冻干机验证

制药冻干机的ＧＭＰ验证 第一节 GMP 验证的基本概念 一、 验证的含义 《药品生产质量管理规范》（英文名：Good Manufacturing Practices for Drugs 或 Good Practices in the Manufacturing and Quality Control of Drugs 简称英文缩写 GMP）是国家药品管理监督局保证药品生产质量的 规定，适用于药品生产的全过程（包括从原辅料粉碎到成品外包装）。 验证（validation）是 GMP 发展史上的里程碑，是药品生产及质量管理中一个全方位的质量活动，是实施 GMP 的基础。验证也是质量保证的一种手段，质量保证靠它来实现对 GMP 的承诺。GMP 中验证概念的引 入，标志着质量管理“质量保证”概念的成熟。 WHO 的 GMP（1992 年）给验证定义：能证实任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致 预期结果的有文件证明的行为。 美国 cGMP 中说：验证的基本概念是保证工艺、设施、设备和规程是适合的。 我国 GMP（1998 年修订）第八十五条验证定义：是证明任何程序、生产过程、设备物料、活动或系统实 际上能导致预想结果，载入文件的行动。在我国实施 GMP 的发展史上，在具有法律地位的 GMP 之中，首 次将“验证”专列一章的是 1998 年版的 GMP，这充分说明国家药品监督管理部门对实施 GMP 及验证工作 的重视。 二、验证的目的 制药企业实施 GMP 认证是保证药品质量，用药安全和促进我国制药工业与国际接轨的根本措施。实施 GMP， 从质量管理的角度来说，是药品质量保证的承诺。特别我国已加入 WTO，制药企业要与国际接轨，靠的就 是 GMP 认证，这是进入国际市场的先决条件，也是制药厂生存和发展的前提。随着 GMP 在制药与药机行业 的贯彻与实施的不断深入，在制药企业 GMP 认证过程中，对制药装备的验证尤为重视。特别美国实施的现 行 GMP 即 cGMP(Current Good Manufacturing practices)是 FDA 在 1993 年印出的最新版本，体现了最新 的技术水平。它对设备要求概括为五个方面：1）设备设计、尺寸和定位；2）设备结构；3）设备清洁及维 护保养；4）自动化的、机械化的及电子的设备；5）过滤器；这就要求药机行业在制作设备时就应从设计、 选型、组装调试均按照 GMP 要求执行，使制药装备符合 GMP 要求，从而进一步保证制药行业通过 GMP 认证。 只有一切影响药品生产和质量的因素所涉及的部门和企业都将 GMP 为基本 准则 租赁准则应用指南下载租赁准则应用指南下载租赁准则应用指南下载租赁准则应用指南下载租赁准则应用指南下载 ，自觉成为 GMP 的执行主体， 才能最终确保药品质量万无一失。 冻干机作为制药设备从设计选型到安装调试均按照 GMP（并向 cGMP 要求靠近）要求并结合用户需要而制作， 确保制作的冻干机易于清洗，消毒和灭菌，便于生产操作、维修保养，及冻干机运行的可靠性和稳定性均 符合 GMP 的要求。所以冻干机在投入生产使用前必须按 GMP 要求进行验证。 第二节 验证的类型 按照产品和工艺的要求以及设备变更，工艺修订等均需通过验证的特点，可以把验证分成四种类型：前验 证、同步验证、回顾性验证、再验证。 前验证（prospective validation）:指一项工艺、一个过程、一个系统、一个设备或一种材料在正式投入 使用前按照设定的验证方案进行的验证。这一方式通常用于产品要求高，但没有历史资料或缺乏历史资料， 靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产工艺或过程。 前验证是产品安全生产的先决条件，新品、新型设备及其生产工艺的引入应采用前验证的方式，只有前验 证达到预计的效果，被验证的这项工艺、设、系统或材料才能投入使用。否则，应对验证的结果进行分析， 采取措施纠正后再重新验证。前验证的成功是实现新工艺从开发部向生产部门的转移的必要条件。它是一 个新品开发 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 的终点，也是常规生产的起点。 ??GMP??：www.cgmp.net 同步验证（concurrent validation）：指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过 程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预定要求的一系列活动。 回顾性验证（retrospective validation）指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产工艺条件 适用性的验证。当有充分的历史数据可以利用时，可以采用这种验证方式进行验证。同前验证的几个批的 数据相比、其优点是积累的资料比较丰富，从对大量历史数据的回顾分析更可以看出工艺控制状况的全貌， 因而其可靠性也更好。 再验证（revalidation）:指一项工艺、一个过程、一个系统、一个设备或一种材料经过验证并在使用一个 阶段以后，旨在证实已验证状态没有发生飘移而进行的验证。关键工艺往往需要定期进行再验证。 在下列情况下需进行再验证： (一)关键设备大修或更换。 (二)批次量数量级的变更。 (三)趋势分析中发现有系统性偏差。 (四)生产作业有关规程的变更。 (五)程控设备经过一定时间的运行。 根据再验证的原因，可将再验证分三种类型，1）药监部门或法规要求的强制性再验证； 2）发生变更时的 改变性再验证；3）每隔一段时间进行的定期再验证。 回顾性验证和同步验证主要是相对“产品和工艺”而言，对于设备一般采用“前验证和再验证”两种方式。 冻干机作为制药设备应进行前验证和再验证。这些验证可由生产冻干机的供应商药机厂协助实施。也可请 专业验证的咨询公司协助实施。 第三节 验证的组织机构及其职能 验证是一项全厂性的经常性工作，一个制药企业应由负责生产、技术、质量管理的副厂长或总工在厂一级 分管这项工作。在副厂长或总工以下，可设一个常设职能部门来负责验证管理。验证管理部门的专职人员 最好由具有仪表、计算机、药剂等专业知识，并有一定药品生产和管理经验的人来担任。此外，这些负责 工艺验证的管理人员还必须有相当的微生物及数理统计方面的知识、以适应工艺验证工作的特殊要求。 现国内外已有咨询公司，提供验证服务，其作用不可否认，但其验证费用较高且企业的日常工作不能完全 依赖外部资源。但可在购设备时与供应商签定协议由药机厂负责相关验证的实施。 冻干机的验证人员： 药机厂： 制药厂： 第四节 验证文件 一、 验证文件 与在质量管理中的质量体系文件的地位和作用一样，验证文件在验证活动中起着十分重要的作用。它是实 施验证的指导性文件，也是完成验证，确立生产运行各种 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 的客观证据。验证文件主要包括验证总计划 （即验证规划）、验证计划、验证方案、验证报告、验证总结及其它相关文档或资料。 表 6-1 冻干机验证文件 二、 验证文件的标识 验证文件的标识是验证资料具备可追溯性的重要手段，同其它质量文件一样，每一文件都须用专一性的编 号进行标识。标识的方法与标准操作规程相似。具体方法可由企业根据自己的情况决定，基本要求是它的 专一性、可追溯性及方便使用。验证完成后，由质保部负责验证文件的文档管理，有关文件的复印应交付 有关设备的使用部门并作为设备档案的重要组成部分。 ??GMP??：www.cgmp.net 三、 验证文件的编写审批 所有的验证文件必须由下述人员审核、批准并签注姓名和日期。 1） 文件起草人：通常是验证组的人员，他（她）将对文件的准确与否承担直接责任，包括文件中的数据、 结论、陈述及参考标准。因此，文件起草人员往往是有一定资质的专业技术人员或管理人员。 2） 质量部经理：文件经过质量部经理签字审批，以保证验证方法、有关试验标准、验证实施过程及结果 符合 GMP 规范和公司内控标准的要求。 3） 生产部或工程部经理：他们是日后生产运行的负责人。他们应当通过验证熟悉并掌握保持稳定生产的 关键因素，以便履行各自的职责。此外，他们应提供验证所必需的资源，人员、材料、时间及服务。他们 会签意味着实施验证试验的可行性，或对验证报告和验证小结中的结果、建议及评估结论的认可。 4） 验证实施人员：按文件要求实施验证，观察并作好验证原始记录，对实施验证的结果负责。 5） 审核人员：审核人员的签字确保文件准确可靠，并同意其中的内容与结论。审核人员通常是专业技术 人员。 四、 冻干机验证文件的整理： 药机厂：验证完成后，对冻干机所有记录数据进行整理，编写 IQ、OQ 文件、出厂检验报告、产品质量证明 书，同操作说明、维护说明、安装调试说明、机器主要部件 说明书 房屋状态说明书下载罗氏说明书下载焊机说明书下载罗氏说明书下载GGD说明书下载 、合格证等整理成册一份随机出厂，一 份归档，用户根据“随机文件清单，备品备件清单、送货单等”对整机进行验收。 制药厂：由验证部的主管负责验证文件的文档管理，验证完成后，有关文件的复印应交付有关设备的使用 部门作为设备档案的重要组成部分。 第五节 冻干机验证的一般步骤及主要内容 一、 制药装备的验证 《药品生产质量管理规范（1998 年修订版）》关于第四章设备的要求摘抄如下： 第三十一条：设备设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修、保 养，并能防止差错和减少污染。 第三十二条：与药品直接接触的设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化 或吸附药品。设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。 第三十三条：与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向。 第三十四条：纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。储罐和输送管道所用 材料应无毒、耐腐蚀。管道的设计和安装应避免死角、盲管。储罐和管道要规定清洗、灭菌周期。注射用 水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。注射用水的储存可采用 80℃以上保温、65℃以上保 温循环或 4℃以下存放。 第三十五条：用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度应符合生产的检验要求， 有明显的合格标志，并定期校验。 第三十六条：生产设备应有明显的状态标志，并定期维修、保养和验证。设备安装、维修、保养的操作不 得影响产品的质量。不合格的设备如有可能应搬出生产区，未搬出前应有明显标志。 第三十七条：生产、检验设备均应有使用、维修、保养记录，并由专人管理。 制药装备主要围绕以上七个方面展开实施验证。对于验证的信息可从国内、国外相关资料信息获得。 如：《制药企业 GMP 管理实用指南》邓海根主编，中国计量出版社出版； 《药品生产质量管理工程》（国家药品监督局培训中心组织编写）朱世斌主编，化学工业出版社出版。 《药品生产验证指南》由国家医药管理局推行 GMP、GSP 委员会编，中国医药科技出版社出版。 《药品 GMP 文件化教程》李钧编着，朱世斌主审。中国医药科技出版社出版。 《无菌制药工艺的验证》【美】弗里德里克·卡利登、詹姆斯·艾盖洛柯编，上海科学普及出版社出版。 ??GMP??：www.cgmp.net 对制药工艺验证作了详细介绍。与冻干机有关的验证可参见对冷冻干燥工艺的验证。 《制药机械 GMP 技术（宣传资料汇编）》由上海医药设计院，国家经贸委制药机械技术中心站出版式，传 递最新国内制药机械 GMP 相关技术。 最新日美欧关于冻干药品无菌要求的规定： 1） EU-GMP Annex1 9/’03 改定 2） ISO13408-1 Aseptic processing of health care products 3） FDA：Guidance for industry sterile drug products by asepitic processing(Draft)8/’03 二、冻干机验证： 冷冻干燥技术因其具有在低温度下进行干燥，对于许多热敏物质不会发生变性或失去生物活力，且物质中 的一些挥发性成份损失小；在干燥过程中微生物的生长和酶的作用几乎不变，保持了原来的结构；干燥后 的物质疏松多孔复水性好；制成品为干粉状态，稳定性好，易于长期保存其有效成份。因此冻干技术在制 药企业得到广泛应用。冻干机是冻干生产过程中的主要工艺装备，制品中的水分由它来去除。制品在冻干 腔室内的无菌状态下完成干燥、解吸，除去水分和全压塞等操作。 由于药物制品的多样性，以及制造工艺过程的差异和一些行业的特殊要求，导致对制药装备有一些特别的 要求。在这类要求中，尤其以药品生产质量管理规范（GMP）最为突出。《制药装备实施 GMP 指南》中第三 篇《制剂机械》，第四章《粉针剂械与设备》，第九节《冷冻干燥机》（作者西南药业股份有限公司钱应 璞）中，围绕冻干机怎样来适应 GMP 规范的要求，及冻干机的验证作了详细介绍。 现有国内冻干机的验证主要结合国内大型先进制药厂、外资企业、药机厂的经验及进口冻干机的相关验证 经验，再根据国际、国内的相关资料汇总成验证方案实施验证。 安装确认、运行确认和性能确认一般由药机厂和制药厂共同完成。药机厂通过运行确认，将冻干机调至适 当的工作状态，同时培训了用户的人员，制药厂的人员则通过运行确认学习了操作、日常维护保养的技巧 并进行了验收。 表 6-2 冻干机验证步骤 在此主要介绍冻干机验证的设计确认（DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）四部分 内容以供参考。 1）设计确认（DQ）：通常指对项目设计方案的预审查。包括平面布局、水系统、净化空调系统、待订购设 备对生产工艺适用性的审查，及对供应厂商的选定。设计确认被认为是项目及验证的关键要素，因为设计 方面的失误往往会造成事后难以弥补的先天性缺陷。 对于制药设备，由于品种多，且涉及专业面较广，制药厂不可能全掌握，所以一般设计确认采用两种方式 进行，一种对于特别熟悉的设备可将设计思想、理念、达到的标准要求、使用条件告知药机厂，待设计好 后由双方对设备进行预确认。另一种对不熟悉的设备可将使用条件，要求达到的性能指标告知药机厂，委 托药机厂设计确认。 设计冻干机时，首先要考虑到目的和要求，技术性能要有一定的先进性、满足 合同 劳动合同范本免费下载装修合同范本免费下载租赁合同免费下载房屋买卖合同下载劳务合同范本下载 要求的各项指标，从选 材、设计结构、各系统性能方面确认是否适合制药厂的生产工艺、便于安装、维修保养、清洗、消毒等方 面的要求，以满足 GMP 的要求。 验证项目 确认项 确认文件名称 DQ 设计文件确认 设计图纸 冻干机全套图纸（干燥箱图纸、平面布置图、工艺流程图、电器原理图） 部品表 材料配置表 表 6-3 ??GMP??：www.cgmp.net 2）安装确认（IQ）：主要是指机器设备安装后进行的各种系统检查及技术资料的文件化工作。 IQ1（作为药机厂需确认的内容）：在公司进行安装确认，确保机器各部件、系统按设计图纸要求组装,以 达到设备的性能要求，保证设备调试运行正常。 IQ2（作为制药厂需确认的内容）： 1、 冻干机所提供技术资料的核查，（如设备、仪表、材料的合格证书、设备总图、操作说明、安装说明 书、备品备件清单、产品装箱清单等，）确认是否齐全，并根据所提供的资料对设备、备品备件的检查验 收，检查到货与清单是否相符、是否与订货合同一致。 2、 设备的安装检查：设备的安装位置是否合适，配套的公用工程、管路焊接是否光洁，所配备的仪表精 度是否符合规定要求，安装是否符合供方提出的安装条件。 验证项目 确认项 确认文件名称 IQ1 外购\外协件 外购件进厂检查 外购件检验记录 箱体检查(包括干燥箱、冷凝器) 箱体检验记录 电器柜检查 电器柜检验记录 厂内组装 各主要系统管路检查 过程检验记录 各系统组装完成检查 IQ2 现场安装 随机文件的确认 技术资料的检查归档记录 设备主要部件确认 设备主要部件检查报告书 设备各系统完整性确认 设备各系统完整检查报告书 公用工程检查 公用工程配管报告书 现场施工工作确认 现场施工工作确认报告书 表 6-4 安装确认 3）运行确认（OQ）：为证明设备或系统达到设定要求而进行的各种运行试验及文件化工作。 安装确认合格后再进行运行确认,按调试程序对机器进行调试后,按冻干机操作规程操作确认冻干机空载各 项技术指标能否达到设定要求的一系列活动。 验证项目 确认项 确认文件名称 OQ1 厂内运行 出厂前各项指标运行 最终检验记录 OQ2 现场运行 计量器具检定/校准 计量器具检定报告 用户方试运行检查 现场试运行报告 操作规程培训 现场培训记录 表 6-5 运行确认 4）性能确认（PQ）：就生产工艺而言常指模拟生产试验。 通过模拟生产考察冻干机运行的可靠性、主要运行参数的稳定性，证明冻干机是否达到设计标准和 GMP 有 关要求而进行的系统性检查和试验。性能确认时至少应草拟好有关的标准操作规程和批生产草案，按草案 的要求操作设备，观察、调试、取样并记录运行参数。 在我公司（药机厂）冻干机通常用水代替制品进行最大捕水量试验。 在制药厂根据产品的特点设计工艺运行条件，所用原料多数情况下可用替代品替代，且模拟生产至少应重 复三次。但对于已使用过同类冻干机，且冻干机运行较稳定，人员已有一定同类设备实际运行经验的生产 线，也可跳过模拟生产，直接进行试生产。 验证项目 确认项 确认文件名称 PQ1 模拟生产 最大捕水量测试 捕水量测试记录数据、曲线 ??GMP??：www.cgmp.net PQ2 模拟生产 冻干产品测试 运行记录数据、曲线 表 6-6 性能确认 5）产品验证（PV）：指在特定监控条件下的试生产。在试生产期间，为了在正式投入常规生产时能确有把 握地控制生产工艺，往往需要抽取较多样品，包括半成品及环境监控（必要时）的样品，并需对试生产获 得的产品进行加速稳定性考察试验。 除以上提到的验证内容外，冻干机还有一些要求更加详尽的验证内容：如对冻干机灭菌效果的验证；在位 清洗验证；气体过滤器性能验证；控制程序验证；冻干曲线验证等等，有关内容可参见相关资料。 ??GMP??：www.cgmp.net