第15章－结节性多动脉炎158-163

158 第十五章 结节性多动脉炎 安徽省立医院 李向培 第一节 概述 结节性多动脉炎（polyarteritis nodosa，PAN）又称多动脉炎（polyarteritis），是一种以中、小动脉 坏死性炎症为特征的全身性疾病。可累及全身多个脏器，以皮肤、关节、外周神经、胃肠道和肾脏受累最 常见。ANCA常为阴性。疾病的严重程度个体之间差异很大。可继发于类风湿关节炎、干燥综合征等自身 免疫病。 PAN是最早描述的血管炎。1866年，Kussmaul和Maier最先详细报道了 1例 27岁的患者， 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 现为 发热、体重下降、腹痛、多神经病变、偏瘫最终死亡。尸检发现其肌性动脉呈结节样肿胀故将之命名为 PAN。对于 PAN的定义争议颇多。1994年 Chapel Hill血管炎会议对 PAN的定义为以中、小动脉的坏死 性炎症为特征，不累及最小的血管（如小动脉、小静脉或毛细血管），与肾小球肾炎无关联。使用这个定 义，将有毛细血管、小静脉或小动脉受侵犯的显微镜下多血管炎（microscopic polyangitis，MPA）正式从 PAN中分离出来。近 10年发现依据这一狭义描述的典型的 PAN很少见，确切发病率缺乏精确的流行病学 资料。目前认为其占所有血管炎的比例不到 5％，仅为韦格纳肉芽肿的几分之一。据报道发病率约为每年 2～9/100万，在英国的有些地区，在 6年的时间内几乎没有病例 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 。在乙型肝炎病毒（HBV）发病率高 的阿拉斯加地区，发病率高达 77/100万。随着 HBV疫苗的有效使用，和 HBV相关病例的百分比已经随 之下降。PAN 在男性的发病率稍高，男女发病率之比约为 2∶1。在任何人种、任何年龄都有发生。平均 发病年龄约为 40～60岁，发病高峰为 50岁。 第二节 病因及发病机制 PAN 被认为是免疫复合物（IC）介导的血管炎的一个范例。PAN 与乙型肝炎病毒感染的相关性研究 发现，乙肝表面抗原（HBsAg）和抗乙肝表面抗原抗体（anti-HBs）的 IC 水平在循环中增加，且在血管 壁上也可检测到。经免疫荧光（IF）检测在活动的血管损伤中发现有 HBsAg、IgM、IgG 和补体（C3） 的存在，而已愈合的血管损伤处没有相似的发现。补体 C3、C4 的水平在 PAN 患者常常降低，进一步提 示了免疫复合物的致病作用。其他的病毒感染也见于 PAN的患者，如人类免疫缺陷病毒（HIV）、丙型肝 炎病毒（HCV）、巨细胞病毒（CMV）、微小病毒 B19的感染等，PAN与毛细胞白血病样患者也有关联。 此外各种药物（如苯丙胺）、疫苗等也认为可能与发病有关，表明不同的抗原均可能诱导致病免疫复合物 的形成。但大多数病例病因不明。 免疫复合物介导的血管炎损伤的主要机理为免疫复合物在血管壁的沉积、通过经典或旁路途径诱导局 部补体级联的活化，导致膜攻击复合物（MAC）的形成和趋化因子如 C3a和 C5a的释放。这些局部释放 的物质诱导这些区域进一步的血管损伤和炎症细胞如多核粒细胞的聚集。免疫复合物也能通过 Fc 受体直 接结合内皮细胞和炎症细胞（巨噬细胞/粒细胞），导致促炎因子如 IL-1α、IL-6和 TNF-α的释放。这些 促炎因子通过增加内皮细胞通透性进一步扩大了动脉壁的炎症，使这些区域聚集更多的炎症细胞进而加重 血管炎症。 免疫介导的急性血清病动物模型的血管损伤与 PAN相似，可以较好地解释 PAN的发病机制。免疫复 合物形成并沉积在不同器官的中动脉，广泛的中层弹力血管的纤维素性坏死、断裂和多形核粒细胞浸润血 管壁。免疫组化研究揭示抗原、免疫球蛋白和补体沉积在血管壁内膜。在其他部位像肾小球基底膜或滑膜 和心内膜也证实伴随局部炎症反应有免疫复合物的沉积。致病免疫复合物的形成与不同抗原抗体的特征密 切相关，包括抗原的大小、浓度、电荷和血管趋向性及抗体的分类、大小、电荷、亲和力和特异性。免疫 PDF 文件使用 "pdfFactory" 试用版本创建 www.fineprint.com.cn 159 复合物中抗原抗体的比例和宿主有效清除循环免疫复合物的能力在免疫复合物介导的血管损伤中也显示 了重要作用。但免疫复合物介导血管炎的发病机制并不能完全解释 PAN的病理机制，如很多 PAN中缺乏 触发因素（如感染、新生物等）的证据；在一些乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染的患者虽然体内有循环 免疫复合物，却并不发展为 PAN；此外，相同的抗原免疫复合物能诱导不同血管炎综合征，如免疫复合 物包括乙型肝炎病毒感染的 HBsAg/anti-HBs复合物，既能诱导 PAN也能诱导小血管炎如超敏性血管炎 细胞介导的免疫机制也参与 PAN 损伤的发病机制，已经被免疫组化研究证实，显示和血管壁多核粒 细胞、巨噬细胞及 CD4+ T 淋巴细胞浸润。大部分的浸润细胞高表达淋巴细胞活化的标记，如 IL-2R 和 MHC-II分子的表型。目前尚无遗传因素影响的证据，家族性发病少见。 第三节 病理 PAN 的病理改变局限于动脉系统。表现为中、小动脉的不均一的节段性血管全层坏死性炎症。患者 常出现血管活动性炎症和愈合损伤并存的特征性病灶。病变多发于血管分叉处，急性期血管炎症表现为中、 小动脉炎在活动性损伤处有不同的炎症细胞包括粒细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞透过血管壁浸润。细胞浸 润是多形的，多形核白细胞和淋巴细胞在不同时期可以有不同的变化。中性粒细胞在动脉壁内或围绕动脉 壁脱颗粒导致白细胞破碎。纤维素性坏死常见，尤其在以粒细胞浸润为主的病例中。炎症血管的血栓形成 及动脉壁微血管瘤的形成也是 PAN 的特征表现。除肺和脾脏的血管较少受累外，全身的任何中小动脉都 可累及。心、肾、肝脏、胃肠道、外周神经、肠系膜、骨骼肌及皮肤均可发生动脉缺血性坏死或动脉瘤破 裂出血的改变。 第四节 临床表现 PAN 可以急性发病或缓慢起病。疾病早期可有数周或数月的全身症状，如发热、腹痛、体重下降、 关节痛等。此时常易误诊为感染性疾病或全身性类风湿关节炎，突发的缺血或梗死也可发生。PAN 可累 及全身除了肺以外的任何器官。尤其是皮肤、外周神经、胃肠道、肾脏。患者最常见的主诉是由肌炎、关 节炎、外周神经炎、睾丸缺血或肠系膜血管炎引起的疼痛。 1.全身症状 发热是 PAN 常见的症状。热型在患者中变化很大，从低热到高热伴有寒战都可出现。 不适、体重减轻和肌痛在 PAN也很常见。 2.皮肤和关节 约 25％～63％的患者可出现皮肤和关节的损害。中动脉血管炎可以产生包括网状青 斑、结节、丘疹、溃疡和指端缺血导致坏疽等多种类型的皮肤损害。这些症状可以单独发生也可以同时发 生在同一患者。网状青斑在四肢和臀部弥散性分布，按压皮肤后不变白；结节、丘疹、溃疡多在下肢发生 （腓肠肌，足背）。结节常常发展成扇形边缘的溃疡。指端缺血，常常伴随甲下出血，有时坏疽导致组织 缺失。部分皮肤病变与外周神经病变有关。多达 50％的患者发生大关节（膝关节、踝关节、肘关节、腕 关节）的疼痛，以下肢大关节多见。关节受累多为非对称性、非破坏性，真正的滑膜炎仅在很少的患者中 看到。 3.神经系统表现 约 36％～80％的 PAN患者有神经系统受累。典型的神经病变为多发性单神经炎。 炎症侵犯神经滋养血管引起的神经梗死发生在大约 60％的 PAN患者。所累及的神经功能丧失可以突然发 生。多发性单神经炎可累及大的混合性运动和感觉神经。最常累及腓总神经、腓肠神经、正中神经、尺神 经。常引起感觉障碍，尤其是痛觉减退。约 1/3的患者出现运动障碍，部分患者出现足或腕下垂的症状。 累及末梢神经多见，通常开始是不对称的，随病程进展可表现为对称性多神经病变。少数患者表现为进展 缓慢的肢端感觉神经病变，出现手套、袜套样感觉缺失。神经电生理检查可揭示多发性神经轴突病变导致 的传导障碍。中枢神经系统受累发生在小部分的 PAN 患者。常见的表现是头痛、癫痫发作、颅神经麻痹 和中风。肾素引起的高血压可能促进了这些神经系统并发症的发生，但有时血管炎参与了中枢神经系统的 发病。 PDF 文件使用 "pdfFactory" 试用版本创建 www.fineprint.com.cn 160 4.胃肠道表现 约一半以上的患者有胃肠道的表现，常为首发表现，也是 PAN 最严重的临床表现之 一。由于症状是非特异性的，所以对正确诊断具有极大的挑战性。临床上可有呕血、血便或黑便、不完全 肠梗阻、消化道溃疡、穿孔、急性胰腺炎等。小肠受累多见，胃和结肠缺血较少发生。餐后腹痛（“肠绞 痛”）常见，这种难治性腹痛影响患者进食及肠缺血造成的肠功能紊乱，患者可出现脂肪痢和体重下降。 弥漫性腹痛时应警惕肠系膜动脉栓塞导致与高致死率相关的严重并发症：肠系膜梗死或动脉瘤破裂。肠系 膜血管造影可揭示多发性小动脉瘤，这些损害从肉眼几乎不可见，到肉眼可见的足够大，甚至破裂。但有 时造影所见与实际病变的严重程度并不相关。偶尔在没有其他疾病表现时行胆囊切除术或阑尾切除术的患 者中发现患者为 PAN。在这些病例中，手术切除受累器官可能会治愈。肝脏病变常表现为转氨酶升高， 肝活检可有阳性发现。偶有脾脏破裂出血的报道。 5.肾脏表现 有 30％～83％的患者累及肾脏。常表现为高血压伴轻、中度的氮质血症，也可发展成 肾功能衰竭。血管炎症累及叶间动脉（肾脏内的中等肌层动脉），偶尔也累及小弓形和小叶间动脉。血管 性肾病是 PAN 常见的表现，尿液分析可有中等量蛋白尿或伴有血尿。有时因肾梗死或肾间质动脉瘤破裂 引发的肾绞痛可危及生命。血管造影片可能揭示肾脏内的微动脉瘤或大的楔形肾脏梗死。如尿液中出现红 细胞管形则提示肾小球肾炎和其他的疾病（如显微镜下多血管炎）。 6.心脏表现 因亚急性侵犯小动脉引起的心肌片状坏疽常常可以见到。心律失常、心动过速常见，也 是心脏受累的直接表现或炎症状态的反应。充血性心力衰竭和胸痛、心肌梗死有时发生。心脏损伤在生前 很少被诊断，而尸检表明在大部分患者有心脏受累。 7.其他症状 PAN常见的其他表现包括累及眼睛（巩膜炎、脉络膜炎、虹膜炎）、输尿管、乳腺和卵 巢。尸检发现睾丸及附睾为经常累及的部位，但临床表现并不多见，有时有睾丸疼痛或硬结。少数患者有 前列腺炎和前列腺肥大。骨骼肌动脉受累可引起肌痛，但肌酶升高少见。颞动脉受累时可出现咀嚼肌痛， 与巨细胞动脉炎的区别在于其病理结果为纤维素样坏死而无巨细胞浸润。 目前还不清楚什么原因 PAN很少累及肺脏，但合并干燥综合征时可能例外。 第五节 辅助检查 1.一般检查 虽然 PAN 的实验室指标常显著异常，但缺乏特异性。贫血、轻到中度的白细胞增多， 通常不超过 18×109/L；中度到显著的血小板增多，可达 400×109/L的血小板计数，偶尔超过 1 000×109/L； 急性期反应物的上升很明显，血沉和 C反应蛋白有助于判断疾病的活动度，血沉可高达 100 mm/h。X线 摄胸片常正常。 2.免疫学检查 抗核抗体和类风湿因子在 PAN患者通常为阴性，但少数患者也可检测到低浓度抗体。 在原发的 PAN患者，血清补体水平可能升高（像急性期反应物一样），HBV相关的 PAN患者常常有低补 体血症，有时有冷球蛋白血症。与 HBV相关时，在急性病毒感染数周到数月内发展成 PAN。当用免疫荧 光检验时，少数 PAN 患者的血清抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCAs）呈核周低滴度阳性。然而，抗蛋白 酶-3或髓过氧化物酶抗体的特异性酶免疫测定试验阴性。因此，并不认为 PAN是和 ANCA相关的血管炎。 3.组织活检 由于 PAN 呈不规则的节段性分布，获得有价值的活检标本较困难。较大范围的活组织 检查可提供诊断依据。针吸活检仅能提供出血及肌肉的非特异炎症表现。在皮肤组织，中动脉位于真皮深 层和皮下脂肪组织中。因此，通过带有小片皮下脂肪的皮肤活检标本方能做出 PAN 的诊断。结节、丘疹 和溃疡边缘的活检阳性率高于网状青斑。在有神经病变时，尤其是出现神经传导异常时，活检阳性率可达 80％以上。神经活检时，相邻肌肉的活检应该同时进行（例如，腓肠神经活检时，腓肠肌应同时活检）。 肌肉组织血管很多，即使受累肌肉表现为亚临床型时，盲检也可获得一定的阳性率（约为 50％）。然而， 无症状器官如睾丸的盲检很少采用，诊断率也不高。当睾丸出现疼痛或肿块时，可进行针对性活检。肾活 检也可采用。 4.血管造影 PAN是以透壁坏死和血管壁均匀嗜酸性表现为特征的全动脉炎（纤维素性坏死）。PAN 血管壁的炎症可能是节段性的，只影响动脉周围部分。节段性坏死可继发动脉瘤形成。晚期，完全性闭塞 PDF 文件使用 "pdfFactory" 试用版本创建 www.fineprint.com.cn 161 的发生率仅次于内皮增殖及血栓形成。肠系膜动脉、肝、肾的动脉瘤常见。出现明显腹痛的患者宜采用肠 系膜动脉造影，可显示广泛分布的动脉瘤。即使在没有胃肠道症状的患者，肠系膜血管造影片仍可能显示 微动脉瘤的证据。 第六节 诊断 PAN 临床表现复杂，诊断困难。易与其他多种疾病混淆，导致误诊。即使有明显的炎症存在，PAN 的诊断也可能延迟数周或数月。除了从血管造影或活检获得证据外，本病没有临床特异性的表现。诊断中 应注意以下要点：①重视亚急性起病的全身症状，如发热、体重减轻、不适、关节痛，下肢结节，溃疡， 多发性神经炎/多发性单神经炎，肠绞痛（累及肠系膜血管引起的餐后痛）等；②皮肤和外周神经及相邻 肌肉的活检是病理组织学诊断损伤最轻的方法；受累器官的活检也是建立诊断的重要依据；③血管造影可 能揭示肾脏或胃肠道的微动脉瘤。 1994年 Chapel Hill血管炎会议对 PAN的定义为以中、小动脉的坏死性炎症为特征，不累及最小的血 管（如微小动脉、微小静脉或毛细血管），与肾小球肾炎无关联。这一定义为病理学诊断，应用范围有限。 目前，临床上应用较广泛的仍是美国风湿病学会（ACR）1990年的分类 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 （表 15-1）。 表 15-1 PAN的分类标准 标 准 定 义 体重下降 ≥4 kg 发病以后体重下降≥4 kg，除外节食等其它因素 网状青斑 分布于四肢皮肤或躯干的网状斑纹 睾丸痛或压痛 睾丸疼痛或压痛，除外感染、外伤或其他原因 肌痛、肌无力或下肢压痛 弥漫性肌痛（肩带和髋带肌除外）或肌无力或下肢肌压痛 单神经病变或多神经病变 出现单神经病变，多发性单神经病变，或多神经病变 舒张压 ＞90 mmHg 出现高血压，舒张压超过 90 mmHg 血尿素氮或肌酐升高 BUN ＞ 40 mg/dl或 Cr＞1.5 mg/dl，除外脱水或梗阻因素 乙肝病毒 血清中存在乙肝病毒表面抗原或抗体 动脉造影异常 动脉造影显示内脏动脉出现动脉瘤或管腔闭塞，除外动脉硬化、纤维肌发 育不良或其他非炎症性因素 中、小动脉活检 组织学改变显示动脉壁存在粒细胞，包括多形核中性粒细胞和单核白细胞 用于分类诊断时，患者至少符合上述 10 条标准中的 3 条或 3 条以上，按此标准诊断的敏感性为 82.2％，特异性为 86.6％。 第七节 鉴别诊断 PAN 要与很多结缔组织疾病进行鉴别。系统性红斑狼疮、混合性结缔组织疾病和未分化结缔组织疾 病可通过自身抗体（如抗 Ro/SS-A，抗 La/SS-B，抗 Sm，抗 RNP）和 PAN鉴别。这些抗体在 PAN中常 为阴性。类风湿性关节炎早期可能和 PAN相似，但 PAN的关节炎常呈游走性且是非破坏性的。虽然 PAN 的热型和成人斯蒂尔病相似，但是与发热相关的红色皮疹是成人斯蒂尔病的典型症状。严重的抗磷脂综合 征，其能引起指端缺血，中风等动脉血栓事件，易和 PAN 混淆，但大部分的抗磷脂综合征患者静脉事件 比动脉事件更常见。 PAN尤其应注意与显微镜下多动脉炎（MPA）相鉴别（表 15-2）。PAN不累及肺，这是与大部分 ANCA 相关的血管炎鉴别的要点。出现肺损伤（肺结节，空洞，浸润或肺泡出血）并伴有全身血管炎表现时，有 利于其他血管炎的诊断，如显微镜下多血管炎、Wegener肉芽肿、过敏性紫癜。另外，小血管疾病的特征 表现，如紫癜在 PAN少见。在某些病例，PAN临床特点与巨细胞动脉炎相似（如头痛，颌跛行，发热， PDF 文件使用 "pdfFactory" 试用版本创建 www.fineprint.com.cn 162 多肌痛），组织病理学特征有助于鉴别。 PAN表现的多器官炎症的可能会与许多细菌、分支杆菌和真菌感染混淆。在血管炎的治疗开始之前， 要特别注意排除。 表 15-2 PAN与显微镜下多血管炎的鉴别 特征 PAN MPA 累及血管类型 小到中等肌性动脉 主要为微小动脉、微小静脉、毛细血管，也可影响小 到中等动脉， 病理类型 坏死性炎症、混合细胞浸 润、可有肉芽肿 白细胞破碎性血管炎、混合细胞浸润、无肉芽肿 肾脏累及 40％，肾微动脉瘤、肾梗死 肾血管性高血压 90％，快速进展型肾小球肾炎、肾性高血压 肺脏累及 消化道累及 无 50％～70％ 肺浸润、肺泡出血、肺间质改变 30％ 单神经病变或多神经病变 眼耳鼻喉累及 50％～80％ 少见 10％～30％ 常见 ANCA相关性 少见 60％～80％p-ANCA（髓过氧化物酶抗体）阳性 补体 降低 正常或升高 乙肝病毒相关性 有 无 血管造影 常有动脉瘤、血管狭窄 少有动脉瘤 第八节 治疗 PAN最佳治疗方法仍有争议，尤其对合并 HBV感染的患者是否应采取不同的治疗方法尚无定论。 1.与乙肝病毒感染无关的 PAN的治疗 糖皮质激素和细胞毒素剂仍是治疗与病毒感染无关联的 PAN 的基础。约一半的患者单用足量的糖皮质激素即可达到控制病情，开始剂量至少以 1 mg/（kg·d）强的松 口服，重症患者静脉短程（1 g/d×3 d）甲基强的松龙冲击治疗后改为口服强的松。病情得到控制后逐渐 减量。有学者建议糖皮质激素治疗分为四期：疾病控制期［强的松 1 mg/（kg·d），分次服用，持续 4～8 周］；强化治疗期（改为顿服，持续约 4周）；快速减量期（严密观察下减量，每 2～4周减 5～10 mg，至 15～20 mg/d）；慢速减量期（严密观察下减量，每 1～2周减 1～2.5 mg）。一般认为 9～12个月可停药观 察。 对初次治疗后复发的患者或对糖皮质激素抵抗的患者或出现严重靶器官损害（如心脏、胃肠道、中枢 神经系统或肾脏）的患者，可考虑联用环磷酰胺。口服剂量为 2 mg/（kg·d）或每月一次静脉冲击给予环 磷酰胺 10～15 mg/kg，静脉冲击疗法副作用少，疗效较好。定期监测白细胞总数以预防继发感染。也可用 复方磺胺嘧啶预防卡氏肺囊虫肺炎。 苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤均可替代环磷酰胺试用于 PAN 的治疗，疗效可能不及环磷酰胺， 但副作用较小。使用联合疗法，大部分患者治疗后 12～18 个月症状完全消失。症状消失后复发不常 见（＜18％）。 2.与病毒感染相关的 PAN 的治疗 制定治疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 时应权衡血管病变及病毒感染状态的严重程度。治 疗方案即要针对持续的病毒感染导致的血管炎的进展又要针对有害的宿主免疫反应。 在 HBV相关的 PAN患者可使用抗病毒制剂如α干扰素（IFN-α）或阿糖腺苷，最近已有使用新的抗 病毒药物如拉米夫定或泛昔洛韦治疗 HBV相关 PAN成功的报道。血浆置换联合有效的抗病毒药物的使用 已经改革了 HBV相关病例的治疗。治疗方案为：最初使用强的松［1 mg/（kg·d）］抑制炎症，然后患者 开始 6周的血浆置换（大约每周 3次），血浆置换时仍合并使用强的松。之后糖皮质激素的剂量快速减少 PDF 文件使用 "pdfFactory" 试用版本创建 www.fineprint.com.cn 163 （大约 2周时间），接着开始使用抗病毒药如拉米夫定 100 mg/d。采用血浆置换（PE）加用或不用糖皮质 激素的综合治疗，可使患者十年生存率达 83％，与非病毒感染相关的 PAN患者相似。这些 PAN患者复发 率很低（＜6％），很可能反映了 HBV相关的 PAN发病的特殊模式。 第九节 并发症 晚期多发性单神经炎/多发性神经炎可能导致严重致残，患者最终恢复的程度很难判断，部分患者可 在数月或数年内恢复，后遗的肌肉乏力或疼痛的神经病变常见。肠穿孔和肠系膜微动脉瘤破裂是 PAN 与 疾病高死亡率相关的严重并发症，需要紧急的手术治疗。正在接受或最近使用过大剂量的肾上腺皮质激素 和/或环磷酰胺治疗患者出现发热要排除感染的可能，免疫抑制剂的应用增加了机会性感染和其他治疗并 发症的潜在危险。 第十节 预后 未经治疗的 PAN患者的预后较差，以前的报道 5年生存率仅为 15％，由于诊断困难，大部分死亡时 间在疾病的第 1 年。肾上腺皮质激素和/或环磷酰胺的应用显著改善了患者的预后，最近有报道 5 年生存 率达 80％以上，且大部分患者可以长期缓解。但也有前瞻性的研究报道联合治疗仅能提高有严重器官受 累的患者的生存率，对总的患病人群的生存率影响不大。 参考文献 1 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