细胞膜穴样凹陷研究进展

· 3696· 医学综述 20o8年 l2月第 14卷第 24期 Medical Recapitulate，Dec 2008，Vo1．14，No．24 脂肪细胞细胞膜穴样凹陷的研究进展 杨艳丽 ，刘梅芳 (综述)，陈 康。(审校) (1．济宁医学院免疫学教研室，山东 济宁272013；2．济宁医学院生理学教研室，山东 济宁272013； 3．济宁医学院精神卫生学院，山东 济宁 272013) 中图分类号：Q591．5；R331．3 文献标识码：A 文章编号：1006-2084(2008)24-3696-03 摘要：细胞膜穴样凹陷是细胞膜 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 面特异性内陷结构，小窝蛋白是其结构蛋 白。细胞膜穴样凹陷 分布广泛，脂肪细胞是含量最丰富的细胞。新近的研究表明，脂肪细胞细胞膜穴样凹陷是营养物质进 入的门户，也是营养物质代谢转化的平台。本文对脂肪细胞细胞膜穴样凹陷特有的功能加以综述。 关键词：脂肪细胞；细胞膜穴样凹陷；脂肪酸；三酰甘油；脂滴 Progresses ofCaveolae in Adipocytes YANG Yan--．1i，LIU Mei ng ，CHEN Kang ．(1．Department of Immunity，Medical College ofJining，fining，272013，China；2．Department ofPhysiology，Medical College of fining，fining，272013，China；3．College ofMentalHealth，Medical CollegeofJining，fining 272013，China) Abstract：Caveolae ale invaginations of the plasma membrane formed in the presence of the protein eaveo- lin．Caveolae are found in most cells，especially，mostly abounded in adipocytes．Recent data suggested that caveol~ of adipe cyts acts as gateways for the uptake of nutrients across the plasma membrane，and as platforms for the metabolic conversion of nmfiems．Here，we review the particular function of caveolae in adipocytes． Key words：Adipocyts；Cavealae；Fatty acid；Triglyceride；Lipid droplet 早在1953年，人们在内皮细胞表面首次观察到 细胞膜穴样凹陷的结构。越来越多的研究表明，细 胞膜穴样凹陷功能广泛，参与细胞的胞吞、胞饮、胆 固醇的转运和信号转导。脂肪细胞是迄今为止发现 含有细胞膜穴样凹陷最丰富的细胞，新近的研究表 明，脂肪细胞细胞表面细胞膜穴样凹陷是营养物质 进出的门户 ，是物质转化的代谢平台，对于脂肪细胞 内葡萄糖、脂肪酸的转运以及三酰甘油的合成和水 解均有重要作用。 1 细胞膜穴样凹陷与脂肪细胞概述 1．1 脂肪细胞与脂滴 脂肪细胞是高度特化的细 胞，其最基本的功能就是摄取脂肪酸合成三酰甘油 贮存在脂滴内，以备机体能量缺乏时将三酰甘油分 解为脂肪酸为机体供能。脂肪细胞最主要的部分是 细胞内的脂滴，从白色脂肪组织中分离到的典型脂 肪细胞含有一个大脂滴，细胞内的空间几乎都被脂 滴所占据，核被挤到细胞的一侧，胞质很少。脂滴的 结构现在已经比较清楚，三酰甘油和少量的胆固醇 酯构成中性脂质的核心，外面覆盖着单层磷脂，磷脂 单层内镶嵌着多种蛋白，称为脂滴相关蛋白，这些蛋 白对于脂滴的代谢及其调节具有重要作用。随着对 脂肪组织研究的逐步加深，脂滴不再被简单地认为 是一个贮存中性疏水脂类的仓库，而被看作是代谢 活跃的细胞器 ，与细胞的多种生物功能有关。PAT 家族蛋白是脂滴表面最主要的蛋白，包括 perilipins、 ADRP、TIP47、S3—12、OX—PAT，其中 perilipin在脂肪 细胞三酰甘油合成和分解中具有重要作用 l2 J。 通讯作者 1．2 脂肪细胞细胞膜穴样 凹陷 细胞膜穴样凹陷是细 胞膜表面烧瓶状的小凹，其 内富含胆固醇和鞘磷脂 ，不 溶于非离子型去污剂。小窝 蛋白家族蛋白是细胞膜穴样 凹陷的结构蛋白，其基因在 结构和功能上具有高度保守 性，在维持细胞膜穴样凹陷 形态、结构和功能中具有重要作用。至今已经发现 小窝蛋白家族的 3个成员，其中 caveolin一1和 c~veo— lin-2主要存在于内皮细胞、脂肪细胞、成纤维细胞、 上皮细胞和 I型肺细胞，而 caveolin-3主要存在于各 种肌细胞、星形胶质细胞和软骨细胞-3j。 脂肪细胞是迄今为止发现含有细胞膜穴样凹陷 最多的细胞，从成熟脂肪细胞胞质面看，细胞膜穴样 凹陷犹如悬挂在天花板上的灯泡，分布不均匀，大小 不一，直径在25～150 nm，细胞表面大约1／3的面积 被细胞膜穴样凹陷占据，这些凹陷膜结构使得成熟 脂肪细胞膜面积增加近50％_4 J。直径大于或者小于 50 nm的细胞膜穴样凹陷各 50％，其中直径 >50 nm 的细胞膜穴样凹陷具有颈部和体部，向细胞内凹陷 形成烧瓶状的结构，而且以20 nm的小孔开口于细 胞膜表面；而直径 <50 nm的细胞膜穴样凹陷没有颈 部也没有通向细胞表面的开El l4 J。用超速密度梯度 离心的 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 可将脂肪细胞细胞膜穴样凹陷分成 3 类 。一类为极高密度细胞膜穴样凹陷，此类被认 为是那些直径小且没有开 口的细胞膜穴样凹陷；一 类为高密度细胞膜穴样凹陷，负责将外源性脂肪酸 转化为三酰甘油，这种细胞膜穴样凹陷富含 TAG合 成所需的酶类 ，脂肪酸转运蛋白家族(fatty acid trans— port proteins，FATPs)中的 FATP一1、FATP-4以及脂肪 分解调控蛋白激素敏感性脂肪酶和perilipin；第3类 为低密度细胞膜穴样凹陷，富含胆固醇和清道夫受 体 SR．BI。其中高密度和低密度细胞膜穴样凹陷内 都含有胰岛素受体和葡萄糖转运蛋白4，提示这两类 细胞膜穴样凹陷与胰岛素信号转导以及葡萄糖摄取 有关 。 医学综述2oo8年 12月第 14卷第24期 Medical R 2 脂肪细胞细胞膜穴样凹陷的功能 2．1 细胞膜穴样凹陷与葡萄糖 胰腺释放的胰岛 素进入血液中，促进餐后血糖的清除。细胞膜穴样 凹陷是信号转导的平台，胰岛素是作用于脂肪细胞 最重要的激素，胰岛素受体被发现存在于细胞膜穴 样凹陷内 ， ，而另一些研究者持反对意见 J。新近 的研究证实，胰岛素受体位于细胞膜穴样凹陷的颈 部 ]，细胞膜穴样凹陷的颈部物理特性与体部不同， 对非离子去垢剂无抵抗作用，所以选用含有去垢剂 的提取方法会导致细胞膜穴样凹陷颈部膜溶解，从 而无法检测到存在于细胞膜穴样凹陷中的胰岛素 受体 ， 。 在静息情况下，葡萄糖转运蛋白4贮存于胞质 中的囊泡内；在胰岛素刺激下，葡萄糖转运蛋白4被 快速招募到细胞膜表面，形成葡萄糖进入细胞的通 道。葡萄糖转运蛋白4被发现存在于脂肪细胞细胞 膜穴样凹陷内，所以细胞膜穴样凹陷是脂肪细胞摄 入葡萄糖的门户ll ；另外，细胞膜穴样凹陷还参与葡 萄糖转运蛋白4的人胞过程 _21”j。部分研究者用免 疫金标电镜的方法并未检测到细胞膜穴样凹陷内葡 萄糖转运蛋白4，这可能与其 样本 保单样本pdf木马病毒样本下载上虞风机样本下载直线导轨样本下载电脑病毒样本下载 制作方法有关 。 脂肪细胞细胞膜穴样凹陷内含有胰岛素受体和葡萄 糖转运蛋白4，所以细胞膜穴样凹陷既是脂肪细胞胰 岛素信号转导的平台，又是葡萄糖摄人的门户。 2．2 细胞膜穴样凹陷与脂肪酸 脂肪组织是人体 的能量库，三酰甘油是其能量贮存形式。人脂肪细 胞从头合成脂肪酸的能力很弱，所以其合成三酰甘 油所需脂肪酸主要来源于食物。成熟脂肪细胞含有 丰富的细胞膜穴样凹陷，其摄取脂肪酸能力强，而未 分化的前脂肪细胞膜细胞膜穴样凹陷数量少，脂肪 酸摄取能力低；在前脂肪细胞向脂肪细胞分化过程 中，细胞对长链脂肪酸的摄取能力逐渐增加，其表面 细胞膜穴样凹陷的数量增加 10倍 引；另外，脂肪酸 是一种去垢剂，其浓度过高会导致细胞膜溶解 ，而细 胞膜穴样凹陷富含胆固醇，对非离子型去污剂具有 抵抗作用；这提示细胞膜穴样凹陷可能与脂肪细胞 脂肪酸的摄入有关。 实验结果表明，细胞膜穴样凹陷内含有多种脂 肪酸结合蛋白，FATP-1、FATP-4以及脂肪酸转移酶 (fatty acid translocase，FAT／CD36)都定位于细胞膜穴 样凹陷内。Caveolin一1本身就是一种脂肪酸结合蛋 白，在 HEK293细胞稳定表达 caveolin-1，与对照组细 胞相比脂肪酸进入细胞的速率明显增加 ¨。破坏细 胞膜穴样凹陷的结构可以明显抑制长链脂肪酸的摄 入，但是脱去细胞膜胆固醇破坏细胞膜穴样凹陷结 构并不影响 caveolin一1和以及 CD 在细胞膜上的分 · 3697· 布，这提示细胞膜穴样凹陷本身对脂肪酸摄取的重 要性Ⅲ 。新近研究也表明，细胞摄入脂肪酸的速度 与 caveolin-1蛋 白和细胞膜 胆 固醇水平相关，与 FATP一2、FATP-4、CD 蛋白无关 ¨。这进一步说明 脂肪细胞细胞膜穴样凹陷是脂肪酸摄人的门户，而 脂肪酸结合蛋白FATPs和CD 可能是负责脂肪酸的 胞内运输和转化。 2．3 细胞膜穴样凹陷与三酰甘油 有文献报道，在 成熟脂肪细胞外源性油酸可以在细胞膜的特定部位 被直接合成三酰甘油。蛋白质组研究表明，细胞膜 上这些特定部位是细胞膜穴样凹陷 的亚家族，其内 包含合成三酰甘油所需的酶类。脂酰．CoA合成酶是 三酰甘油合成的限速酶，其细胞膜穴样凹陷内的含 量占细胞总量的 20％_l 。这说明细胞膜穴样凹陷 不仅是脂肪酸进入细胞的门户，还有对其进行代谢 转化强大功能，这不仅缓冲了细胞内游离脂肪酸的 浓度，对细胞起到保护作用，而且提高了三酰甘油合 成效率，符合自然界节约高效的规律。 细胞膜穴样凹陷不仅参与三酰甘油的合成而且 参与调节其水解。具有合成三酰甘油功能的细胞膜 穴样凹陷内含有参与调控三酰甘油水解的脂滴包被 蛋白perilipin以及激素敏感性脂肪酶 ’ J。胰岛素 作用下，脂肪酸摄人以及三酰甘油合成活跃 ，此时 perilipin B转位到细胞膜穴样凹陷保护三酰甘油，而 激素敏感性脂肪酶则转位到胞质，这使得新合成的 三酰甘油免受水解；在儿茶酚胺类激素的刺激下， perilipin B从细胞膜穴样凹陷转位到胞质，促进细胞 膜穴样凹陷内三酰甘油的水解 9I 。有学者认为， 细胞膜穴样凹陷内三酰甘油是脂肪动员中最早被水 解的部分，形成了脂肪酸的快速释放时相 。除此 之外，细胞膜穴样凹陷的结构蛋白caveolin一1对脂肪 细胞内三酰甘油水解具有调节作用，蛋白激酶 A的 催化亚基与 caveolin一1结合是磷酸化 perilipin所必需 的E21]。儿茶酚胺刺激下 caveolin一1剔除小鼠脂肪细 胞perilipin磷酸化水平下降，脂肪分解反应显著 减弱 。 2．4 细胞膜穴样凹陷与脂滴 传统观念认为脂滴 是在内质网生成的，目前广泛接受的是 Murphy等 1999年提出的出芽模型。但是外源性给予油酸、葡 萄糖和胰岛素情况下，分化脂肪细胞内迅速生成的 新生的脂滴却位于靠近细胞膜的胞质 。这提示脂 滴的合成可能在细胞膜的某些特殊区域，这些细胞 膜的特殊区域就是能够合成三酰甘油的细胞膜穴样 凹陷。在成熟脂肪细胞，细胞内脂滴是主要部分，细 胞膜与脂滴表面之间的胞质厚度 <0．5仙m，所以细 胞膜上的细胞膜穴样凹陷与细胞内脂滴非常接近。 · 3698· 医学综述2008年 12月第 14卷第 24期 Medical Recapitulate，Dec 2008，Vo1．14，No．24 脂肪酸进入细胞膜穴样凹陷在此被合成三酰甘油， 新合成的三酰甘油贮存在细胞膜穴样凹陷体部双层 磷脂膜之间，形成球样膨出的新生脂滴，这与内质网 合成理论中的出芽模型类似。据研究细胞膜穴样凹 陷合成的脂滴直径可达 1 m，所以由细胞膜穴样凹 陷合成的新生脂滴直接可以接触脂肪细胞内的巨大 脂滴，以融合的方式将直接向中心脂滴输送三酰 甘油 。 随着研究的深入，脂滴与细胞膜穴样凹陷二者 均被认为是功能活跃的细胞器。二者在结构和功能 上有着密切的联系。细胞膜穴样凹陷内检测到脂滴 包被蛋白perilipin和脂肪酶激素敏感性脂肪酶 ， 而细胞膜穴样凹陷的结构蛋 白caveolin在某些情况 下可以出现在脂滴表面 洲 。Caveolin．1基因剔除 小鼠出现脂肪细胞功能异常，表现为消瘦，脂肪组织 萎缩，对饮食诱导的肥胖具有抵抗作用。虽然其血 中葡萄糖、胰岛素以及胆固醇水平正常，但是三酰甘 油和游离脂肪酸水平明显增加 。另外，caveolin一1 基因剔除导致脂滴结构改变，野生型小鼠附睾脂肪 细胞内脂滴表面有一层电子致密物质，里面有大量 的线粒体，而 caveoin．1剔除的小鼠脂滴表面几乎完 全没有电子致密层，也没有线粒体 。脂滴表面这 种异常改变说明细胞膜穴样凹陷／caveolin一1对于维 护脂滴的正常结构和功能的至关重要。 3 结 语 越来越多的研究表明，脂滴和细胞膜穴样凹陷 都是代谢活跃的细胞器，对脂肪细胞具有特别重要 的作用。脂肪细胞内的脂滴是三酰甘油的贮存单 位，是活跃的脂质代谢池；脂肪细胞细胞膜穴样凹陷 是营养物质进入细胞的门户，是物质转化和信号转 导的平台。二者是脂肪细胞发挥正常功能的基础。 许多疾病的发生都与脂质代谢紊乱有关，进一步研 究脂肪细胞细胞膜穴样凹陷的结构和功能以及细胞 膜穴样凹陷与脂滴的关系对于解决脂滴合成和分解 的基本的问题，进一步深入理解代谢性疾病的发病 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