晚期肺鳞癌诊疗进展PPT演示课件

晚期肺鳞癌诊疗现状与展望*主要内容*主要内容*NSCLC发病率比较*仍然是晚期NSCLC的一个重要类型组织学亚型与吸烟状态显著相关近20年肺癌主要组织学类型已从鳞癌变为腺癌组织学类型在非小细胞肺癌中作用日趋重要免疫组化可协助疑难病例诊断*12509例NSCLC回顾性分析：鳞癌主要见于男性患者，约占总体NSCLC的39%仍然是晚期NSCLC的一个重要类型SakuraiH,etal.JThoracOncol.2010;5(10):1594-601.*肺鳞癌基因型更为复杂2012年癌症基因组图谱研究报道178例肺磷癌患者的全基因组分析结果，发现了可作为靶点的基因或通路变异*肺鳞癌基因型更为复杂Nature，201271肺鳞癌病人标本NGS和定量PCR 检测 工程第三方检测合同工程防雷检测合同植筋拉拔检测方案传感器技术课后答案检测机构通用要求培训 突变和基因扩增40.9%的鳞癌患者存在联合基因突变，表明了鳞癌患者基因型的复杂性2013ASCO*基因名称突变频率TP5359.2%PI3KCA19.7%FGFR21.4%HRAS2.8%APC1.4%KRAS1.4%MET1.4%EGFR4.2%AKT11.4%PTEN1.4%SMAD41.4%KIF5B-RET1.4%FGFR31.4%晚期非磷癌可选的治疗方案局部治疗*晚期非磷癌可选的治疗方案局部治疗*KellyK,etal.JClinOncol.2001;19(13):3210-18；SchillerJH,etal.NEnglJMed.2002;346:92-98ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2002;20(21):4285-91；FossellaF,etal.JClinOncol.2003;21(16):3016-24含铂的双药化疗是晚期NSCLC一线治疗基石Tax:泰素；Gem:吉西他滨；Txt:泰索帝；Vnr:诺维本*StudyDrugs#Pts%,St.IV%,ORRMST%,1-YSKelly,2001SWOG9509Vnr/CisTax225/Cb20220888892825883336Schiller,2002ECOG1594Tax135/CisGem/CisTxt/CisTax225/Cb2922882932908986868621.32117.315.38.18.17.48.331363135Scagliotti,2002ILCPVnr/CisGem/CisTax225/Cb2012052018181823030329.59.89.9373743Belani,2002TAX326Vnr/CisTxt/CisTxT/Cb40440840267676725322410.111.39.4414638JMDB：开创依据组织学分型进行NSCLC治疗先河样本最大且入组>1600例，晚期NSCLC一线治疗的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的III期研究Giorgio,etal.JCO.2008;July:3543-551.随机因素ECOGPS分期脑转移史性别病理学类型(组织学Vs.细胞学)主要终点：OS非劣效*晚期NSCLC鳞癌一线治疗吉西他滨/顺铂较培美曲塞/顺铂显著延长OS与PFS*白蛋白紫杉醇对比紫杉醇III期研究:CA031IIIb/IV期NSCLC未经过针对转移性疾病的治疗PS0-1N=1,052白蛋白结合型紫杉醇100mg/m2第1,8,15天卡铂AUC6第1天21天为一周期无需预处理1:1紫杉醇200mg/m2第1天卡铂AUC6第1天21天为一周期地塞米松+抗组胺药预处理分层因素:分期(IIIbvsIV)年龄(<70vs≥70)性别组织学(鳞癌vs非鳞癌)地区主要终点:独立审评的ORR次要终点:PFSOS疾病控制率根据NCICTCAEv3标准的安全性患者在基线时无活动性脑转移或2级以上神经病变SocinskiMA,BondarenkoI,KarasevaNA,etal.JClinOncol,2012,30(17):2055-62*nab-紫杉醇+卡铂：提高晚期肺鳞癌ORR，但PFS和OS没有延长JClinOncol.2012Jun10;30(17):2055-62*2009NCCN指南已开始推荐用于复发转移性NSCLC的治疗2012年10月11日FDA已批准白蛋白紫杉醇用于局部晚期/转移性肺磷癌的一线治疗*WJOG5208研究：多西他塞+奈达铂可提高晚期肺癌的OSTakehitoShukuyaetal,2015ASCOAbstract8004.*主要研究终点：OS*次要研究终点：PFS*2016NCCN指南：以GP为代表的化疗是晚期鳞癌一线治疗方案——同药维持治疗NCCNguidelineNSCLC2015.V6*晚期NSCLC二线治疗方案：多西他赛CaponiS,etal.ClinicalLungCancer2010;11(5):320-327.*TAX317TAX320荟萃分析多西紫杉醇75mg/m2多西紫杉醇100mg/m2BSC多西紫杉醇75mg/m2多西紫杉醇100mg/m2长春瑞滨/异环磷酰胺多西紫杉醇每3周多西紫杉醇每周患者数5548100121121118433432ORR(%)5.56.3-6.710.80.88.16.7中位缓解继续时间26.1周23.9周-9.1个月7.5个月5.9个月--中位生存7.5个月5.9个月4.6个月5.7个月5.5个月5.6个月27.4周26.1周1年生存率(%)37191932211924.827.02016NCCN指南晚期NSCLC鳞癌二线治疗：多西他赛NCCNguidelineNSCLC2015.V.6*晚期非磷癌可选的治疗方案局部治疗*一、EGFR抗体治疗鳞癌患者*IIIb-IV期初治NSCLCPS0-1分IHC法EGFR（+）随机长春瑞滨d1，d8，顺铂75mg/m2d1，q3wks×6cycles长春瑞滨d1，d8，顺铂75mg/m2d1，q3wks×6cyclesC225,W1,250mg/m2weekly,250mg/m2至PDWclc2007-ScagliottiGetal.presidontialsymposiumFLEX研究*研究结论西妥昔单抗联合一线化疗实质性地延长了EGFR高表达（>200分）肿瘤患者的生存期EGFR高表达与低表达患者中，西妥昔单抗联合化疗的安全性相似疗效与安全性数据提示，化疗基础上增加西妥昔单抗对EGFR高表达患者的获益/风险比优于总体意向治疗人群*SWOGS0819:鳞癌亚组EGFR(FISH+)患者使用西妥昔单抗较对照组显著延长OS5.4月HerbstRS,etal.2015WCLCAbstractPLEN04.01.*思考EGFRFISH+能否作为抗EGFR单抗药物的预测标志物？HirschFR,etal.2015WCLCAbstractORAL32.05.值得期待！2015WCLC上，HirschFR教授大会主题发言汇报了近期完成的SQUIRE研究探索性分析，结果一致提示EGFRFISH+在选择患者是否接受EGFR抗体治疗过程中有预测作用。*SQUIRE:Necitumumab一线治疗晚期肺鳞癌III期研究OS延长1.6月PFS延长0.2月EGFR表达≥200的患者OS获益更多；然而OS仅提高1.6个月，且中位OS未超过1年；2015年FDA批准用联合含铂化疗的一线治疗磷癌；未纳入NCCS指南*二、TKI治疗鳞癌患者*晚期NSCLC全身治疗GFR基因敏感突变不存在耐药基因ALK融合基因阳性病理分型和分子遗传学特征EGFR基因敏感突变和ALK融合基因阴性或突变状况未知EOCG0~1分2分≥3分含铂两药方案非铂类两药联合联合血管生成抑制剂治疗单药化疗最佳支持治疗选择恰当的局部治疗方法以求改善症状、提高生活质量克唑替尼GFR-TKIs一线治疗最佳支持治疗*中国肺鳞癌患者的基因变异概况最为常见的是FGFR1扩增、EGFR扩增、PI3KCA突变等ShiY,etal.JThoracOncol.2015;10(9Suppl2):AbstractMINI13.04.对157例中国肺鳞癌患者采用二代测序的方法*肺鳞癌EGFR突变率低NCCN指南：鳞癌EGFR突变率约2.7%吴教授中国数据：非腺癌EGFR突变率约8-10%*肺鳞癌ALK阳性率极低HumanPathology(2009)40,1152–1158PLOSOne2013,8e70839ClinLungCancer2014,15:e37-e40JournalofExperimenta&ClinicalCancerResearch,2014,33:109*作者人种鳞癌的患者数ALK检测方法阳性率1JenniferMetal1Caucasian150RT-PCR,FISH1（0.7%）2Wuetal2Asian75FISH,IHC1(1.33%)3Calioetal3Caucasian40FISH1(2.5%)4Wangetal4Chinese207RT-PCR,FISH3(1.4%)指南推荐鳞癌EGFR、ALK检测*指南推荐EGFR突变、ALK+鳞癌靶向治疗*EGFR突变肺鳞癌患者使用EGFR-TKI疗效究竟如何呢？*一项多中心回顾性研究及已发表文献的合并分析2008.1月至2013.12月在四川大学华西医院、中山大学肿瘤防治中心及四川省肿瘤医院确诊为晚期肺鳞癌，携带EGFR突变并接受EGFR-TKI治疗的41例患者资料检索PUBMED数据库，收集到21篇文献中的62例EGFR突变肺鳞癌患者资料，均接受EGFR-TKI治疗并有疗效评价。17篇来自亚洲，4篇来自西方国家。共103例合并分析刘咏梅等2015全国肺癌大会*CR/PR45例（43.7%）SD31例（30.1%）PD27例(26.2%)客观缓解率（ORR）：43.7%疾病控制率（DCR）：72.8%中位无进展生存（PFS）5.6月95%CI（3.8-7.4）中位生存时间（OS）21.7月95%CI（13.0-30.3）合并分析结果刘咏梅等2015全国肺癌大会**比较阿法替尼与厄洛替尼二线治疗含铂化疗后晚期肺鳞癌患者的全球III期研究：LUX-Lung8总生存结果阿法替尼是不可逆EGFR/HER2-HER4信号传导通路抑制剂，获益可能大于厄洛替尼2014ESMO 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 时，阿法替尼较厄洛替尼显著延长PFS，达到主要终点HR=0.82;95%CI:0.68-1.00;P=0.0427(2.4vs.1.9个月)GossGD,etal.2014ESMOAbstract1222O.*OS的主要分析(N=795)中位随访18.4个月SoriaJC,etal.2015ASCOAbstract8002.*阿法替尼N=398厄洛替尼N=397中位，月(95%CI)7.9(7.2-8.7)6.8(5.9-7.8)HR(95%CI)0.81(0.69-0.95)P值0.0077PFS：独立评估所有随机患者更新结果(N=795)数据截止日：2015年2月2日SoriaJC,etal.2015ASCOAbstract8002.*阿法替尼N=398厄洛替尼N=397中位，月(95%CI)2.6(2.0-2.9)1.9(1.2-2.1)HR(95%CI)0.81(0.69-0.96)P值0.01032016V4NCCN指南不再推荐TKI用于晚期EGFR肺鳞癌二线治疗*三、抗血管生成治疗肺鳞癌患者*REVEL：雷莫芦单抗联合多西他赛二线治疗NSCLCRamucizumab:是一种人源化的IgG1单克隆抗体，特异性结合于VEGFR-2胞外段GaronEB,etal.TheLancet,2014,384(9944):665-673.*REVEL研究:鳞癌亚组分析PFSOSGaronEB,etal.TheLancet,2014,384(9944):665-673.**NP+恩度III期研究肺鳞癌亚组ORR王金万，孙燕等，中国肺癌杂志2005；8:283-290ThoracicCancer,2013，4(4):440–448.（%）III期临床研究中，试验组鳞癌患者129例(占试验组总患者的40.1%)*NP+恩度III期研究肺鳞癌亚组TTP王金万，孙燕等，中国肺癌杂志2005；8:283-290ThoracicCancer,2013，4(4):440–448.*开放、大样本、多中心单臂试验晚期NSCLCFAS集（2717例）临床分期Ⅲa：145例(5.34%)Ⅲb：674例(24.81%)Ⅳ：1898例(69.86%)均为不能/不愿手术或放疗患者联合用药NP：34.06%GP：35.82%DP：16.18%TP：12.40%病理类型鳞癌841(30.95%)腺癌1669(61.43%)其他207(7.62%)主要终点:安全性、OS、TTP次要终点：RR、CBRResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598恩度IV期临床研究 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 *恩度IV期临床研究：肺鳞癌一线客观疗效ORRCBR（临床获益率）36.0%83.3%*ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598恩度IV期试验：肺鳞癌一线TTPTTP,TimetoProgression(疾病进展时间)； MST，mediansurvivaltime（中位生存时间）*肺鳞癌一线(95%CI)TTP8.16[7.34，9.32]MST16.89[14.24,18.66]晚期非磷癌可选的治疗方案局部治疗*研究设计CheckMate017(NCT01642004;N=272)*研究结果Kaplan-Meier评价OS结果(至少2年随访)*研究结果Kaplan-Meier评价PFS结果(至少2年随访)*3期临床研究CheckMate017(鳞癌)和CheckMate057(非鳞癌)证实：纳武单抗在晚期NSCLC中较多西他赛具有更显著的OS获益研究结论*KEYNOTE-024研究设计关键研究终点：主要终点：PFS（基于RECISTv1.1，ICR）次要终点：OS，ORR，安全性探索性终点：DORMReck,etal.ESMO2016AbstractLBA8a交叉需满足：由设盲的IRC确定为PD，并符合所有安全性标准*MReck,etal.ESMO2016AbstractLBA8KENOTE-024:PFS与OS由于pembrolizumab疗效优越DMC建议停止该研究*事件(N)中位(月)HR(95%Cl)P值Pembro(n=154)7310.30.50(0.37-0.68)<0.001化疗(n=151)1166.0事件(N)中位(月)HR(95%Cl)P值Pembro(n=154)44NR0.60(0.41-0.89)0.005化疗(n=151)64NRPFS亚组分析MReck,etal.ESMO2016AbstractLBA8***III期OAK研究设计Atezolizumab1200mgivq3w多西他赛75mg/m2ivq3w局部晚期/转移性NSCLC接受过1-2线化疗，包括至少一次含铂治疗任何PD-L1状态N=1225例患者入组a进展或无临床获益进展分层因素PD-L1表达组织类型化疗线数主要研究终点(入组前850例患者)ITT人群OSTC或ICPD-L1≥1%患者的OS次要研究终点：ORR，PFS，DoR，Safetya预先指定的前850例患者的检验效能足够两个共主要研究终点：ITT人群和TC1/2/3或IC1/2/3亚组的OSTC：肿瘤细胞，IC：肿瘤浸润免疫细胞Barlesietal,etal.ESMO2016LBA44*总体生存，ITT（N=850）a分层HRBarlesietal,etal.ESMO2016LBA44*OS,PD-L1表达<1%(TC和IC）TC0和IC0;45%患者a未分层HR，bP值用于表述目的TC,肿瘤细胞;IC,肿瘤浸润免疫细胞;OS,总体生存.Barlesietal,etal.ESMO2016LBA44*OS,PD-L1表达≥1%(TC或IC）TC1/2/3或IC1/2/3;55%患者a未分层HRTC,肿瘤细胞;IC,肿瘤浸润免疫细胞;OS,总体生存.Barlesietal,etal.ESMO2016LBA44*OS,PD-L1表达≥50%(TC)或≥10%(IC)TC3或IC3;16%患者a未分层HR，bP值用于表述目的TC,肿瘤细胞;IC,肿瘤浸润免疫细胞;OS,总体生存.Barlesietal,etal.ESMO2016LBA44*组织类型亚组OSa未分层HR，bP值用于表述目的组织类型来自eCRF，OS，总体生存Barlesietal,etal.ESMO2016LBA44磷癌非磷癌***肺鳞癌新靶点的研究结果无惊喜FGFR1扩增者AZD4547、Dovitinib:疗效欠佳而提前终止FP1039/GSK3052230：目前数据有限PI3K改变者BKM120、Pictilisib的II期:阴性PDGFR抑制剂：Motesanib的III期：毒性太大DDR2突变者入组慢而终止S768R激酶结构域突变尤其少见PARP抑制剂：iniparib的III期：未达到主要研究终点而提前终止IGF-IR抑制剂：figitumumab的III期：疗效差且毒性大而提前终止ShiY,etal.JThoracOncol.2015;10(9Suppl2):AbstractMINI13.04*免疫治疗的未来充满希望抗血管生成治疗有望扮演重要角色肺鳞癌总体发病率下降，常见基因扩增很常见，如FGFR、PI3K、EGFR等含铂双药化疗是基石，可选择吉西他滨、白蛋白紫彬醇+铂；多西他赛+奈达铂，但疗效有限EGFR抗体各EGFR-TKI疗效有限，生物标专物的选择还需继续探索*谢谢您的聆听*