特殊过程确认

2010‐9‐2 1 过程确认 洪晓鸣 上海海河商务咨询有限公司 过程确认的法规要求 《医疗器械生产质量 管理规范 兽药经营质量管理仓库管理管理规范大数据运维管理规范关节镜诊疗管理规范医院气体运行管理规范 （试行）》 • 第三十三条如果生产过程的结果不能或不易被 后续的检验和试验加以验证，则应对该过程进 行确认。生产企业应当鉴定过程确认的人员的行确认。生产企业应当鉴定过程确认的人员的 资格。应当保持确认活动和结果的记录。 如生产和服务提供过程中采用的计算机软件对 医疗器械满足规定要求的能力有影响，则应当 编制确认的程序，在初次应用以及软件的任何 更改应用前予以确认并保持记录。 过程确认的法规要求 • 第三十七条 无菌医疗器械生产企业应当建 立无菌医疗器械灭菌过程确认的程序并形 成文件。灭菌过程应当按照相关标准要求 在初次使用前进行确认 必要时要再确认在初次使用前进行确认，必要时要再确认， 并保持灭菌过程确认记录。 过程确认的法规要求 《无菌医疗器械实施细则（试行）》 • 第五十四条如果生产过程的结果不能或不易被后续 的检验和试验加以验证，则应对该过程进行确认。 生产企业应当鉴定过程确认的人员的资格。应当保 持确认活动和结果的记录。 如生产和服务提供过程中采用的计算机软件对医疗如生产和服务提供过程中采用的计算机软件对医疗 器械满足规定要求的能力有影响，则应当编制确认 的程序，在初次应用以及软件的任何更改应用前予 以确认并保持记录。 • 第五十五条生产企业应当建立无菌医疗器械灭菌过 程确认的程序并形成文件。灭菌过程应当按照相关 标准要求在初次使用前进行确认，必要时要再确认， 并保持灭菌过程确认记录。 过程确认的法规要求 《植入性医疗器械实施细则（试行）》 • 第二十三条 …对非无菌植入性医疗器械，如果 通过确认的产品清洁、包装过程能将污染降低 并保持一致的控制水平，生产企业需建立一个并保持 致的控制水平，生产企业需建立 个 受控的环境来包含该确认的清洁和包装过程。 • 第六十三条如果生产过程的结果不能或不易被 后续的检验和试验加以验证，则应对该过程进 行确认。生产企业应当鉴定过程确认的人员的 资格。应当保持确认活动和结果的记录… 过程确认的法规要求 • 第六十八条如果生产过程的结果不能或不易被后续 的检验和试验加以验证，则应对该过程进行确认。 生产企业应当鉴定过程确认的人员的资格。应当保 持确认活动和结果的记录。 • 第七十四条动物源性医疗器械和同种异体医疗器械• 第七十四条动物源性医疗器械和同种异体医疗器械 生产企业应当对供体的控制、防护、试验及处理提 供有效保障措施。对于涉及到生物安全性的有关病 毒和其它可传播物质，生产企业应当采用有效的方 法灭活、去除病毒和其他传染性病原体，并对其工 艺过程的有效性进行确认。生产企业应记录与生产 有关的所有监测信息。 2010‐9‐2 2 过程确认的法规要求 • 第八十五条生产企业应当制定特殊生产过程 确认的监视程序，控制确认的过程参数，以确 保规定的要求持续得到满足。 • 附录 5与人体损伤表面和粘膜接触的无菌植入 性医疗器械或单包装出厂的(不清洗)零部件的性医疗器械或单包装出厂的(不清洗)零部件的 加工、末道精洗、组装、初包装及其封口均应 在不低于300,000级洁净室（区）内进行。生 产企业应对与人体损伤表面接触的无菌植入性 医疗器械或单包装出厂的(不清洗)零部件的加 工、末道精洗、组装、初包装及其封口所要求 的环境进行必要的验证、确认。 什么是过程确认 • 过程确认（Process Validation）：提供客观 证据证明一个过程能持续产生符合预先确 定的要求的结果或产品 过程确认 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 规定确认如何执行的文件• 过程确认方案：规定确认如何执行的文件， 包括测试参数、产品特性、制造设备和组 成可接受的测试结果的决策点。 • 验证（Verification）：通过检查和提供客观 证据确定规定的要求已经满足。 为什么需要过程确认？ • 某些产品要求只能通过破坏性试验保证 • 过程零部件的处理瑕疵只能通过进一步处 理或使用中的产品发现 • 过程确认可以充分证明当一个过程在规定 限度内进行，则可以持续制造符合预先确 定的（设计和开发）要求的产品。 过程确认与其他体系活动的关系 设计控制 纠正措施 过程确过程确认 （开发） 常规测量监 视活动 什么时候需要进行过程确认？ • 是否可以通过后续的监视或测量来验证的 过程输出 • 是否验证本身已经足够充分消除不可接受 的风险而且是一个成本经济的方案的风险而且是一个成本经济的方案 • 输出是否可验证且过程可以合理地控制。 什么时候需要进行过程确认？ A 过程输出是 否可验证 B 验证是否充 分&成本经 济 C 确认&控制 过程 是 是 否 否 D 确认 E 重新设计产 品和/或过 程 否 否 2010‐9‐2 3 什么时候需要进行过程确认？ 需要进行确认的过程 • 灭菌过程 • 洁净室环境条件 • 无菌封装过程 • 灭菌包装封口过程 • 冷冻干燥过程 • 热处理过程 • 电镀过程 • 注塑成型过程 • …… 什么时候需要进行过程确认？ 可以用验证满足的过程 • 手工切割过程 • 溶液颜色、浊度、总pH值的试验 • 印刷电路板的目测 • 绕线硬度的制造和测试 • …… 什么时候需要进行过程确认？ 需要用以上模型决定是否需要进行确认的过程 • 特定的清洁过程 • 特定的人工装配过程 • 数控切割过程 • 特定的封装过程 • …. 什么时候需要进行过程确认？ • 对于使用软件的过程，虽然过程输出可以 验证，但是应该根据预期用途对过程进行 确认。 过程确认的统计学方法和工具 • 控制图(Control chart) • 过程能力研究(Capability study) • 实验设计(designed experiment) 筛选实验（screening experiment) 容差分析（tolerance analysis)容差分析（tolerance analysis) 反映面研究(response surface study) • 稳健设计方法（Robust design method) 田口方法（Taguchi Method） 双反应法(Dual response approach) 稳健偏差分析(robust tolerance analysis) • 失效模式与影响分析（FMEA） 过程确认的统计学方法和工具（续） • 抽样方案(sampling plan) • 错误校对（Mistake proofing） • 均值分析（ANOM） • 方差分析(ANOVA) • 挑战测试（Challenge test） • 组件交换研究（Component Swapping Study） • 故障树分析（FTA） • ….. 以上方法或工具通常都是几种联合使用进行分析 2010‐9‐2 4 过程能力研究 过程能力（Process capability）：过程产生规定 限度内输出的能力。通常用来评估短期行为。 二个重要系数：Cp&Cpk C ：假设过程输出正态分布 如果过程可以Cp：假设过程输出正态分布，如果过程可以 置中，评估过程的偏差。反应过程离散性。 Cpk：假设过程输出正态分布。如果过程目标 在上下限的中点，评估过程的置中性。如果 过程不能置中，Cp就过度评估过程能力。如 果过程平均值在规定限度外，Cpk<0。 过程能力研究 ˆ6 LSLUSLCp  过程平均值 ˆ3 ˆ , ˆ3 ˆ minC LSLUSLpk         ：标准方差 ：过程下限 过程上限 ˆ LSL :USL 过程目标值 ：过程平均值 : ˆ T  过程能力研究 状态 推荐的最小过程能力 双边规范 单边规范 现有过程 1.33 1.25 新过程 1.50 1.45 现有过程的关键参 数 1.50 1.45 新过程的关键参数 1.67 1.60 6西格玛质量过程 2.00 2.00 Montgomery, Douglas (2004). Introduction to Statistical Quality Control. New York,  New York: John Wiley & Sons, Inc.. p. 776. ISBN 9780471656319. OCLC 56729567 过程能力研究‐举例 • 新过程，质量特征目标值100μm±6μm • 则T=100 μm • USL=104 μm • LSL=96 μm • 经过一段时间检测，得出 m m   03.1ˆ 94.98ˆ   过程能力研究‐举例 过程能力研究‐举例 60.1 03.13 00.9494.98, 03.13 94.98106.00min ˆ3 ˆ , ˆ3 ˆUSLminCˆ 4.91 3.016 0.0940.0106 ˆ6 ˆ pk                  LSL LSLUSLCp 2010‐9‐2 5 直方图举例 • 自动切割过程，要求切割长度为100±5cm。 • 随机选择12个切割产品，进行测量 98 7 99 3 100 4 97 6 101 4 102 0 • μ=99.99，σ=2.06 98.7 99.3 100.4 97.6 101.4 102.0 100.2 96.4 103.4 102.0 98.0 100.5 直方图举例（续） • 绘制直方图，直方图宽度表示偏差 2 3 LSL USL 0 1 94.0  95.0  95.5  96.5  97.5  98.5  99.5  100.5  101.5  102.5  103.5  104.5  105.0  106.0  频 数 长度（cm） 直方图举例（续） • 偏差范围表示包含所有单元的间距，通常范围等 于3‐6倍的标准方差 稳健设计 为输入选择优化的目标值 控制图 用于对过程的连续监视并保证过程处于一个经确 认的控制状态 过程确认实施人员要求 确认小组成员应该具备以下职能： • 过程保证 • 工程 • 生产 • 其他根据公司组织规模和产品类型需要的技能 实验室 技术服务 研发 法规事务 临床工程 采购/计划(调度) 2010‐9‐2 6 过程确认的准备 • 成立多功能的确认小组 • 策划方法并定义需求（识别需确认的过 程、确认时间表、需要确认的过程之间的 相互关系 再确认的时机等）相互关系、再确认的时机等） 过程确认的步骤 • 开发确认方案 • 进行安装鉴定 • 进行操作鉴定 • 进行性能鉴定 • 分析结果并得出结论 确认方案 • 识别确认的过程 • 识别使用该过程制造的器械 • 成功确认的客观可测量的判定依据 • 确认周期及跨度• 确认周期及跨度 • 用于该过程的班次、操作员及设备 • 识别过程使用的设施，以及设施中的设备 和数量 • 识别操作人员和所需资质 确认方案（续） • 完整的过程描述 • 与产品、组件、生产物料等相关的规范 • 确认过程中实施过程所需的任何特殊控制 和条件和条件 • 需要监视的过程参数，已经控制和监视方 法 • 任何用于评估产品的主观判定依据 确认方案(续) • 定义可测量的或主观的用于构成不符合性 的判定依据 • 数据收集和分析的统计学方法 维护和保养制造设备的考虑• 维护和保养制造设备的考虑 • 再确认的判定依据 过程确认三要素 • 验证设备安装到位并正确运行（安装鉴定— IQ） • 开发可以制造符合所有规范的产品或结果 的过程（操作鉴定 OQ）的过程（操作鉴定—OQ） • 验证过程在一段时间内可以持续制造符合 所有规范的产品或结果（性能鉴定—PQ） 2010‐9‐2 7 过程确认三要素（续） 安装鉴定（IQ）：提供客观证据证明已合 理考虑到所有过程设备及其附属系统的安 装符合制造商批准的规范和设备供应商的 建议的所有主要方面。 操作鉴定（OQ）：提供客观证据证明与产 品有关的过程控制限度和动作水平符合所 有预先设定的要求。 什么是过程确认（2） • 性能鉴定（PQ）：提供客观证据证明在预 期条件下，过程可以连续制造符合所有预 先确定要求的产品。 安装鉴定（IQ） • IQ—是否正确安装？ • IQ应考虑的重要因素： 设备设计特性（如构成材料的可清洁性等） 安装条件（电、水、气、布线、设施、功能性 等）等） 校准（计划、文件）、预防性保养、清洁时间表 安全特性 供应商文件、图纸和手册等 软件文件 零部件清单 环境条件（如洁净室需求、温度、湿度） 安装鉴定（IQ）续 • 设备供应商进行的鉴定研究可以作为IQ的补 充性文件 • 医疗器械生产商对评估、挑战和测试设备 并决定设备是否适合用于生产特定器械负并决定设备是否适合用于生产特定器械负 有最终责任！ • 评估结果可能会导致设备或过程的变更 操作鉴定（OQ） • 目的：挑战以保证过程参数在所有可能的生产条件 下都适用（包括极端条件测试） • OQ需要考虑的因素包括： 过程控制限度（时间、温度、压力、线性速度、启 动条件等） 软件参数 原材料规范 物料处理要求 过程过程控制 培训 过程短期稳定性和能力（自由度研究或控制图） 潜在失效模式、行为水平和最差状况条件（FMEA、 FTA） 操作鉴定（OQ）续 • 应用统计学有效地技术建立关键过程参数 以及优化过程。 • 常用的统计学方法包括筛选实验、具有统 计学意义的实验设计等计学意义的实验设计等 2010‐9‐2 8 操作鉴定（OQ）（续） • OQ过程中建立： 程序 过程控制限度 输出规范 报警水平和措施水平 零部件规范、生产物料 • 可能影响过程稳定性的环境因素： 温度 湿度 光线 粒子数、污染 其他 性能鉴定（PQ） • 目的：正常操作条件下的持续稳定性证明 • PQ应考虑的因素： OQ过程中建立的实际产品和过程的参数和 程序程序 产品的可接受度 OQ中确立的过程能力的保证 过程可重复性、过程长期稳定性 性能鉴定（PQ）（续） • 过程挑战需要考虑模拟实际制造过程会遇 到的情况 • OQ阶段建立的书面SOP中允许的不同行为 水平中定义的条件范围水平中定义的条件范围 • 重复进行足够的挑战，确保结果有意义并 一致 性能确认（PQ）（续） • 过程和产品数据的应用 • 分析以确定过程输出的正常变化范围 • 了解输出的正常变化可判断过程的是否可 控以及连续产生规定输出的能力控以及连续产生规定输出的能力 • 分析数据以识别任何由可控原因造成的变 化，作为消除该因素实施适当措施的基 础，从而降低过程输出的偏差，使输出持 续符合规范得到更高程度的保证。 性能确认（PQ）（续） • 过程确认的最终目的：优化平均值、减小 偏差。 • 优化平均值可以是使过程置中（填充体 积） 平均值最大化（封口强度） 平均积）、平均值最大化（封口强度）、平均 值最小化（有害辐射）。 • 偏差的减小需要获得稳定、有能力的过 程。 性能确认（PQ）（续） 2010‐9‐2 9 性能确认（PQ）（续） 性能确认（PQ）（续） 性能确认（PQ）（续） • 输出的偏差是由输入的偏差造成的 • 降低偏差需要识别影响输出的关键输入偏差、降 低过程对输入偏差的敏感性、确立输入偏差的控 制方法。 性能确认（PQ）‐‐可控因素 可控因素取决于过程的本质及其敏感性，可能包括 温度 湿度 供电变化 振动振动 环境污染 过程用水的纯度 光源 人为因素（培训、人体工程学因素、应力等） 材料的变异 设备磨损 最终报告 • 对确认活动作出结论文件 • 总结并列出（引用）所有方案和结果 • 根据过程确认状态获得结论 • 由确认小组和适当的管理层审核批准 确认状态的保持 监视和控制 • 目的：确保在规定条件下过程保持在确立 的参数范围内。 调查确立的参数的偏离• 调查确立的参数的偏离 • 采取纠正措施 • 考虑进行再确认的必要性 2010‐9‐2 10 确认状态的保持（续） 过程或产品的变更 • 评估过程、产品、程序、设备、人员、环 境等的变更，判断变更的影响 是否需要进行再确认？• 是否需要进行再确认？ • 进行何种程度的再确认以确保过程的能力 和稳定性？（IQ、OQ、PQ需要进行某一项 还是全部？） 确认状态的保持（续） • 定期再确认 • 当过程和原料的累计微小变更可能最终影 响过程时，应考虑定期再确认。 根据标准规定 灭菌过程是典型的定期再• 根据标准规定，灭菌过程是典型的定期再 确认（一年一次或根据需要）。 确认状态的保持（续） 再确认的原因举例： • 过程变化可能影响质量或确认状态 • 质量指标的负趋势 • 影响过程的产品设计变更• 影响过程的产品设计变更 • 过程在设施内的移动或由一个设施转移到 另一个设施中 • 过程应用的变化 • 外部要求变化（法规或标准） 使用历史数据 • 确认可以部分基于积累的历史生产、测 试、控制和其他数据 • 历史数据的来源： •批记录 •顾客反馈 •生产日志 •现场故障报告 •测试和检查结果 •服务报告 •控制图 •审核报告 •定期反馈 使用历史数据（续） • 所有合适的数据必须收集并且用可以进行 充分分析的方式进行收集 • 通常历史性的合格/不合格类生产数据是不 充分的充分的。 确认活动总结 初始考虑包括： • 识别并描述过程 • 决定进行验证和/或确认 • 建立主确认计划建 确认计划 2010‐9‐2 11 确认活动总结（续） 如果需要进行确认： • 成立确认小组 • 策划方法并建立要求 • 规定过程参数和预期输出 • 建立主确认计划建 确认计划 • 选择确认方法和工具 • 建立确认方案 • 执行IQ、OQ、PQ并记录结果 • 决定连续过程控制 • 准备最终报告并确认管理层批准 • 连续控制过程 确认活动总结（续） 保持确认状态 • 连续监视并控制过程 • 适当地进行再确认