【word】 ）-奥美拉唑钠的合成研究

【word】 ）-奥美拉唑钠的合成研究 )-奥美拉唑钠的合成研究 第23卷第2期 2009年2月 化工时刊 ChemicalIndustrVTimes VO1.23,NO.2 Feb.2.2O09 S一(一)一奥美拉唑钠的合成研究 李谢杜有国宗在伟陈祥峰 (南京海光应用化学研究所,江苏南京2l00o9) 摘要5一甲氧基一2一[[(4一甲氧基一3,5一二甲基一2一吡啶基)甲基]硫基]一1H一苯并咪唑与过氧化羟基异 丙苯反应制得S一(一)一奥美拉唑,再与氢氧化钠反应合成产品S一(,)一奥美拉唑钠. 关键词s一(一)一奥美拉唑钠质子泵抑制剂合成 Research0fSynthesis0fS一(一)一omepraz0leS0dium LiXieDuY0ugu0Z0ngZaiweiChenXiangfeng (NanjingHaiGuangInstitute0fAppliedChemistry,JiangsuNanjing2l()oo9) AbstractS一(一)一omepIDz0lewaspIleparedfr0m5一mehtoxy一2一[(4一methoxy一3,5一dimethyl一2一 pydiny1)methyl山i0]benzimidaz0leandcumenehydmper0xidebyasymmetricoxidation.Thepr 0ductwasreacted wit王ls0diumhydmxidetogiveS一(一)一omepmz0lesodium., KeywordsS一(一)一0meprazo1epr0tonpumpinhibitorsynthesis S一(一)一奥美拉唑钠(Es0mepraz0leSodjum), 化学名s一(一)一5一甲氧基一2一[[(4一甲氧基 一 3,5一二甲基一2一吡啶基)甲基]亚磺酰基]一lH 一 苯并咪唑钠,是首个应用于临床的质子泵抑制剂奥 美拉唑的单一对映体S一(一)一奥美拉唑的钠盐. 该药主要用于胃溃疡,十二指肠溃疡,消化性食管炎 以及胃炎的治疗.临床上已经证明较外消旋体和R 一 构型奥美拉唑,S一构型奥美拉唑的疗效好,毒副作 用低. 在合成S一(一)一奥美拉唑钠的过程中,用简单 和低廉的 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 制备对映体含量较高的s一奥美拉唑 是关键步骤.文献”报道的方法主要有以下3种: ?是采用手性拆分试剂的方法对消旋体奥美拉唑进 行拆分,但是传统的拆分方法很难有效的对奥美拉唑 自由碱进行拆分,而且这种方法会浪费l/2的奥美拉 唑原料;?是采用生物化学的方法,使用生物酶来对 奥美拉唑硫醚进行氧化或者对奥美拉唑砜进行还原, 得到奥美拉唑的单一对映体,但是这种方法需要专门 的实验装置和实验方法,过于繁琐和麻烦;?是采用 不对称氧化的方法,使用手性的辅基或者催化剂制备 收稿日期:2oo8—12一l5 作者简介:李谢(1984,),男,助理工程师,从事药物研究开发工作 s / 叫H 2 l.H H N..//0CH, Na 3 图1S一(一)一奥美拉?坐钠合成路线 Scheme.1thesynthesisr0uteOf S一(一)一0meprozoIe 一 35— 2009.V0I.23.N0.2 工艺 钢结构制作工艺流程车尿素生产工艺流程自动玻璃钢生产工艺2工艺纪律检查制度q345焊接工艺规程 -试验《Technology&Experiment》 奥美拉唑的单一对映体,这种方法相对前两者来说方 便易行.而目前文献报道的采用不对称氧化方法 合成S一(一)一奥美拉唑的具体工艺是:在四异丙醇 钛,D一(一)一酒石酸二乙酯,二异丙基乙基胺体系 催化下用枯烯过氧化氢不对称氧化奥美拉唑硫醚制 得S一奥美拉唑.但二异丙基乙基胺价格较为昂贵, 不适合大量生产的要求.通过反复的实验,我们摸索 出了使用常用的有机碱在比较简单的反应条件下制 备s一奥美拉唑,进而合成s一(一)一奥美拉唑钠的 工艺.合成路线见图l. ?.塞验部 1.1仪器设备 ZF一6型三用紫外线分析仪;YRT一3熔点仪; LC一10Tvp型高效液相色谱仪;VadanIN0VA5oo型 核磁共振仪(TMS为内标,COC1或DMS0一d6为溶 剂). 1.2实验方法 1.2.1S一(一)一奥美拉唑的合成 于三口烧瓶中依次加人5一甲氧基一2一[[(4一 甲氧基一3,5一二甲基一2一吡啶基)甲基]硫基]一 lH一苯并咪唑57g,乙酸乙酯20mL,纯化水1.1mL, D一(一)一酒石酸二乙酯30.5mL和异丙醇钛(?), 50?搅拌反应1h,冷却至3O?,加入三乙胺l5.5mL 和过氧化羟基异丙苯24.5mL.搅拌下室温反应 2h.加入12%氨水溶液萃取,合并水相,用浓乙酸调 节pH值为7,再用乙酸乙酯萃取,合并有机相,无水 硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得棕色粘稠油状物. HPLC分析化学纯度98.5%,旋光纯度95.7%e.e. (HPLC检测:手性柱AGP,乙腈一磷酸钠溶液为流动 相;C18硅烷键合硅胶填充柱,乙腈一磷酸二氢钠溶 液为流动相),HNMR(cDcl)6:2.18(s,3H),2.21 (s,3H),3.67(s,3H),3.83(s,3H),4.75(n1,2H), 6.94(dd,1H),7.0(b,1H),7.5(b,1H),8.2(s,1H). 1.2.2S一(一)一奥美拉唑钠的合成 将上步反应制得的棕色油状物溶于250mL丁 酮,搅拌条件下加入氢氧化钠溶液,室温反应l0min 后,滴加甲苯,有大量固体析出.过滤,乙醚洗涤,干燥 得白色粉末状固体32.3g.两步总收率:50.8%, mp:248,250.C(分解)(文献j:收率46%;mp:247 — 249c【=),HPLC分析化学纯度99.4%,旋光纯度 99.5%e.e..(HPLc检测:手性柱AGP,乙腈一磷酸 钠溶液为流动相;cl8硅烷键合硅胶填充柱,乙腈一 磷酸二氢钠溶液为流动相),[].如一+43,8.(c一 0.5%水)(文献J:[d]D2o一+44.1.),HNMR (CDCl3)8:2.20(s,3H),2.21(s,3H),3.68(s,3H), 3.7l(s,3H),4.37(d,lH),4.75(d,lH),6.53(dd, 1H),6.96(d,lH),7.3(d,1H),8.21(s,lH). 日结墨皇过 以5一甲氧基一2一[[(4一甲氧基一3,5一二甲 基一2一吡啶基)甲基]硫基]一lH一苯并咪唑为原 料,合成S一(一)一奥美拉唑钠的反应中,通过三乙 胺这一常用的有机碱代替二异丙基乙基胺既能促使 反应很好地进行又可以大大地降低成本.通过不对 称氧化反应制得的油状5一甲氧基一2一[[(4一甲氧 基一3,5一二甲基一2一吡啶基)甲基]亚磺酰基]一 1H一苯并咪唑无需精制或柱纯化直接进行下一步反 应,既简化了操作,又减少了在精制或柱纯化过程中 的损耗.在成盐过程中减少了丁酮使用量,减小了有 机溶剂带来的环境污染.经考察,在合成s一(一)一 奥美拉唑时,浓乙酸使用量对其质量和收率有较大的 影响,当溶液pH值小于6时,会导致较难除去的杂 质(奥美拉唑砜)产生;当pH值大于8时,则会导致 收率有很大下降. 参考文献 [1]崔名全,何川华,王晓玲等.s一奥美拉唑镁的水相法合 成研究[J].合成化学,2O0o,1O:193,194 [2]姜标,赵小龙,王万军等.高对映体选择性制备(S)一奥 美拉唑的方法[P].中国发明专利,专利申请号: 20o61o023955.4.20o6一Ol一28 [3]AGraul,Rcastaber,Jcastaber.Es0meprazolemagnesium [J].DmgoftheFutme,1999,24(11):1178,1183 [4]JingenDeng.Resolutionofomepr_azolebyinclusioncompl- exationwithachiIhostBIN0L[J].Terahedron:Asym. metry,11(2Oo0):1729—1732 [5]s?范乌格.旋光提纯对映体含量的苯并咪唑衍生物的 方法[P].中国发明专利,cN96196465,1996一o6—26 [6]M?s?雷迪,M?s?库玛,K?S?雷迪等.一种制备包 括无定形艾美拉唑及其盐在内的光学纯或光学浓缩的 亚砜化合物的方法[P].中国发明专利,CNo3815152, 2OO3一O6—27