CSCO BC2019指南解读

CSCO乳腺癌指南2019CSCO乳腺癌指南2019CSCO诊疗指南证据类别 证据特征CSCO专家共识度类别水平1A高严谨的Meta分析、大型随机对照临床研究一致共识（支持意见>=80%） 1B高严谨的Meta分析、大型随机对照临床研究基本一致共识，但争议小（支持意见60%－80%）2A稍低一般质量的Meta分析、小型随机对照研究、 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 良好的大型回顾性研究、病例－对照研究一致共识（支持意见>=80%）2B稍低一般质量的Meta分析、小型随机对照研究、设计良好的大型回顾性研究、病例－对照研究基本一致共识，但争议小（支持意见60%－80%）3低非对照的单臂临床研究、病例 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 、专家观点无共识，且争议大（支持意见<60%） CSCO诊疗指南推荐等级推荐等级标准Ⅰ级推荐1A类证据和部分2A类证据一般情况下，CSCO指南I级推荐具有如下特征：可及性好的普适性诊治措施（包括适应症明确），肿瘤治疗价值相对稳定,基本为国家医保所收录；I级推荐的确定，不因医疗保险而改变，主要考虑的因素是患者的明确获益性。Ⅱ级推荐1B类证据和部分2A类证据一般情况下，CSCO指南Ⅱ级推荐具有如下特征：在国际或国内已有随机对照的多中心研究提供的高级别证据，但是可及性差或者效价比低，已超出平民经济承受能力的药物或治疗措施；对于获益明显但价格昂贵的措施，以肿瘤治疗价值为主要考虑因素，也可以作为Ⅱ级推荐。Ⅲ级推荐2B类证据和3类证据对于正在探索的诊治手段，虽然缺乏强有力的循证医学证据，但是专家组具有一定共识的，可以作为Ⅲ级推荐给医疗人员参考。不推荐/反对对于已有充分证据证明不能使患者获益的，甚至导致患者伤害的药物或者医疗技术，专家组具有一致共识的，应写明“专家不推荐”或者必要时“反对”。可以是任何类别等级的证据目录CSCOBC指南更新要点乳腺癌的诊断及检查乳腺癌的术前新辅助治疗乳腺癌的术后辅助治疗晚期乳腺癌的解救治疗乳腺癌骨转移诊疗指南乳腺癌脑转移诊疗指南乳腺癌的治疗管理循环肿瘤标记物和二代测序人工智能中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南(2019)乳腺癌的诊断及检查早期乳腺癌的确诊检查 基本原则原发肿瘤评估体格检查双侧乳腺X线摄片超声乳腺磁共振空芯针穿刺区域淋巴结评估体格检查超声可疑病灶空芯针穿刺/细针穿刺远处病灶的评估体格检查胸部CT腹部±盆腔影像学检查骨放射性核素扫描PET/CT乳腺癌确诊检查注意事项乳腺癌确诊检查注意事项4建议对确诊乳腺癌的患者行胸部CT检查，特别是肿瘤分期较晚，具有高复发危险因素的患者。5建议确诊患者先行腹部超声检查，怀疑脏器转移时再行腹部CT或MRI检查。6骨放射性核素扫描（ECT）是最常用于初筛骨转移的方法，其优点是灵敏度高，缺点是特异性较低、无法显示骨破坏程度。临床分期ⅢA期以上患者建议进行ECT筛查。临床分期Ⅰ~ⅡB期患者如出现骨痛，发生病理骨折，碱性磷酸酶升高或高钙血症等可疑骨转移时应进行ECT检查。7在常规分期检查结果难以判断或者存在疑问，特别是在局部晚期或转移性患者中，PET/CT联合常规的分期检查方法，可以有效地协助诊断，但其并不推荐常规用于临床Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌的分期诊断。病理学诊断 基本原则基本病理明确病灶大小病理组织学类型组织学分级有无脉管侵犯有无合并原位癌病灶切缘情况淋巴结情况分子病理对所有乳腺浸润性癌病例进行ER、PR、HER-2、Ki-67的检测多基因 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 达谱检测乳腺癌病理学诊断注意事项乳腺癌病理学诊断注意事项4组织学类型宜参照《WHO乳腺肿瘤分类》，某些组织学类型的准确区分需行免疫组化检测后确认。组织学分级参照“乳腺癌组织学分级（改良Scarff-Bloom-Richardson分级系统）”5多基因表达谱分型可为临床病理分型提供信息，已有大量循证医学证实了其在乳腺癌预后评估和疗效预测中的作用。但目前基于中国人群基因检测数据较少，国内缺乏相应的行业标准与共识，因此我们并不提倡所有患者都进行基因检测，应根据不同危险度合理选择。分子分型诊断随着驱动基因重要性的不断增强，明确判断HER-2状态成为分子分型诊断的重要原则。指标HER-2ERPRKi-67HER-2阳性（HR阴性）（+）（-）（-）任何HER-2阳性（HR阳性）（+）（+）任何任何三阴型（-）（-）（-）任何LuminalA（-）（+）（+）高表达低表达LuminalB型（HER-2阴性）（-）（+）低表达或（-）高表达分子分型诊断注意事项11、HER-2检测参考我国《乳腺癌HER-2检测指南（2014版）》和《人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识2016》。2、应当对所有乳腺浸润性癌进行HER-2状态检测。3、HER-2的检测须在资质良好的病理实验室进行免疫组织化学（IHC）检测或原位杂交（ISH）检测。4、当临床医师对患者既往HER-2检测结果存在疑虑时（如检测时间早于全国推行标准化检测，或检测机构无资质认可，或检测机构的检测经验较少等），建议重新检测并以最新结果为参考。分子分型诊断注意事项21、雌、孕激素受体检测参考我国《乳腺癌雌、孕激素受体免疫组织化学检测指南（2015版）》。2、应对所有的乳腺浸润性癌和非浸润性癌进行激素受体状态检测。3、ER检测中有循证医学证据的是ERα抗体，建议使用国家食品药品监督管理总局（CFDA）认证批准的检测试剂。4、建议将ER、PR免疫组织化学检测的阳性阈值定为≥1％，阳性应报告染色强度和阳性肿瘤细胞的百分比。分子分型诊断注意事项3专家普遍认同PgR是重要的乳腺癌预后指标，建议将PgR20％阳性作为LuminalA型和LuminalB型的临界值.4应对所有乳腺浸润性癌病例进行Ki-67的检测，并对癌细胞核中阳性染色细胞所占的百分比进行报告，阳性的强弱并不是目前的评估参数。在评估区域选择方面，对于阳性细胞分布较均匀的肿瘤细胞，只需随机选取3个或以上浸润性癌高倍镜视野计数，得出平均Ki-67指数；对于阳性细胞分布不均匀的肿瘤细胞，建议对阳性细胞热点区域的3个或以上浸润性癌高倍镜视野进行评估分子分型诊断注意事项中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南(2019)新辅助治疗乳腺癌的术前新辅助治疗（一）治疗前检查（二）术前新辅助治疗（三）HER-2阴性乳腺癌术前化疗（四）HER-2阳性乳腺癌术前治疗（五）激素受体阳性乳腺癌术前内分泌治疗（一）新辅助治疗前检查 基本原则肿瘤相关评估明确肿瘤临床分期明确肿瘤病理类型、组织学分级、分子特征（ER、PR、HER2、Ki67）肿瘤瘤床定位自身状况评估既往史（尤其需关注与治疗相关的重要病史信息）体格检查一般血液学检查评估主要脏器功能（包括肝、肾、心脏）心理评估及疏导育龄期女性必要时进行生育咨询新辅助治疗前检查注意事项乳腺癌的术前新辅助治疗（一）治疗前检查（二）术前新辅助治疗（三）HER-2阴性乳腺癌术前化疗（四）HER-2阳性乳腺癌术前治疗（五）激素受体阳性乳腺癌术前内分泌治疗（二）术前新辅助治疗满足以下条件之一者可选择术前新辅助药物治疗：1.肿块较大（＞5cm）2.腋窝淋巴结转移3.HER-2阳性4.三阴性5.有保乳意愿，但肿瘤大小与乳房体积比例大难以保乳者注释：如肿物＞3cm，应综合其他危险因素选择是否进行药物治疗。大部分专家认同，仅以HER-2阳性或三阴性作为乳腺癌术前新辅助药物治疗选择的标准时，肿瘤应大于2cm；或可以加入严格设计的临床研究。新辅助治疗的适应证不再仅仅依据临床分期，而应结合肿瘤分子分型、临床分期及患者意愿个体化确定乳腺癌的术前新辅助治疗（一）治疗前检查（二）术前新辅助治疗（三）HER-2阴性乳腺癌术前化疗（四）HER-2阳性乳腺癌术前治疗（五）激素受体阳性乳腺癌术前内分泌治疗（三）HER2阴性术前化疗治疗策略术前新辅助化疗注意事项（1-3/6）术前新辅助化疗注意事项（4-6/6）4吡柔比星的国际循证医学数据有限，但考虑到药物可及性，在我国临床实践中蒽环类药物也可以考虑选择吡柔比星，常见推荐剂量为50mg/m2。5手术病理是术前新辅助化疗疗效评估的最终手段，术后患者是否达病理学完全缓解（pCR）对治疗具有重要意义。pCR的定义有两种：①一般是指乳腺原发灶中找不到恶性肿瘤的组织学证据，或仅存原位癌成分；②严格意义上是指乳腺原发灶和转移的区域淋巴结均无恶性肿瘤的组织学证据，或仅存原位癌成分。应注意，pCR是术前新辅助化疗的有效评价手段，但并非新辅助化疗的最终目标，要避免为了追求更多的pCR而过度延长化疗改变化疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 及周期。6铂类在术前化疗中的地位仍待确定，目前已有少量研究显示铂类可以提高三阴性乳腺癌患者术前化疗的pCR率，但由于缺乏随机对照的Ⅲ期临床研究数据，目前并不能常规推荐含铂方案作为三阴性乳腺癌的优选方案。如临床研究方案中涉及含铂类的化疗方案，研究设计应符合科学性和伦理要求。新辅助治疗研究目的明确与长期预后联系最密切的pCR定义ypT0/isypN0明确pCR与EFS，OS之间的关系能够预测远期生存确定pCR与长期预后联系最紧密乳腺癌亚型HER-2+/三阴性/HR+G3评估不同治疗组提高pCR率能否预示EFS和OS提升新辅助vs.辅助治疗局部复发率较高接受新辅助治疗的患者中，69%达到了pCR或pPR。新辅助治疗组保乳率明显增高（65%vs.49%）局部复发率21.4%vs.15.9%，p=0.0001远处转移率38.2%vs.28.0%，p=0.66EBCTCG.TheLancetOncology,2018,19(1):27-39.Lancet一项荟萃分析：pCR在某些特定亚群中可以预测远期生存CortazarPetal.Lancet.2014.384(9938):164-72.不同类型乳腺癌pCR与预后的关系vonMinckwitzGetal.JClinOncol.2012.30(15):1796-804.LuminalALuminalB(HER-2阴性）LuminalB（HER-2阳性）HER2阳性三阴性术前新辅助化疗注意事项（4-6/6）4吡柔比星的国际循证医学数据有限，但考虑到药物可及性，在我国临床实践中蒽环类药物也可以考虑选择吡柔比星，常见推荐剂量为50mg/m2。5手术病理是术前新辅助化疗疗效评估的最佳手段，术后患者是否达病理学完全缓解（pCR）对治疗具有重要意义。pCR的定义有两种：①一般是指乳腺原发灶中找不到恶性肿瘤的组织学证据，或仅存原位癌成分；②严格意义上是指乳腺原发灶和转移的区域淋巴结均达到pCR。应注意，pCR是术前化疗的有效评价手段，但要避免为了追求更多的pCR而过度延长化疗周期。6铂类在术前化疗中的地位仍待确定，目前已有少量研究显示铂类可以提高三阴性乳腺癌患者术前化疗的pCR率，但由于缺乏随机对照的Ⅲ期临床研究数据，目前并不能常规推荐含铂方案作为三阴性乳腺癌的优选方案。如临床研究方案中涉及含铂类的化疗方案，研究设计应符合科学性和伦理要求。GeparSixto研究：蒽环联合紫杉醇基础上增加卡铂在TNBC中的价值Patientsuntreated,non-metastatic,stageⅡ-Ⅲ,TNBCandHER-2positive1:1ratioPrimaryendpoint:pCRvonMinckwitzGetal.LancetOncol.2014GeparSixto：蒽环联合紫杉醇方案中增加卡铂显著提高TNBC患者的pCR率OR1.94[1.24-3.04]P=0.005GepartrioSixto研究pCR率：卡铂vs无卡铂vonMinckwitzGetal.LancetOncol.2014CALGB40603研究：评估卡铂在TNBC新辅助化疗中的价值Patients(N=443)：StageⅡ-Ⅲ,TNBCWilliamM.Sikovetal.JCO,2015CALGB40603：卡铂显著提高TNBC患者新辅助化疗pCR率WilliamM.Sikovetal.JCO,2015新辅助化疗后患者的辅助治疗1HER-2阳性患者无论是否达到pCR，推荐术后应继续使用曲妥珠单抗，总疗程达1年（新辅助及辅助抗HER-2治疗详见相关章节）。2激素受体阳性患者完成新辅助化疗后，多数未达到pCR，应及时开始辅助内分泌治疗。3三阴性患者经完成术前新辅助化疗后未达pCR的患者，根据术前分期、病理细胞学分级，经充分考虑后，根据CREATE-X研究结果，术后可给予6-8周期的卡培他滨治疗4新辅助化疗未足疗程的患者，需根据治疗前和术后病理情况，讨论决定辅助化疗的方案和周期数。CREATE-X研究设计LeeSJ,etal.SABCS2015.AbstractS1-07.分层因素：ER，年龄，NAC，ypN，5FU，研究中心N=900标准治疗：HR阳性：内分泌治疗HR阴性：无进一步治疗CREATE-X研究：5年DFS和OSLeeSJ,etal.SABCS2015.AbstractS1-07.卡培他滨44038535928617534对照44536732925615819卡培他滨44040839132119743对照44540737629818027术前化疗常用方案用法用量表（1/2）方案剂量用药时间AC（蒽环类联合环磷酰胺）-T（序贯紫杉类）多柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛  多柔比星（A）60mg/m2d11/21d×4环磷酰胺（C）600mg/m2d1 序贯   多西他赛（D）80-100mg/m2d11/21d×4表柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛 表柔比星（E）90mg/m2d11/21d×4环磷酰胺（C）600mg/m2d1 序贯   多西他赛（D）80-100mg/m2d11/21d×4多柔比星+环磷酰胺序贯周疗紫杉醇多柔比星（A）60mg/m2d11/21d×4环磷酰胺（C）600mg/m2d1 序贯   紫杉醇（P）80mg/m2d11/7d×12表柔比星+环磷酰胺序贯周疗紫杉醇表柔比星（E）90mg/m2d11/21d×4环磷酰胺（C）600mg/m2d1 序贯   紫杉醇（P）80mg/m2d11/7d×12方案剂量用药时间AC（蒽环类联合环磷酰胺）-T（序贯紫杉类）术前化疗常用方案用法用量表（2/2）多柔比星联合紫杉醇多柔比星（A）60mg/m2d11/21d多西他赛（T）75mg/m2d1 表柔比星联合紫杉醇表柔比星（E）75mg/m2d11/21d多西他赛（T）75mg/m2d1 TAC（所有周期均预防性应用CSF）多西他赛（T）75mg/m2d11/21d多柔比星（A）50mg/m2d1 环磷酰胺（C）500mg/m2d1 多柔比星+多西他赛序贯长春瑞滨+顺铂 多柔比星（A）60mg/m2d11/21d多西他赛（T）75mg/m2d1 序贯   长春瑞滨（N）25mg/m2d1、81/21d联合顺铂（P）75mg/m2分d1-3 表柔比星+多西他赛序贯长春瑞滨+顺铂 表柔比星（E）75mg/m2d11/21d多西他赛（T）75mg/m2d1 序贯   长春瑞滨（N）25mg/m2d1、81/21d联合顺铂（P）75mg/m2分d1-3 方案剂量用药时间方案剂量用药时间乳腺癌的术前新辅助治疗（一）治疗前检查（二）术前新辅助治疗（三）HER-2阴性乳腺癌术前化疗（四）HER-2阳性乳腺癌术前治疗（五）激素受体阳性乳腺癌术前内分泌治疗（四）HER-2阳性乳腺癌术前治疗满足以下条件之一者可选择术前新辅助药物治疗：1.肿块较大（＞5cm）2.腋窝淋巴结转移3.HER-2阳性4.三阴性5.有保乳意愿，但肿瘤大小与乳房体积比例大难以保乳者注释：如肿物＞3cm，可综合其他危险因素选择是否进行药物治疗。大部分中国专家认同，以仅有HER-2阳性或三阴性作为乳腺癌术前新辅助药物治疗选择的标准时，肿瘤应大于2cm，或可以加入临床研究。HER-2阳性乳腺癌术前治疗研究概览大部分HER2阳性乳腺癌新辅助研究选择2cm以上作为入组标准研究方案入组分期MDACCPH-FECHvs.P-FECII-IIIANOAHAT-T-CMF+Hvs.AT-T-CMFT3N1/T4，或N2/N3，或侵犯同侧锁骨上淋巴结TECHNOEC-TH≥2cm或炎性乳腺癌GeparQuintoECH-THvs.ECL-TLcT4/cT3，HR阴性，或HR阳性(cN+;forcT2)或pNSLN+(forcT1)GETN(A)-1TCbHT2-3,N0-2或不能保乳的炎性乳腺癌Z1041FEC-THvs.TH-FECH≥2cm或淋巴结阳性NeoSphere帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛T2以上HER-2阳性乳腺癌术前治疗策略I级推荐II级推荐含曲妥珠单抗的方案优先选择含紫杉类的方案双靶向治疗TH+P（1A）2.TCH(1A)3.AC-TH（1B）4.以TH为基础的其他方案（2B）HER-2阳性乳腺癌注意事项(1-4/6)1HER-2阳性患者新辅助治疗，曲妥珠单抗联合化疗与单用化疗相比能够显著提高pCR率，奠定了曲妥珠单抗在HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗中的标准地位。HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗推荐含曲妥珠单抗的方案。2优先选择含紫杉类的方案。TH治疗后，无论患者是否手术，都可以换用AC治疗。尽管蒽环类药物存在心脏毒性，一般不与曲妥珠单抗联用，但两者联用可获得更高的有效率，且在有限的蒽环治疗周期下，药物的心脏毒性可控，因此，多西他赛+蒽环类+曲妥珠单抗的TAH方案也是可以选择的。3鼓励研究者设计符合科学性和伦理学要求的临床研究。4术前新辅助治疗用过曲妥珠单抗的患者，无论是否达到pCR，目前指南推荐术后应继续使用曲妥珠单抗，总疗程达1年。BroglioKR,etal.[J].JAMAoncology,2016HER2阳性患者pCR可以改善EFS及OSStudytypesStudiesNO.（%）HER2positiveNO.（%）Randomizedtrial1(3)411(7)Pooledanalysis1(3)1989(34)Single-armtrial34(94)3368(58)Retrospective26(72)3020(52)Prospective8(22)348(6)TargettherapyStudiesNO.（%）HER2positiveNO.（%）None6(17)337(6)Allpatients13(36)2411(42)Somepatients14(39)2938(51)Unknown3(38)82(1)Follow-up41m(21-121)BroglioKR,etal.[J].JAMAoncology,2016HER2阳性患者pCR可以改善EFS及OSMDACC：曲妥珠单抗新辅助治疗PH-FECHBuzdarA,etal.ClinCancerRes200713(1):228-33FEC,氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺H,曲妥珠单抗P,紫杉醇ER,雌激素受体MDACC：联合曲妥珠单抗组pCR显著高于单纯化疗组BuzdarA,etal.ClinCancerRes200713(1):228-3326.3%n=1965.2%n=2395%CI(43–84%)p=0.016pCR(%)54.5%n=22FEC,氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺H,曲妥珠单抗P,紫杉醇pCR,病理完全缓解联合曲妥珠单抗组pCR显著高于单纯化疗组MDACC：曲妥珠单抗组随访3年的无病生存率100％BuzdarA,etal.ClinCancerRes200713(1):228-33中位随访时间36.1个月无病生存率1.00.80.60.40.20.001020304050化疗组化疗+曲妥珠单抗组P=0.041随访（月）NOAH：确立曲妥珠单抗新辅助治疗地位的研究GianniL,etal.Lancet2010;375:377-384.主要终点：EFS次要终点：pCR、OS、RFS、安全性与耐受性曲妥珠单抗新辅助/辅助治疗HER-2阳性局部进展或炎性乳腺癌的国际，开放性III期研究NOAH：曲妥珠单抗相比单纯化疗显著提高pCRGianniL,etal.Lancet.2014*P值：Hvs.无H；**P值：HER2+vs.HER2-NOAH：曲妥珠单抗组5年随访EFS和OS显著高于对照组GianniL,etal.Lancet.2014EFSOS联合曲妥珠单抗较单纯化疗显著提高患者的EFS和OSHER-2阳性乳腺癌注意事项(1-4/6)1HER-2阳性患者新辅助治疗，曲妥珠单抗联合化疗与单用化疗相比能够显著提高pCR率，奠定了曲妥珠单抗在HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗中的标准地位。HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗推荐含曲妥珠单抗的方案。2优先选择含紫杉类的方案。TH治疗后，无论患者是否手术，都可以换用AC治疗。尽管蒽环类药物存在心脏毒性，一般不与曲妥珠单抗联用，但两者联用可获得更高的有效率，且在有限的蒽环治疗周期下，药物的心脏毒性可控，因此，多西他赛+蒽环类+曲妥珠单抗的TAH方案也是可以选择的。3鼓励研究者设计符合科学性和伦理学要求的临床研究。4术前新辅助治疗用过曲妥珠单抗的患者，无论是否达到pCR，目前指南推荐术后应继续使用曲妥珠单抗，总疗程达1年。HER-2阳性乳腺癌术前治疗研究概览优先选择含紫杉类药物的方案研究方案入组分期MDACCPH-FECHvs.P-FECII-IIIANOAHAT-T-CMF+Hvs.AT-T-CMFT3N1/T4，或N2/N3，或侵犯同侧锁骨上淋巴结TECHNOEC-TH≥2cm或炎性乳腺癌GeparQuintoECH-THvs.ECL-TLcT4/cT3，HR阴性，或HR阳性(cN+;cT2)或pNSLN+(forcT1)GETN(A)-1TCbHT2-3,N0-2或不能保乳的炎性乳腺癌Z1041FEC-THvs.TH-FECH≥2cm或淋巴结阳性NeoSphere帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛T2以上HER-2阳性乳腺癌注意事项(5-6/6)5AC-TH与TCbH方案参考辅助治疗研究，均可作为新辅助治疗的推荐方案，但考虑到先用曲妥珠单抗可能可以达到快速缩瘤、防止肿瘤进展的作用，因此推荐更早使用含有曲妥珠单抗的方案，例如TCbH6双靶向HER-2联合新辅助治疗也是可选的治疗策略。Neosphere研究证实了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗与多西他赛联合进一步提高了pCR率。NeoSphere：帕妥珠单抗新辅助治疗研究GianniL,etal.LancetOncol2012;13(1):25-32.新辅助治疗：曲妥珠单抗8→6mg/m2;帕妥珠单抗840→420mg/m2;多西他赛75→100mg/m2主要终点：乳腺中pCR(当地评估，ypT0/is)次要终点：临床缓解，无病生存，保乳手术率，生物标志物评估辅助治疗：FEC,5-氟尿嘧啶,表阿霉素和环磷酰胺q3wx3;多西他赛q3wx4;曲妥珠单抗;q3w5-17周期除了D组q3w5-21周期NeoSphere：联合帕妥珠单抗显著提高pCRGianniL,etal.LancetOncol2012;13(1):25-32.H=曲妥珠单抗;P=帕妥珠单抗;T=多西他赛帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛显著提高pCRNeoSphere：帕妥珠单抗5年DFS（描述性分析）帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛组DFS长于对照组（描述性分析）GianniL,etal.LancetOncol2016.NeoALTTO:拉帕替尼在新辅助治疗的应用DEAZAMBUJAE,etal.TheLancetOncology,2014,15(10):1137-46.NeoSpherevs.NeoALTTONeosphereNeoALTTO研究期别Ⅱ期、随机对照Ⅲ期、随机对照入组例数417455入组时间2007.12.07-2009.12.222008.01.05-2010.05.27治疗方案TH*4vsTHP*4手术-FEC+HH*2-TH*4vsHL*2-THL*4手术-FEC-HvsHL入组人群T2，包括炎性乳癌T2，排除炎性乳癌HR阳性47%vs47%50.3%vs50.7%N0/175%vs79%84.6%vs84.2%pCR29.0%vs45.8%29.5%vs51.3%tpCR21.5%vs39.3%27.6%vs46.8%PFS率5年81%vs86%3年76%vs84%KATHERINE：H新辅助后的辅助治疗预设分层：临床因素：可手术vs.不可手术；激素状态：激素受体阳性vs.激素受体阴性术前治疗：曲妥vs.曲妥+其他靶向术后淋巴结：阳性vs.阴性VONMINCKWITZG,etal.NEJM,2019,380(7):617-28HER-2阳性cT1-4/N0-3/M0(不包括cT1a-b/N0)至少接受9周紫杉类新辅助化疗至少接受9周的曲妥珠单抗靶向治疗乳腺或腋窝存在病理残余浸润病灶TDM13.6mg/kgivQ3W14周期曲妥珠单抗6mg/kgivQ3W14周期RN=1486KATHERINE：H新辅助后的辅助治疗新辅助H使用未达到pCR患者，术后换用T-DM1可以改善患者的iDFS和DDFS.术前靶向治疗常用方案用法用量表方案剂量用药时间AC-TH多柔比星（A）60mg/m2d11/21d环磷酰胺（C）600mg/m2d1序贯紫杉醇（T）80mg/m2d11/7d曲妥珠单抗（H）首剂4mg/kg，之后2mg/kgd1TCbH   多西他赛（T）75mg/m2d11/21d卡铂（Cb）AUC6d1曲妥珠单抗（H）首剂4mg/kg，之后2mg/kg或首剂8mg/kg，之后6mg/kgd11/7d1/21dTH+P帕妥珠单抗（P）首剂840mg，之后420mgd11/21d曲妥珠单抗（H）首剂8mg/kg，之后6mg/kgd1多西他赛（T）75mg/m2，如果耐受，提高至100mg/m2D1乳腺癌的术前新辅助治疗（一）治疗前检查（二）术前新辅助治疗（三）HER-2阴性乳腺癌术前化疗（四）HER-2阳性乳腺癌术前治疗（五）激素受体阳性乳腺癌术前内分泌治疗（五）HR阳性乳腺癌术前内分泌治疗1适宜人群：需要术前治疗而又无法适应化疗的、暂时不可手术或无需即刻手术的激素受体阳性激素依赖型患者，可考虑术前内分泌治疗。2绝经后患者术前内分泌治疗推荐使用第三代芳香化酶抑制剂类药物（包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦）。绝经前患者术前内分泌治疗可选择卵巢功能抑制联合芳香化酶抑制剂。部分不适合芳香化酶抑制剂的患者（如骨密度T＜-2.5），可考虑使用氟维司群3术前内分泌治疗一般应每2个月进行一次疗效评价，治疗有效且可耐受患者，可持续治疗至6个月。完成术前内分泌治疗后，接受手术治疗，术后进行辅助内分泌治疗。4绝经前患者术前内分泌治疗与术前化疗比较的临床研究结果尚有限，目前原则上不推荐对绝经前患者采用术前内分泌治疗。绝经后术前内分泌治疗AI优于TAM*BritishjournalofCancer（2010）103，759-764来曲唑vsTAM阿那曲唑vsTAM阿那曲唑vs阿那曲唑＋TAMvsTAMSTAGE研究：绝经前患者术前内分泌OFS联合阿那曲唑vsOFS联合TAM戈舍瑞林＋阿那曲唑vs戈舍瑞林＋他莫昔芬联合戈舍瑞林在绝经前乳腺癌患者新辅助治疗阶段的多中心＊、随机、双盲、双模拟、平行组、III期研究MasudaN,etal.LancetOncol2012.＊日本27个研究中心主要终点：新辅助治疗期间(24周)的最佳总体肿瘤缓解率STAGE研究：绝经前术前治疗OFS联合阿那曲唑较OFS联合TAM显著提高最佳总体肿瘤缓解率(主要终点)MasudaN,etal.LancetOncol2012.阿那曲唑(n=98)他莫昔芬(n=99)差异(95%CI)P圆规测量法CR(%)12.27.119.9(6.5-33.3)0.004PR(%)58.243.4CR+PR(%)70.450.5超声测量法CR(%)1.0015.7(1.9-29.5)0.027PR(%)57.142.4CR+PR(%)58.242.4MRI或CTCR(%)2.0026.9(13.5-40.4)0.0002PR(%)62.237.4CR+PR(%)64.337.4JAMAOncol.doi:10.1001/jamaoncol.2016.1897新辅助内分泌治疗vs.新辅助化疗JAMAOncol.doi:10.1001/jamaoncol.2016.1897新辅助内分泌治疗vs.新辅助化疗新辅助内分泌治疗的临床缓解率、影像学缓解率与新辅助化疗相当,甚至可获得更高的保乳率；其不良反应显著低于新辅助化疗FALCON:氟维司群在局晚期乳腺癌的应用绝经后女性局部晚期或转移性乳腺癌ER+和/或PgR+HER2-既往未接受过内分泌治疗氟维司群500mg(500mgIM,D0,14&28,之后每28天)+阿那曲唑的安慰剂阿那曲唑1mg(每日PO)+氟维司群的安慰剂1:1分层因素：既往针对晚期疾病的化疗(是/否)；可测量vs.不可测量疾病(基线时)；局部晚期vs.转移性疾病FALCON:HR阳性，既往未曾使用过内分泌治疗的局晚期或复发转移性乳腺癌患者，氟维司群优于AI治疗ROBERTSONJFR,etal.Lancet,2016,388(10063):2997-3005.中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南(2019)术后辅助治疗乳腺癌的术后辅助治疗（一）辅助治疗前评估及检查（二）HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗（三）HER-2阴性乳腺癌的辅助化疗（四）激素受体阳性乳腺癌的辅助内分泌治疗辅助治疗前评估及检查 基本原则肿瘤相关评估明确肿瘤临床分期明确肿瘤病理类型、组织学分级、分子特征（ER、PR、HER-2、Ki-67）多基因表达谱检测，如21基因复发风险评估（OncotypeDX®），70基因（Mammaprint®）自身状况评估既往史（尤其需关注与治疗相关的重要病史信息）体格检查一般血液学检查评估主要脏器功能（包括肝、肾、心脏）心理评估及疏导育龄期女性必要时进行生育咨询遗传性乳腺高危患者进行遗传学咨询辅助治疗前评估及检查1明确肿瘤临床和病理分期。肿瘤临床分期参考美国癌症联合委员会（AmericanJointCommitteeonCancer，AJCC）编写的《第8版AJCC癌症分期 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》，对于手术后的患者，应依据手术后的病理情况进行TNM分期，包括肿块数目、位置、最大径和区域淋巴结状况及切缘情况。远处病灶评估（M分期）详见早期乳腺癌确诊检查相关内容。2治疗前需详细评估患者一般状况和对治疗的耐受性，综合制定辅助治疗方案。3国外指南推荐多基因检测作为部分激素受体阳性、HER2阴性患者选择辅助化疗的重要依据，TailorX研究显示对T1-2N0M0，ER(+)、HER2(-)、RS评分11-25分的患者，70%可以免除化疗。但目前基于中国人群的多基因检测相关研究仍然较少，国内缺乏相应的行业标准与共识，因此目前并不常规推荐。辅助化疗适应症可考虑辅助化疗的因素（具备以下之一者）腋窝淋巴结阳性。三阴性乳腺癌。HER-2阳性乳腺癌（T1b以上）。肿瘤大小＞2cm。组织学分级为3级。注：1.辅助化疗的相对禁忌证①妊娠期患者，应慎重选择化疗；②年老体弱且伴有严重内脏器质性病变患者。2.以上指标并非辅助化疗的绝对适应证，辅助化疗的决定应综合考虑肿瘤的临床病理学特征、患者生理条件和基础疾患、患者的意愿以及化疗可能获益与由之带来的不良反应等而决定。乳腺癌的术后辅助治疗（一）辅助治疗前评估及检查（二）HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗（三）HER-2阴性乳腺癌的辅助化疗（四）激素受体阳性乳腺癌的辅助内分泌治疗HER-2阳性乳腺癌辅助治疗 分层I级推荐II级推荐III级推荐有高危因素：N1及以上或T2及以上且合并其他危险因素AC-TH（1A）TCbH（1B）AC-TH+P（1B）化疗后再用H（2B）具备以下条件的：肿瘤≤2cm淋巴结阴性TC＋H（2A）wTH（2B）化疗后再用H（2B）激素受体阳性、不能耐受化疗或无需化疗者H＋内分泌治疗（2B）HERA：确立曲妥珠单抗辅助治疗标准地位的研究主要终点：DFS次要终点：OS,TTR,TTDR,心脏安全性GianniL,etal.LancetOncol2011;12:236-244.JackischC,etal.2015SABCSAbstractPD5-01HERA:曲妥珠单抗辅助治疗1年，近80%患者获得10年以上长期生存曲妥珠单抗辅助治疗1年,中位随访11年OS达79.4%，OS率较观察组增加6.5%，降低死亡风险26%曲妥珠单抗2年组和1年组的临床疗效相似JackischC,etal.2015SABCSAbstractPD5-01.曲妥珠单抗1年(n=1702)观察(n=1697)HER-2阳性乳腺癌辅助治疗 分层I级推荐II级推荐III级推荐有高危因素：N1及以上或T2及以上且合并其他危险因素AC-TH（1A）TCbH（1B）AC-TH+P（1B）化疗后再用H（2B）具备以下条件的：肿瘤≤2cm淋巴结阴性TC＋H（2A）wTH（2B）化疗后再用H（2B）激素受体阳性、不能耐受化疗或无需化疗者H＋内分泌治疗（2B）NSABPB-31/N9831：AC-TH对比AC-TPerezEA,etal.JClinOncol2011;29:4491-4497.比较AC-TH方案与AC-T方案辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌疗效和安全性的III期临床研究NSABPB31/N9831：AC-TH相比AC-T降低死亡风险37%和复发风险40％自随机分组后时间(年)自随机分组后时间(年)PerezEAetal.JCO2014;32:3744-3752OSDFSAC-TH10年DFS率73.7%，绝对获益11.5%，10年生存率84%，绝对获益8.8%BCIRG006：比较AC-TH、TCbH与AC-T研究剂量AC:多柔比星60mg/m2+环磷酰胺600mg/m2q3wx4T:多西他赛100mg/m2q3wx4(75mg/m2q3wx6，当联合卡铂)C:卡铂AUC6q3wx6H:曲妥珠单抗的用法为化疗期间每周(4mg/kg首剂，之后2mg/kgqw),随后6mg/kgq3w，作为单药治疗至满12个月的治疗疗程SlamonD,etal.NEnglJMed2011;365:1273-1283.SlamonD,etal.SABCS2015,S5-04RBCIRG006研究中位随访10.3年更新比较AC-TH、TCH方案与AC-T方案辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌疗效和安全性的III期临床研究P=0.0005P<0.0001左心室射血分数LVEF≧10%的患者例数SlamonD,etal.SABCS2015,S5-04BCIRG006：TCbH组心脏不良事件较少心源性死亡事件和充血性心力衰竭(CHF)AC-Tn=1050(%)AC-THn=1068(%)TCHn=1056(%)心脏相关死亡事件000CHF8214AC-Tn=1050(%)AC-THn=1068(%)TCHn=1056(%)心脏相关死亡事件12020097BCIRG006：中位随访10.3年更新AC-TH和TCH组维持了相对于不含曲妥珠单抗的对照组AC-T的长期显著性获益整体人群或高危人群TCH组和AC-TH组DFS无显著差异TCH组慢性心衰和LVEF下降˃10%事件相对较少HER-2阳性早期乳腺癌辅助治疗，对于有心脏基础疾病的患者可选择TCbH方案SlamonD,etal.SABCS2015,S5-04小结：曲妥珠单抗辅助治疗奠定HER-2阳性早期乳腺癌患者治疗基础GoldhirschA,etal.Lancet2013;382:1021–28.PerezEA,etal.SABCS2012.;SlamonD,etal.2011研究HER2阳性患者数中位随访时间10年DFS复发风险降低(%)10年OS死亡风险降低(%)HERA1510211年 69.3%24% 81% 26%NCCTGN9831/NSABPB3122101/35058.4年 73.7% 40% 84% 37%BCIRG0063322210.3年 74.6%  28%  85.9%  37% 73%23%83.3%24%APHINITY：研究设计手术R10年随访随机化和治疗在手术后8周内抗HER2治疗1年（52周）（与紫杉类治疗开始时间同时）放疗和/或内分泌治疗可以在辅助化疗结束后开始*允许一些标准的蒽环-紫杉序贯疗法或非蒽环类(TCH)治疗安慰剂组iDFS率的估计基于BCIRG006数据，假设35%/65％淋巴结阴性/阳性患者比例80%统计学效力和5%α要求379个事件和4800例患者VONMINCKWITZG,etal.NEJM,2017,377(2):122-31.估算的3年iDFS率安慰剂vs.帕妥珠单抗HR=0.7589.2%vs.91.8%(∆=2.6%)APHINITY：ITT人群主要终点分析iDFS原假设:89.2%VONMINCKWITZG,etal.NEJM,2017,377(2):122-31.+1.7%No.ofpatientsatrisk2400230922752236219921532101168787924042335231222742215216821081674866APHINITY:淋巴结阳性高危亚组获益更多No.ofpatientsatrisk淋巴结阴性亚组(n=1799)淋巴结阳性亚组(n=3005)No.ofpatientsatrisk0612182430364248Time(months)90.2%92.0%3years4years86.7%89.9%93.7%94.9%98.2%98.1%2years1year0612182430364248Time(months)Proportionevent-free98.4%97.5%3years4years96.7%96.2%99.0%99.1%99.5%99.7%1year2years0.90.50.01.00.60.80.7+3.2%VONMINCKWITZG,etal.NEJM,2017,377(2):122-31.89786585684984182681877545690288287386685684984479246115031444141913871358132712839124231502145314391408135913191264882405IDFSPtz(n=897)Pla(n=902)Events,n(%)32(3.6)29(3.2)UnstratifiedHR(95%CI)1.13(0.68,1.86)p-value0.64MedianFU,months48.3IDFSPtz(n=1503)Pla(n=1502)Events,n(%)139(9.2)181(12.1)UnstratifiedHR(95%CI)0.77(0.62,0.96)p-value0.02MedianFU,months44.5APHINITY:HR阴性获益情况No.ofpatientsatriskHR阳性亚组(n=3082)HR阴性亚组(n=1722)No.ofpatientsatriskTime(months)91.2%92.8%3years4years88.7%91.0%93.7%96.2%97.9%98.1%1year2years0612182430364248Time(months)Proportionevent-free0.90.50.01.00.60.80.794.4%94.8%3years4years91.6%93.0%96.8%96.5%99.3%98.9%1year2years+2.3%VONMINCKWITZG,etal.NEJM,2017,377(2):122-31.1536147314541423140213791346108756515461508150114811444141013781105564864836821813797774755600314858827811793771758730569302IDFSPtz(n=1536)Pla(n=1546)Events,n(%)100(6.5)119(7.7)UnstratifiedHR(95%CI)0.86(0.66,1.13)p-value0.2771IDFSPtz(n=864)Pla(n=858)Events,n(%)71(8.2)91(10.6)UnstratifiedHR(95%CI)0.76(0.56,1.04)p-value0.0847ManyThankstoallPatients,theirFamiliesandInvestigatorsPresentedByGunterVonMinckwitzat2017ASCOAnnualMeeting*ManythanksforNPIProf.JiangandotherChinaInvestigators373patientsenrolledinonly7months:4thinGlobalAsiapacificregionAustralia(109)China(559)Mainland(373)HongKong(16)Taiwan(170)Japan(302)NewZealand(19)Philippines(36)RepKorea(136)Thailand(75)HER2+；完成赫赛汀治疗至少一年；无复发转移；N=2840iDFS:无浸润肿瘤复发DFS:无疾病进展OS:总生存RChanA,etal.[J].TheLancetOncology,2016,17(3):367-377.ExteNET：后续强化靶向治疗标准曲妥珠单抗治疗后，继续来那替尼强化治疗，可以获得更好的生存预后ChanA,etal.[J].TheLancetOncology,2016,17(3):367-377.ExteNET：后续强化靶向治疗HER-2阳性乳腺癌辅助治疗 分层I级推荐II级推荐III级推荐有高危因素：N1及以上或T2及以上且合并其他危险因素AC-TH（1A）TCbH（1B）AC-TH+P（1B）化疗后再用H（2B）具备以下条件的：肿瘤≤2cm淋巴结阴性TC＋H（2A）wTH（2B）化疗后再用H（2B）激素受体阳性、不能耐受化疗或无需化疗者H＋内分泌治疗（2B）TC+H治疗HER-2阳性早期乳腺癌：研究设计研究背景既往结果表明与多柔比星联合环磷酰胺相比，多西他赛联合环磷酰胺能够改善早期乳腺癌患者的DFS以及OS研究目的评估在非蒽环类治疗方案(多西他赛+环磷酰胺)中增加1年曲妥珠单抗，用于治疗HER2-扩增的早期乳腺癌患者的疗效，并评估是否该方案在TOP2A-扩增和TOP2A-非扩增疾病中是否等效主要终点在TOP2A-扩增和TOP2A-非扩增患者中的2年DFS率在意向治疗人群中进行分析JonesSE,etal.LancetOncol2013HER2-扩增的可手术、组织学确认的浸润性早期乳腺癌年龄18-75岁ECOGPS≤1N=4934xq21d多西他赛75mg/m2，iv环磷酰胺600mg/m2，iv曲妥珠单抗4mg/kg(负荷剂量)d1，2mg/kgd1，8和15，iv曲妥珠单抗6mg/kgq3w，持续1年JonesSE,etal.LancetOncol2013TC+H治疗HER-2阳性早期乳腺癌：入组患者多数肿瘤≤2cm数据以%(95%CI)表示2年DFS3年DFS2年OS3年OS所有患者(n=493)97.8%(96.0-98.8)96.9%(94.8-98.1)99.2%(97.8-99.7)98.7%(97.1-99.4)淋巴结状态淋巴结阳性(n=102)96.9%(90.7-99.0)93.5%(86.2-97.1)100%97.7%(91.3-99.4)淋巴结阴性(n=391)98.1%(96.0-99.1)97.8%(95.6-98.9)98.9%(97.2-99.6)98.9%(97.2-99.6)≤1.0cm淋巴结阴性(n=95)100%100%100%100%肿瘤大小≤1.0cm(n=107)100%100%100%100%1.1-2.0cm(n=224)98.1%(95.0-99.3)96.5%(92.8-98.3)99.5%(96.8-99.9)99.5%(96.8-99.9)>2.0cm(n=162)96.0%(91.3-98.2)95.2%(90.2-97.7)98.1%(94.1-99.4)96.6%(92.0-98.6)基因拷贝数TOP2A扩增(n=190)97.8%(94.2-99.2)97.2%(93.4-98.8)99.5%(96.2-99.9)98.9%(95.6-99.7)TOP2A非扩增(n=248)97.9%(94.9-99.1)96.4%(92.9-98.2)98.8%(96.2-99.6)98.3%(95.4-99.3)cMYC扩增(n=99)96.8%(90.4-99.0)96.8%(90.4-99.0)99.0%(93.0-99.9)99.0%(93.0-99.9)cMYC扩增(n=337)98.1%(95.8-99.1)97.1%(94.4-98.5)99.1%(97.2-99.7)98.8%(96.7-99.5)意向治疗人群(ITT)的DFS和OSTC+H治疗HER-2阳性早期乳腺癌：2年DFS97.8％，2年OS99.2％多变量分析表明，淋巴结阳性(HR2.66，95%CI0.91-7.82，p=0.08)和雌激素受体-阴性(HR0.41,雌激素受体-阳性vs.阴性，95%CI0.14-0.19，p=0.10)为DFS的潜在预后因素，但是这些因素均无统计学显著性由于发生的事件不足，无法进行OS的多变量分析时间(月)时间(月)JonesSE,etal.LancetOncol20132年DFS：97.8%2年OS：99.2%TolaneySM,etal.NEnglJMed2013;372(2):134-141.TTTTTTTTTTTTTHER2+淋巴结阴性≤3cmN=406紫杉醇80mg/m2+曲妥珠单抗2mg/kgqw×12随后曲妥珠单抗6mg/kgq3w×13APT：wTH辅助治疗HER-2阳性、淋巴结阴性乳腺癌的II期临床试验APT：入组人群以T1患者为主数量百分比年龄<501323350-7023357>704110原发肿瘤大小T1a≤0.5cm7719T1b>0.5-≤1.0cm12431T1c>1.0-≤2.0cm16942T2>2.0-≤3.0cm369组织学分级I高分化4411II中分化13132III低分化22856HR状态（ER和/或PR）阳性27267阴性13433APT：主要终点DFSTolaneySM,etal.JCO,2019TolaneySM,etal.NEnglJMed2013;372(2):134-141.不同随访年份的DFS根据激素受体状态分层后的DFSAPT：肿瘤≤1cm患者3年DFS达99.5％HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗关于肿瘤大小的适应证注：目前并无微浸润患者能从靶向辅助治疗中获益的明确证据，因此这部分患者不在辅助治疗人群的讨论范围内。但当病理诊断为微浸润时，应严格遵循病理诊断标准，避免将T1a诊断为微浸润，造成低估，必要时可以再次检测病理。1T1c及以上患者应该接受曲妥珠单抗辅助治疗2T1b患者可推荐曲妥珠单抗辅助治疗3T1a患者可考虑曲妥珠单抗辅助治疗，尤其伴高危因素患者，如激素受体阴性、分级差、Ki-67高等HER-2阳性小肿瘤具有较高复发风险(发表数据汇总)BCSS,breastcancer-specificsurvival;AnnalsofOncology2011;22:17–23乳腺癌复发并不单纯与肿瘤大小和淋巴结状态有关，其本身生物学类型也影响预后研究人群(人数)pT1a,bn(%)HER2+n(%)研究终点结果HER2-HER2+HRHER2+/-MDAnderson癌症中心pT1a,bpN0M0(965)965(100)98(10)5年RFS94%77%2.68(p=0.002)EIO