利血平的合成路线

利血平的合成路线 利福平的简介 利福平:(别名:甲哌利福霉素、力复平、利米定) 化学名:3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基]甲基]-利福霉素 化学式: 分子式:CHNO 334029 分子量:608.68 英文名: Rifampicin 主要用途:广泛用于轻度和中度高血压的治疗;降血压及安定药。也有用于精神病性躁狂症状。 基于E环策略的全合成 1、以Diels-Alder缩合为关键反应的Woodward路线 在利血平结构被阐明一年后，Woodward等就完成了其首次全合成，他们以l，4-对苯二醒(l)和戊二烯酸(2)为起始原料(sehemel)，经Diels-Alder缩合反应得到具有顺式稠合双环结构的加成物3，再经选择性还原、环氧化、分子内醋化和Meoein-Potmdorf-veriey还原,建立了3，5-氧桥和五环内醋，得到了不饱和酯7，其中所需的C-R立体构型得以确立，接下来在2位立体选择性地引入甲氧基，这3 样就完成了E环五个相邻手性中心的构建。然后通过NBS溴代、氧化、脱溴和3，5-醚桥键断裂得到不饱和酮酸11，接下来经酯化、双羟化和高碘酸氧化断裂将E环所需官能团逐一展现，得到关键手性砌块醛酯13，与6-甲氧基色胺通过Bischler-NaPieralski环化偶合构建了稠合的五环结构，再经还原亚胺离子得17，此时C位处于α构型，而非利血平结构中的β构型，Woodward通过将C-16，C-183 位内酯化的方法增加环内张力将C位构型扭转为非稳定的β构型，从而建立了3 利血平结构中所有的六个手性中心，接下来的酯化、(+)-樟脑磺酸拆分完成了利 血平的全合成。 缺点:尽管Wbodward路线被视为有机合成的极高成就，但其仍存在一些薄弱环节，如:(1)通过繁琐的内醋化来完成3位立体构型的转变;(2)18位乙酸酷在最后阶段才转化为所需的三甲氧苯甲酸酷;(3)在全合成的最后才进行拆分。对于这些缺点，后来的研究者们作出了许多改进，有的将拆分步骤放在合成的最初阶段，拆分试剂有麻黄碱、奎宁、辛可尼丁、番木鳖碱等，有的改进了中间体的还原方法，其中法国化学家Velluz的改进最为成功，并实现了工业应用。 2、以de Mayo反应构建E环的Pearlman路线 在Woodward开拓性合成20年后，Pearlman报道了利用新奇的de Mayo反应来构建E环前体的利血平的第二条全合成路线(Scheme2)，该路线以1，4-二氢苯甲酸21为起始原料，经环氧化、开环、内酯化、甲基醚化、内酯开环得羟基酯25，其中利血平C，C，C位的立体构型和所需官能团己得以建立，接下来与顺161718 式丙烯酸内酯26缩合得到一对非对映异构体27和28，其中endo-27在光照下发生[2+2]环加成反应生成29，接下来断裂缩醛键、分子内酯化和Baeyer-vinager氧化得β-乙酞环丁烷酯31，在酸性甲醇中发生Aldol-内酯开环反应得具有利血平所需五个手性中心和官能团的缩醛32，经酯化得关键手性砌块33，33可经过与Woodward路线中相似的步骤得到利血平。 该路线虽总收率低于1%，但由于原料价廉易得，中间体分离容易，仍不失为一个实用的合成路线。 3、以双Michael加成为关键反应的Stork路线 Stork于1989年报道了(-)-利血平的第一条立体专一性全合成路线，该路线以(S)-3-环己烯基甲酸34为原料(scheme3)，经碘代、环氧化、硒化、脱硒成烯醇39，再经氧化转变为双Michael加成反应的前体烯醇锂盐41，与二甲基硅基丙烯酸酯42发生双Michael加成反应得具有五个所需手性中心的双环酮43，接下来将硅基转化为羟基，环酮经Baeyer-Vinager氧化得内酯48，再经一锅煮的内酯开环还原反应得对映纯的关键手性砌块羟基醛50，50与六甲氧色胺14缩合并经过一个strecker反应构建D环生成小氨基腈51，当直接在乙腈中热解51时，氰基脱离形成一个紧密离子对，叫垛基的α位碳从平伏位进攻烯胺离子，生成了Cα构型3-的异利血平醇54，而当在溶剂中加入银盐AgBF，或当反应在盐酸中进行时，紧4 密离子对被打破形成自由离子对中间体53，吲哚基的α位碳就从轴向位进攻烯胺离子，生成C-β构型的利血平醇55，再酯化就完成(-)-利血平的全合成。3 Stork路线简洁、高效，并且解决了合成中C位的立体定位显得更为令人瞩3 目。 4、以系列自由基环化为关键反应的Fraser-Reid路线 1994年，Fraser-Reid小组报道了一条立体专一性的(-)-利血平全合成路线(Scheme4)，该路线以D-葡萄糖的衍生物56为起始原料，经水解、对甲苯磺酸酯化和碘代生成碘代物57，接下来通过与三丁基丙烯酸酯进行自由基偶联引入丙烯酸酯基得到58，然后4位水解并引入一个带溴甲基的硅基作为自由基环化的前体，在AIBN的引发下发生两次高度区域选择性和立体选择性的自由基环化，生成笼状分子61，其中利血平E环所需的三个手性中心已得以建立，接下来通过Tamao氧化脱硅基得二醇62，62中的酯基通过硅基保护、LAH还原、甲磺酸酯化、硒氧消除和脱硅保护得两个差向异构体63和64的混和物，其中所需的64经David区域选择性臭氧氧化得酮65，再经一立体选择性还原得二醇67，这样，Woodward醛酯13中所需的五个手性中心就得以建立起来，接下来通过一系列官能团转化，如:羟基保护、缩醛断裂引入侧链和PDC氧化、O氧化引入3酯基和醛基得到Woodward醛酷13，最后与6-甲氧色胺偶联得就完成(-)-利血平的立体专一性全合成。 Fraser-Reid路线步骤较长，操作繁琐，但显示了自由基环化反应在建立复杂立体结构中的巨大潜力。 5、以分子内Diels-Alder环化为关键反应的Liao路线 1996年台湾学者Liao报道了一条制备(?)-利血平的简洁路线，以烯丙醇和4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲醋73为起始原料(scheme5)，经一个氧化偶联得隐藏的邻苯二醒中间体96，紧接着发生分子内[4+2]环加成反应生成双环酮75，再NaBH4还原得一对差向异构体混和物endo-76和exo-77，其中exo-77经Michael加成、Swem氧化得一对异构体79和80，80经SmI还原成醇81，将羟基保护为对甲2 苯磺酸酯后再Baeyer-Viiliger氧化得内酯82和83的混和物，83经还原开环得Stork醛50，接下来按Stork路线中的操作就完成(?)-利血平的全合成。 Liao路线虽然简短，但由于立体选择性很差，许多步骤需柱分离立体异构体，因此实用价值不大。 6、以(-)-奎宁酸为手性池的Hanessian路线 加拿大化学家Hanessian的(-)-利血平全合成路线以(-)-奎宁酸为手性模板来构建利血平E环(scheme6)，首先(-)-奎宁酸在酸催化下内酯化形成内酯84，接着用Moffatt方法将3-羟基选择性苄基化得苄醚86，再将1，4-羟基甲基醚化、脱苄、氧化、内酯开环消除得共扼酯90，接下来保护5-位羟基，在3-位引入乙烯基得醇92，然后引入α-碘代乙酸酯侧链，在AIBN引发下发生自由基环化反应生成内酯94和95的混和物，其中所需构型的94的乙烯基侧链经臭氧化、酯化得E环所需甲酯基侧链，再SiaBH还原得缩醛97，97与6-甲氧色胺经2 Pictet-spengle:缩合[得一对差向异构体混和物98和99，其中H处于β位的98再3 经酰胺还原、16-位脱羟基并且构型翻转得酯101，最后18-羟基三甲氧苯甲酸酯化完成(-)-利血平的全合成。 Hanessian路线以20步反应和2.6%总收率完成了(-)-利血平的全合成，展示了(-)-奎宁酸作为手性池在天然产物合成中的应用潜力。 7、以Diels-Alder环加成为关键反应的Mehta路线 以利血平合成为研究目标的Mehta小组于2000年报道了一条以Diels-Alder反应构建E环的(?)-利血平全合成路线(scheme7)，该路线起始于环戊二烯103和5，5-二甲氧基四氯环戊二烯102的[4+2]环加成反应，接下来双羟基化、脱氯、羟基保护、Baeyer-Viiliger氧化和内酯开环释放出了顺式稠合的氢化茚骨架，得到一对异构体108和 109，其中108经甲基醚化、PDC氧化和Luch还原得烯醇酯112，再经还原、witing反应将甲酯基转化为乙烯基，最后氧化断裂二醇、酯化制得了具有E环五个手性中心的二酯72，72按Fraser-Reid路线和Woodward路线制得(?)-利血平。 Mehta的利血平合成虽构思简洁，但立体选择性尚不够理想，其中几步收率欠佳，有待进一步改进。 8、以自由基环化为关键反应的Stork路线 Stork等在2005年又报道了另一条基于自由基环化反应构建E环的利血平全合成路线，该路线以三甲硅基己炔醛115为起始原料(scheme8)，经与甲氧基乙酸酯的烯醇锂盐缩合，再苯磺酸酯化、热解得到共扼酯混和物116，接下来烯醇 化使双键移位然后接入三甲硅基保护得二烯117，117与马来酸酐发生Diels-Alder环加成得118，经在含水THF中回流过夜，118发生水解脱羧、脱硅基得炔基环己烯酮119，在三丁基锡烷的作用下，119发生自由基环化]得到顺式稠合的亚甲基茚酮120，这样，E环基本骨架和三个手性中心得以建立，接下来通过碱催化平衡使甲氧基构型确立，再通过还原、S2亲核取代构型反转建立C手性中心Nl8得酯123，LAH还原123，然后对甲苯磺酸酯化得磺酸酯124，接下来保护羟基、臭氧化得茚酮125，再经烯醇化、臭氧化得醛酯127，127可经与Stork在 1989年报道的路线合成(?)-利血平。 基于DE环策略的全合成 1、以Cope重排为关键反应的Wender路线 Wender等于1980年第一次报道了以顺式稠合DE环为手性砌块的(?)-利血平全合成路线(scheme9),该路线起始于1，2-二氢吡啶-1-甲酸甲酯129和2-乙酰氧基丙烯酸甲酯130的Diels-Alder反应，得到酯131和132的混和物，其中131经Claisen缩合、乙酰化得烯醇二酯134，然后水解、重氮甲烷甲基化得135，接下来高温热解发生cope重排得顺式氢化异喹啉136，该反应建立了E环所需的三个手性中心，然后通过还原断裂酰基制得酮醇138，酰化138的烯醇锂盐得烯醇酯139，再经催化氢化得二酯140，在其中E环所需的五个手性中心已完全得以建立，接下来脱除异喹啉环上的氨基保护基，再与色胺基偶联，经一个醋酸汞氧化环化得异利血平二醇144，接下来的任务是展现16位酯基和调整C位构型，3Wender首先将16位羟甲基氧化、氰醇化转化为酯基，再通过醋酸汞氧化、锌还原将C位构型异构化制得(?)-利血平。 3 wender小组在 1987年又发展了一条改进路线 (seheme10)，将中间体138 先通过Jones氧化转变为酯152，接下来Luch还原建立C位手性中心，再脱保18 护基与色胺156偶联得157，按照Martin路线就制得利血平。 2、以分子内Diels-Alder环化为关键反应的Martin路线 基于早期在利用[4，2]环加成反应合成氢化异喹啉骨架的工作基础上，Martin小组于 1985年开发了一条简洁、高效的(?)-利血平全合成路线，他们以炔丙醇为起始原料 (scheme11)，经轻基保护、碳链延长、Lindlar还原、对甲苯磺酸酯化和氨解得烯胺158，2-吡喃酮-6-酰氯偶联得三烯酰胺160，接下来在二甲苯中回流发生Diels-Alder反应生成环加成产物161，如此完成了氢化异喹啉骨架的构建，然后通过环氧化、开环完成了C、C手性中心的建立和官能团转化1718 得甲基醚164，再经催化氢化构建了C。手性中心，C位甲酯基通过PDC氧2016 化、酯化得以展现，然后还原酰胺基，脱苄基保护，再与色胺基溴142偶联得157，最后经醋酸汞氧化环化得4种异构体的混和物，其中(?)-利血平含量占35%。 Martin路线各步收率较高，但最后一步收率及选择性尚不能令人满意。 3、以分子内Diels-Alder环化为关键反应的Shea路线 与Martin策略类似，shea等也利用分子内Diels-Alder反应制备DE环手性砌块。Shea的第一路线以烯基锡化合物172为起始原料 (seheme12)，经与溴代物173发生stille偶联得二174，再经动力学去共扼化、与亚胺176偶联得三烯化合物177，177在氯仿中热解发生Diels-Alder环加成发应生成差向异构体175和179的混和物，该混和物不经分离，直接还原、氨基保护得180和181，其中顺式稠合的180经硼氢化氧化建立了C、C手性中心得甲基醚182，接下来脱1617 苄、乙酰化得二酯140，按Wender路线就完成(?)-利血平的合成。 后来，Shea等又开发了以三烯190为Diels-Alder反应前体的第二条(?)-利血平全合成路线(schemel3)。190的制备以炔丙酯184为起始原料，先通过钯催化的氢锡化反应转变为锡试剂185，再与溴代物173发生stilie偶联得二烯186，再经羟基保护、动力学去共扼化得188，188水解后与亚胺176偶联得三烯190，190在氯仿中热解得Diels-Alder环加成产物191和192的混和物，接下来LAH还原酰胺、N保护得氨基甲酸酯193，再经硼氢化氧化立体选择性地建立C、16C手性中心得到具有E环所需五个手性中心的醇194，194经一系列官能团转17 化，包括甲基醚化、PDC氧化、酯化得DE环手性砌块154，再按Wender路线就完成了(?)-利血平的全合成。 小结 本文综述了迄今为止的11条成功的(-)-利血平全合成路线,其中Woodward 开创的首条全合成路线中所用的E环策略由于具有高效、高立体选择性的优点,为后来的研究者们广泛采用,学者Wender后来开创了稍为复杂的DE环策略。这些合成方法虽然构环方式各不相同,但在合成策略上都是通过E环或DE环合成子与色胺的偶联来构建利血平五环骨架。可见,实现〔-)-利血平全合成的关键是构建具有五个相邻手性中心和复杂官能团的E环或DE环体系。 从应用角度来看,目前(-)-利血平的11条成功的全合成路线只有Woodward合成及后来的Venuz改进最具实用意义,但都存在需拆分的缺陷,因此,合成光学纯的E环体系,与色胺在合成的最后阶段进行偶联,则可摈弃拆分步骤,是一个高度可靠、有效的会聚式合成,是目前最实用、可行的(-)-利血平全合成途径，而利用天然产物作手性池构建光学纯的E环体系无疑是一个明智的选择。 在探索(-)-利血平的全合成过程中,一些有用的合成方法也得到了发 另外, 展,如:利用Diels-Alder环加成反应构建具有复杂的多取代环己烷骨架,利用功能强大的Baeyer-Viiliger氧化来获取所需环状骨架,利用σ重排构建顺式稠合的双环骨架,利用双Michael加成构建桥状双环体系,利用天然产物作手性池合成关键手性砌块,利用自由基环化反应引入所需官能团和手性中心,利用新奇的deMayo反应引入复杂的功能基以及利用顺式稠合的双环体系进行手性传递,这些方法也可应用于其他天然产物的合成中。对〔-)-利血平全合成的研究,必将促 进新试剂、新策略、新技术的发明、发展和发现,也将促进有机合成化学的进步。