,治疗目标是尽早完全地使尽可 能多的病人的闭塞血管再通.临床医生亦认为心脏 因药物停跳后恢复正常心肌灌注有不良效应;为使 这些损伤减至最小,预防措施仍集中于ROS. 近年来,一些不同的思路对此提出新的线索: 人们对因缺血引起的透明浆和细胞内各间隔部分离 子组成的异常,多种蛋白磷酸化状态的不正常,各 种起关键作用的酶活性和信号转导通路不正常的认
识逐渐增多;对缺血/再灌注能够触发细胞调亡在 细胞总死亡中所占比例等已有深入研究.目前,与 临床相贴切的新看法是:A.再灌注的头几分钟心肌 细胞死亡率最高;B.所涉及的细胞膜的破裂;C. 一
系列机制起源于心肌细胞而不是血管或血液产生 的细胞;D.再灌注时进行干预可望预防. 在再灌注头几分钟导致细胞死亡的事件中,首
推心肌细胞挛缩过度.研究证实针对该发生机制在细胞水平进行干预可里保护缺血一再灌注心肌.能 降低心肌挛缩过度危险的保护性措施:A.针对细胞 ca稳态改变,尤其在快速钙振荡时;B.针对复 一
氧细胞pH的调节;C.针对影响ca稳态或肌 原纤维Ca敏感性通路.
MPTP是线粒体内膜的微孔,缺血再灌注时开 启,线粒体失偶联,水解而不是合成ATP,导致细 胞坏死.用药物抑制MPTP的开启,促进该孔的关 闭,用CsA和SfA直接或预处理以减少钙负荷和活 性氧(活性氧在该微孔开启过程中起关键性作用) 可对心脏起保护作用,减轻再灌注损伤.丙酮酸 盐,propofol,Na/Hantiportor抑制剂和缺血预适应 均可有一定作用.外科手术可在缺血前用药,以期 药物作用在缺血,再灌注之前到达线粒体. 研究现已确认邻近心肌细胞间的通透亦是再灌 注时决定细胞存亡的一个主要因子.细胞间隙学一 介导的细胞间通路(GJMIC)为传导心脏电脉冲所 必需;它参与心律失常的发生.众所周知.邻近细 胞之间可经该通路交换重要分子;但心肌缺血/再
灌注时这种化学偶联的病理生理重要性尚属未知. 研究确证缺血有损于GJMIC,导致电失偶联.新近 研究提示,再灌注时,GJMIC可将挛缩过度和细胞 死亡从一个细胞传至另一个细胞.该现象可以解释 挛缩坏死继续延伸的原因.细胞间隙可能是心脏保 护性治疗的一个靶标.但尚缺乏特异,快速,可 国外医学情报oo.I\o国
逆,安全的GJMIC抑制剂.
最初曾认为缺血时的特征表现为能量的匮乏; 但现对参与应答的诸多信号转导系统及其结果(程 序化细胞死亡通路的激活,NO/cGMP通路的改变, 各种蛋白激酶的激活和缺血/再灌注引致的基因表 达的改变)的调控已有进一步了解.
缺血之前,给病人提供NO或强化NO释放的 制剂(如他汀类,钙拮抗剂,ACE抑制剂,地塞米 松)可保护心缺,减轻缺血/再灌注损伤.缺血前 给病人外源性NO可启动预适应.来自内源性NOS 的NO并不参与早期缺血预适应的启动或介导所提 供的保护,但的确提供缺血性预适应的延迟和滞后 性保护.目前的研究结果并不一致,且存在着很多 混淆因子,尚有待于今后更进一步的研究.缺血/ 再灌注激活的主要蛋白激酶通路有:各种MAP激 醪,ERK1/2JNK1/2P38MAPKot/I~CSKAKT,
NHE激酶p90RSK.缺血预适应包括缺血和再灌注 的短暂周期和提供心肌保护的方案所启动的各种蛋 白激酶激活事件,反映了心缺缺血/再灌注事件. 消除这些缺血/再灌注所激活的蛋白激酶通路可为 研发延迟心肌缺血细胞死亡的药物提供思路.目前
的主要问题是被这些蛋白激酶磷酸化的底物在缺血 再灌注损伤及心肌预适应中各自的相对作用如何. 近年来,研究已鉴别肥大,凋亡,心衰,缺血
预适应和再灌注损伤的细胞内各种不同的通路.心 肌细胞的最终应答取决于所能取得的能量和时间以 及掌握信号分子和转录因子活化的pH和离子处理 的平衡.研究人员们普遍认为线粒体和NO在凋亡 中起关键作用.虽然许多研究小组
分析
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过NO在细 胞死亡中的作用,但需要何水平和条件才能保护细 胞或任其死亡尚未弄清.生长因子,细胞因子,下 游信号转导分子均通过预适应机制影响凋亡.临床 医生尚缺乏用于MI后人体的凋亡影像或量化
方法
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. 这是一些旨在减少临床再灌注损伤的小规模临床试 验研究的主要不足之处.
(余国膺编译)?
慢性肺疾病可降低介入治疗心脏病
患者的生存率
据出席第11届美国心脏学会科学会议的研究人 员报道,慢性阻塞性肺疾病(COPD)可使经皮冠 状动脉介入治疗(PCi)后的冠状动脉疾病(CAD) 患者的预期寿命降低.
来自于美国纽约BethIsrael医学中心的JeffreyS Berger医生及其同事就慢性阻塞性肺疾病对PCI治 疗后的4284例CAD患者生存率的影响进行了评估 研究.Berger医生强调指出,在实施血管再通术后, 慢性阻塞性肺疾病与长期生存期的降低明显相关. 但COPD对PCI治疗不太广泛的CAD患者的长期效 果的影响却未见报道.在COPD的研究中,Berger 医生根据需要施以慢性气管扩张剂的治疗:FEV1
(一秒钟最大呼气量)<预测值的75%,室内空气 PO2<60或PCO2>50.研究人员经过3年随访调查 证实,COPD患者在行PCI治疗时的死亡发生率为 21%,而非COPD患者的死亡率则为9%(P< 最l簧进
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