浅谈体外诊断试剂质量体系中企业参考品的管理

. 46 中国医疗器械信息 | China Medical Device Information 质量管理 Quality Management 浅谈体外诊断试剂质量体系中企业 参考品的管理 毛省侠 1 郭准 2 陕西省食品药品监督管理局医疗器械处 （西安 710061） 国家食品药品监督管理局药品认证管理中心 （北京 100061） 文章编号：1006-6586(2011)10-0046-08 中图分类号： R446 文献标识码：A 内容提要： 通过对体外诊断检测系统的技术特性和供应方式的分析，结合目前我国体外诊断试剂 行业的现状和所面临的问题，初步研究了企业参考品的质量管理体系要点，对企业建立 和运行与产品相适应的质量管理体系具有参考作用，也为监管部门进行企业参考品的生 产监督管理提供了技术参考。 关 键 词： 体外诊断试剂 参考品 质量管理体系 监督管理 Brief Introduction of Administration of Enterprise's Reference Product in In-Vitro Diagnostic Reagent Quality System MAO Sheng-xia Shanxi Food and Drug Administration Division of Medical Devices (Xian710061) GUO Zhun Center for Certification of Drug State Food and Drug Administration (Beijing 100061) Abstract: Through the analysis of the technical characters and supply measures of In-Vitro Diagnostic System, integrated with Chinese current status and problems related to In-Vitro Diagnostic Reagent Industry, this article is to initially study the key measures in enterprise's reference product administration system and, be a reference for enterprises setting up and implementing the appropriate quality administration system related to the products and to be a technical reference for the supervision organizations’ supervision and management on the enterprises reference products manufacturing. Key words: In-Vitro Diagnostic Reagent; reference product; quality administration system; supervision and management 收稿日期： 2011-07-13 作者简介： 毛省侠，陕西省食品药 品监督管理局医疗器械 处高级工程师，西北工 业大学生命科学院博士 研究生 郭准，国家食品药品监 督管理局药品认证管理 中心检查三处，高级工 程师 0.引言 我国体外诊断试剂产业经过 20多年的发展， 从无到有，从弱到强，已具备产业规模发展条件， 近年来呈现出高速增长趋势。本文旨在针对体外 诊断试剂生产企业质量管理体系检查中存在的普 遍问题和现状，提出目前企业参考品质量体系管 理的控制要点，为企业和监管部门提供参考。 万方数据 . 47China Medical Device Information | 中国医疗器械信息 质量管理 Quality Management 在我国，体外诊断医疗器械是指试剂、试 剂产品、校准品、控制品、试验工具、仪器、 器具、设备或系统的医疗器械，它们可单独或 组合使用，对从人体提取的样本（包括捐献的 血液或组织）在体外进行检查，以提供下列信 息为唯一或主要目的：① 生理或病理状态；② 先天畸形状况；③ 确定安全性和对可能接受人 的相关性；④ 监测治疗效果。 体外诊断系统可以理解为某一检查项目涉 及到的所有体外诊断医疗器械的组合，这个组 合按照 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 学、检查对象、预期目的和所使用 的检测技术的不同而包含不同的组成部分，缺 少其中任何一个组成元素都不能实现预期测量 目的。通常，检测系统包括完成一个项目检测 所涉及的仪器、试剂、校准品、操作程序、质 量控制、操作人员等组合。检测系统中仪器、 试剂、参考测量系统（校准品和质控品）等密 不可分，形成了一个全封闭系统，只有在此系 统内检测结果才有效。 为获得有用且可靠的测量结果，必须有参 考测量系统做支持。生物样品中量的测量需要 参考测量系统，以使检测结果具有可比性并可 溯源至最高计量学水平的测量 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 。参考测量 系统通常包括：①生物样品中被分析物的定义 及其测量结果的临床用途；②用于测量人类样 品中选定量的参考测量程序；③适合选定量的 参考物质。 体外诊断试剂中参考物质用于校准测量系统， 评价测量程序或为材料赋值，是实现体外诊断试 剂临床检测及监督检验结果准确一致的主要工具， 也是保证量值有效传递的计量实物标准。 在实际应用中，由于种类多、范围广、临 床使用重要性强，且使用目的差别大，多数产 品存在没有相对应的参考方法和标准品难以获 得的问题。因此，在没有国家标准品 /质控品的 情况下，允许体外诊断试剂企业根据产品特点 及临床使用目的进行研究设计、制备、管理企 业参考品，用于产品的质量控制。 1.体外诊断系统中的参考品 我国体外诊断试剂行业竞争完全市场化。 国外企业依靠产品质量稳定、技术含量高以及 高效、精确的配套仪器，在体外诊断试剂行业 中的市场份额达到 50%以上，在国内三级医院 的高端市场占据垄断地位，价格普遍比国产同 类产品高 1~5倍。国产产品具有价格低、售后 服务好的优势，用户集中在二级医院和基层医 院等中低端市场。我国共有体外诊断试剂企业 400余家，数量多、规模小、整体质量和技术水 平较低、竞争实力弱。随着国内企业研发、生 产技术水平不断提高，部分企业的产品质量已 经达到国际先进水平，国产产品的市场份额正 在不断扩大，市场逐步向龙头企业集中，行业 集中度不断提高，但割据竞争的格局没有改变。 目前我国体外诊断试剂和生物医学试剂 主要依赖进口，即使是国产试剂，其主要原 料、参考品也严重依赖进口。除了试剂，在检 测仪器方面，国外企业更是占据主导位置。其 以精密度较高的自动化分析仪器配套专用试剂 的销售模式，基本是原装仪器配原装试剂，仪器、 试剂和校准品跟检测系统密不可分，形成了一 个全封闭系统。这种“封闭系统”，由于具有操 2.国内体外诊断试剂生产的现状 万方数据 . 48 中国医疗器械信息 | China Medical Device Information 质量管理 Quality Management 作简便、准确度高并能较好解决溯源性和准确 性的特点，占据了高端的检验产品市场，收费 相对较高。 近几年，国内体外诊断试剂企业快速发展， 逐步打破国外产品垄断的局面。但国内企业由 于研发能力有限，多数只能生产试剂，或采取 进口试剂大规模分装的生产模式，提供一些中 档试剂产品和部分检测仪器。因此，国内生产 的试剂普遍适用于开放系统。由不同厂家提供 的仪器、试剂、校准品或质控品组成的开放式 检测系统，如果没有经过溯源、室间质量评价 或是通过参考方法的校准，其检测结果不具有 时间和空间上的可比性。 国内试剂企业的这种发展减少了对进口产 品的依赖，进一步降低了检查费用，适合国情。 但要保证实验室检验的质量，就需要建立仪器 标准检测系统，设定可行的标准化程序，开展 室间质量评价。现在美国 FDA及欧盟有关机构 对检测仪器审批时批准的不是仪器，而是仪器 标准检测系统，只有具备标准检测系统的大量 资料才能批准进入市场。 因此，在目前的发展阶段，需要建立适 合国情的技术标准，通过建立自己的参考物 质、参考方法进行校准，从而形成一套既开放 又科学的标准体系。目前，我国尚未出台体外 诊断试剂产品技术标准，难以标准化的主要原 因是大多数品种尚未建立可靠的参考方法。另 外，标准值的建立和定值困难，也是造成体外 诊断试剂难以标准化的原因。以前的老方法与 新的自动化方法无可比性，即使使用同样的抗 体和标准物，用手工方法和用全自动方法分析 时，也会得到不同的结果。在生物体液中可有 异源性的抗原物质，标本中常含有蛋白质前体、 剪接的变化、碎片及被分析物的复合物形式存 在，多数激素和肿瘤标志物还有内在的异质物， 使得标准品和被分析物很难有一致基质，造成 标准品难以获得。因此亟待政府有关技术部门、 企业和实验室共同努力。 2007年国家食品药品监督管理局出台体 外诊断试剂监管的一系列法规，并发布具有操 作性的指南文件，国内试剂管理开始走上正轨。 在监管中，我们发现企业普遍存在的问题是对 参考品管理的困惑，尚需进一步研究探讨完善。 (1)在质量管理体系考核中发现，很多企业 对企业参考品管理思路不清晰，有的企业甚至 回避回答有关参考品的问题。企业参考品的设 计资料不完整。很多企业忽视或误解医疗器械 质量体系对产品设计控制的要求，主要表现在 以下几个方面：有的企业认为单纯进口国外产 品进行分装，根本不存在产品的设计控制，或 对引进产品的设计思路不求甚解，甚至没有相 关的参数和技术资料；还有些企业仅有医疗器 械通用的设计控制程序文件，根本未体现自己 产品在设计过程中的记录或验证及试验资料。 (2)在我国，可用的参考物质（标准品）数 量有限，即使有国际约定参考物质，但由于价 格昂贵，企业也很少采用。进口试剂分装企业 虽有随附的少量质控品，但不能满足企业检 测需要。企业需取得质控血清等人体样本进行 自行配制，由于目前这些物料的来源缺少明确 法规依据，使得企业未将质控血清等作为物料 管理，只和提供方医疗机构签署技术合作协议， 并且对原材料的定值、生物安全性规定不明确。 (3)溯源性问题。在体外诊断试剂研制 核查中发现，境内试剂生产商仅少数能遵照 ISO17511的要求，多数没有完整的溯源，验证 准确度只能通过与市售产品的比对进行；有的 企业参考品研制的溯源链只是按照规定画画图， 并未进行实质性的设计；也有企业没有参考品 的研发资料。 (4)部分企业质控品管理职责不明确，研发 部和质检部未分清各自职责。未形成体系化的 管理规程，保管、配制、检验、使用、复验记 录不规范。 (5)重组抗原配制假病毒颗粒的使用需要进 一步研究其可行性。 万方数据 . 49China Medical Device Information | 中国医疗器械信息 质量管理 Quality Management 3.1 企业参考品的种类 标准品、校准品、质控品三者同为参考物质， 但三者并非用一个概念，他们有各自不同的应 用场合。 标准样品 reference material(RM)根据 GB/ T15000.2-94 标准样品工作导则中的定义，是具 有足够均匀的一种或多种化学的、物理的、生 物学的、工程技术的或感官的等性能特征，经 过技术鉴定，并附有说明有关性能数据证书 的一批样品。有证标准样品 certified reference material (CRM )是具有一种或多种性能特征，经 过技术鉴定附有说明上述性能特征的证书，并 经国家标准化管理机构批准的标准样品。在我 国，法定鉴定机构是中国药品生物制品检测所。 校准物（品）按照《体外诊断试剂生产及 质量控制技术指导原则》中定义，其值在一个 校准函数中用作独立变量的参考物质。应具有 定值和已知的测量不确定度，其目的应是校准 某一测量系统，从而建立此系统测量结果的计 量学溯源性。 质控物（品）用于体外诊断的质量控制物质， 是一种旨在用于医学用途的检测系统中使用的 物质、材料、物品或设备，其目的是评价或验 证测量精密度、测量准确度、由于试剂或分析 仪器的变化检测系统可能产生的分析偏差等性 能特征。质量控制物质有不同分类，按有无参 考值分为定值质控品、非定值质控品，定值质 控品又包括真实性 /正确性质控物质和室内质控 品，非定值质控品就是精密度质控品，用于能 力验证、实验室内质量控制。 参考品由于种类多、范围广、临床使用重 要性强、使用目的差别大等原因，多数产品存 在着没有相对应的参考方法和标准品难以获得 的问题。因此，在没有国家标准品 /质控品的 情况下，企业可以根据产品特点及临床使用目 的进行设计、制备、管理企业质控品。对于有 国家参考品的产品，研发单位可以购买国家参 考品作为半成品和成品检定的样本，参考国家 标准设定的项目及指标，并根据研究工作的结 论设定该产品的半成品和成品检定项目及指标， 也可以用经国家参考品标定过的企业参考品作 为半成品和成品检定的样本。 企业参考品主要有校准品、阴、阳性对照 品和质控品。对于企业参考品，应首先保证其 溯源性，对无溯源性的参考品的建立，应选择 具有溯源性的参考方法来确定其参考值，其次 关注其成分、标定（或校准）过程和标定结果， 才能使标准化达到一定的水平。 3.2 企业参考品的溯源性要求应在设计阶段建立 按照《体外诊断试剂生产实施 细则 测试细则下载防尘监理实施细则免费下载免费下载地暖施工监理细则公路隧道通风设计细则下载静压桩监理实施细则下载 （试行）》 要求，使用一级标准物质、二级标准物质应能 够对量值进行溯源。 一级参考测量程序是具有最高计量学特性 的参考测量程序，它应是基于特异、无需同量 校准而能溯源至 SI单位、具有较低不确定度的 测量原理。目前认为可用于一级参考测量程序 的测量原理仅限于同位素稀释 /质谱（ID/MS）、 库仑法、重量法、滴定法和依数性（如凝固点 降低）测量等。一级参考物质是指用权威方法 或用两种以上不同原理的标准方法以及其他可 靠准确方法定值，不确定度具有最高水平，均 匀性、稳定性良好，它在溯源链中起着承上启 下的作用，许多二级标准物质是通过一级标准 物质溯源至国家基准的。一级参考物质一般是 高度纯化的被测物质。 二级参考测量程序是经充分论证、其不确 定度能满足特定要求，能用于低一级测量程序 评价和参考物质鉴定的测量程序，二级参考测 量程序用一级参考物质校准。二级参考物质是 用与一级标准物质进行比较测量的方法或一级 3.企业参考品的质量体系管理探讨 万方数据 . 50 中国医疗器械信息 | China Medical Device Information 质量管理 Quality Management 标准物质定值，其不稳定度和均匀性未达到一 级标准物质水平，能满足一般测量的需要。 一级和二级参考测量程序的建立和维持、 一级和二级参考物质的制备一般由国际和国家 计量机构及经认证的参考实验室完成。一级和 二级参考物质一般是经计量权威机构和行政机 构认证的有证参考物质（CRM）。 企业外购国家标准品、参考品或商品化的 校准品，应明确主要组成成分及生物学来源、 标准品的定值及其溯源性，质控品应当注明是 定值还是非定值及质控值的范围（如有）。 企业制备参考品，在设计阶段就应建立溯 源性要求。 目前国际上临床检验项目大概有 400~600 个，ISO 17511规定了 5种溯源的形式。 （1）测量结果可以溯源至 SI的量，达到这 一水平的约有 25~30类具有很明确的组分的量， 例如一些电解质（如钾、钠、钙、镁、氯离子等）、 代谢物（如胆固醇、甘油三酯、葡萄糖、肌酐、 尿酸、尿素等）、类固醇激素和一些甲状腺激素。 （2）测量结果不能溯源至 SI的量有四种情 况：①现有一个国际约定的参考测量程序（不 能称为一级参考测量程序）和具有由此程序所 赋的值的一个或多个国际校准物质，这一情况 适用于具有如血红蛋白 Alc组分的量。②现有 一个国际约定的参考测量程序，但没有国际约 定校准物质。这种情况大约有 30类的具有凝血 因子组分的量。③现有一个有国际约定赋值程 序的国际约定校准物质（用作校准品），但该赋 值程序不是国际约定参考测量程序。这一类大 约有 300类的量。④对于既无参考测量程序又 无用作校准的参考物质，制造商可以建立为其 产品校准品赋值的内部测量程序和校准品。这 一类大约有 300类的量。 目前在进行体外诊断定量检测时，国内 依据的通用溯源性文件是 GB/T21415-2008(idt ISO17511)《体外诊断医疗器械 生物样品中量的 测量 校准品和控制物质赋值的计量学溯源性》、 YY/T0638 (ISO 18153:2003, IDT)《体外诊断医 疗器械 生物样品中量的测量 校准品和控制物质 中酶催化浓度赋值的计量学溯源性》。 企业应至少进行一批校准品靶值的赋值程 序及测量不确定度资料，并应提供校准品互换 性验证时对其赋值进行统计学处理、修订的研 究资料。 定值质控品和非定值质控品无溯源性要求， 但定值质控品应有赋值准确度要求。企业应至 少进行一批定值质控品靶值的赋值程序及测量 不确定度资料，并应提供定值质控品通过多个 实验室测量后进行统计学处理、修订的研究资料。 3.3 企业对参考品的管理职责 企业应当按照《体外诊断试剂生产实施细 则（试行）》的要求建立相应的质量管理体系， 根据参考品的品种、用途、来源和后续的处理 流程，明确对参考品在采购、制备、标定过程、 质控、贮存、使用等各环节的管理流程，配备 符合要求的专业技术人员，明确职责和权限， 重要环节应指定专人负责。 企业应制定校准品、质控品的管理文件及 相关记录，如《校准品、质控品管理规程及记录》、 《菌种、细胞株、试验动物、血清等物料的保管、 使用、储存等 管理制度 档案管理制度下载食品安全管理制度下载三类维修管理制度下载财务管理制度免费下载安全设施管理制度下载 和记录》，加以实施并保 持有效运行。 3.4 企业参考品原材料和物料的质量控制 制备企业参考品的主要原材料如果从其他 单位购买，需提供购买合同、供货方提供的质 量标准和质量检定报告，以及对该原材料的质 量检定试验资料。如果物料从不确定的供应商 处自由采购，应该提供支持性的验证数据或认 证支持性资料。 企业应建立标准品、参考品主要原材料的 选择、来源、制备过程、质量分析和质量标准 的研究资料，对每一种生物材料的效能、特异性、 活性和验收标准、使用的方法和标准、过程步骤、 线性、批间和批内差异、可接受的检验限度等 进行描述。 万方数据 . 51China Medical Device Information | 中国医疗器械信息 质量管理 Quality Management 制备企业参考品的物料按作用可分为生 物原料、生物辅料、化学原材料、其他物料 等，值得注意的是，加工中所用的气体（如空气、 二氧化碳等）和工艺用水被看做是原材料。 ①主要生物原料包括各种活性抗原、抗体、 细胞等与生产的产品质量最密切相关的生物原 料，应当按照工艺要求对这类生物原材料进行 质量检验，以保证其达到规定的质量要求。 质控血清等有特殊要求的物料的采购和进 货检验，必须符合国家血液制品管理的规定。 在质量管理体系检查中发现，体外诊断试剂生 产企业取得质控血清或其他来源于人体的组织 样本，是通过提供医疗机构签订“技术合作协议” 证明其来源，有的双方在协议中明确了提供物 料的灭活要求，多数医疗机构不提供定值范围， 需要企业自己确定。 企业应加强对原辅料的生物安全性管理， 校准品、质控品生产过程中所用的各种材料， 涉及生物安全性时应按有关规定严格控制。生 物源性基质（如血清、血浆、羊水等）的校准品、 质控品需进行生物安全性检测。由企业或医疗 机构测定病原微生物及明确定值范围，采用国 家药品监督管理机构认可的、不低于国家法定 用于血源筛查体外诊断试剂灵敏度的检测试剂， 对校准品、质控品的 HBsAg、HIV抗体、HCV 抗体等进行检测结果应为阴性。企业应当对质 控血清的来源地、定值范围、灭活状态、数量、 保存、使用状态等信息有明确记录，并由专人 负责。 质控血清的储存 安全管理 企业安全管理考核细则加油站安全管理机构环境和安全管理程序安全管理考核细则外来器械及植入物管理 ，按照易燃、易爆、 有毒、有害、具有污染性或传染性、具有生物 活性或来源于生物体的物料管理，应当参照《国 务院化学危险品安全管理条例》、《中国生物制 品规程 -总则 -生物制品生产、检定用菌中毒种 管理规程》等相关规定储存。这类物料数量较 少，一般存放在危险品库等专区的超低温冰箱 中，有明显的识别标识，专人负责保管和发放， 双人双锁管理。 ②生物辅料主要包括牛血清、羊血清、牛 血清白蛋白等在生产过程中作为蛋白保护剂用 途的一类生物原料，质量标准应符合《中国生 物制品主要原辅材料质控标准》上规定的标准 要求，并且要适合于本企业的生产。 ③化学原材料参照《中国生物制品主要原 辅材料质控标准》分析纯级别检定。主要的检 测指标包括基本的盐类检测、溶液 pH值、重 金属检测、溶解情况检测、干燥失重的检测等。 也可由供应商提供合格报告。 ③其他原辅料如铝箔袋、包装盒、干燥剂 和分装小瓶等都应建立适合本企业的质量控制 标准。可由供应商提供合格报告。 当物料来源发生变更时，企业应按“供应 商评估要求”进行重新评估。供应商变更和内 外部工艺变更，必要时要小试，通过试样确认 不影响产品质量和产量，报告批准后方可购进。 必要时重新进行工艺验证，关健原料所产生的 所有变更必须进行工艺验证。 3.5 参考品制备中污染的防护和生物安全性 由于国家参考品缺乏，多数企业需制备企 业参考品，用于内部质控。企业需要从临检中 心或医疗机构取得人类或动物样本，这些具有 生物性危险的物料通常可能包括有：①人类与 动植物之病原体，如细菌（包括抗药性细菌）、 细菌质体、霉菌、病毒（包括致癌病毒、慢性 病毒）以及寄生虫，依危险性可将其分为四级 （RG1、RG2、RG3与 RG4）。②所有人或动物 之血液、血液制品、组织及体液。③所有人或 动物来源之组织细胞及其可能含有之病原。④ 过敏原。⑤毒素（来自动物、植物或霉菌等）。 ⑥生物技术产品。⑦病材。⑧被感染之动物及 其组织。 因此，当企业制备参考品有上述来源的物 料时，在材料准备和制备的所有区域应有预防 污染和交叉污染的措施。 企业应当成立生物安全委员会，对企业涉 及生物安全性的物料进行评估，开展风险分析 万方数据 . 52 中国医疗器械信息 | China Medical Device Information 质量管理 Quality Management 与评价，制定相适应的管理规程，对相关人员 进行生物安全强制培训和训练。 企业应对用于控制污染、交叉污染和空间区 隔 (空气压力级别、产品和操作的隔离 )的规程 和 /或设备的设计特性进行简要说明，这对多用 途区域或活性组织的操作区尤其重要。企业应对 开放或封闭系统或供无菌或非无菌操作设计的通 用设备进行设计说明，提供平面布置图能说明生 产区域及房间的相互关系，周围环境的使用状况。 企业应对用于预防或识别污染和交叉污染的过程 控制进行说明。如果有一种以上物质（如细胞线、 抗原）在独立区域或由非专用设备加工处理，企 业应进行说明在此区域生产的其他产品，并评估 用于保证防止交叉污染的测量手段的有效性。清 场是一种防止交叉污染的重要手段。 若阴性、阳性对照或其他液体组分涉及生 物安全性问题，制备时应在相应的生物安全实 验室完成。为保证生物安全，在阴性对照的制 备过程中增加了经 60℃加温 1小时的处理过程。 企业在评价中可参照卫生部制定的《人间 传染的病原微生物名录》的规定。对尚未列入 名录之病原微生物和实验活动，由企业生物安 全委员会负责危害程度评估，确定相应的生物 安全防护级别。如涉及高致病性病原微生物及 其相关实验的，应经国家病原微生物实验室生 物安全专家委员会论证。①目前我国对 160种 病毒的病毒培养、动物感染实验、未经培养的 感染材料的操作、灭活材料的操作和无感染性 材料的操作等实验活动所需生物安全实验室级 别进行了规定，并明确了运输包装分类（A类 和 B类）；对 6种特殊病毒的危害分类及组织 培养、动物感染、感染性材料的检测等不同实 验活动所需实验室生物安全级别进行了规定并 明确了包装运输要求；对 155种病原菌（细菌、 放线菌、衣原体、支原体、立克次体、螺旋体 分类名）的危害程度分类及大量活菌操作、动 物感染实验、样本检测、非感染性材料的实验 等实验活动所需生物安全实验室级别和包装运 输分类进行了规定。 在操作人血、血液产品、体液及组织时，因 可能含有可传染性病原，所以须在二级实验室内 操作，其过程即将所有的血液样品当作潜在性的 有传染性的物质一样操作。特殊的高致病性病原 体的采集、制备，应当按照卫生部颁布的行业标 准《微生物和生物医学实验室生物安全通用准则》 等相关规定，具备 P3级实验室等相应设施。 ②高风险的生物活性物料（病原微生物类、 激素类、毒品等）其操作应使用单独的空气净 化系统，与相邻区域保持负压，排出的空气不 能循环使用。这些具有污染性和传染性的物料 应当在受控条件下进行处理，不应造成传染、 污染或泄漏等。 ③危险度二级及以上的病原体操作应当配 备生物安全柜，空气应当进行有效的处理后方 可排出。病原体类检测试剂的阳性血清应当有 防护措施。阴性、阳性血清、质粒或血液制品 的处理操作应当在至少 10，000级环境下进行， 与相邻区域保持相对负压，并符合防护规定。 ④校准品与质控品的配制等配液、分装以 及内包装等工艺环节，至少应在 100，000级净 化环境中进行操作。 3.6 企业参考品的制备过程控制和过程验证 企业应建立参考品制备工艺研究及反应体 系，如样本类型、样本用量、试剂用量、反应 条件（如温度等）、校准方法（若需要）、质控 方法等确定的研究资料，临界值（参考值及参 考范围）的研究确定资料，制定标准操作规程 （SOPs）,重点列出工艺要点及质量控制要点。 校准品、阴 /阳性对照或质控品的制备过 程和质控项目通常包括：①配制过程控制，可 参照国家标准品、WHO标准品或其他级别的标 准物质进行配制，配制应具有量值溯源性。通 过分装前检验，对准确性、剂量－反应曲线线 性（定量产品）、质控品测定值等项目进行质控。 ②分装过程控制应按工艺要求分装校准品、阴 /阳性对照或质控品，分装前确认试剂名称、批 万方数据 . 53China Medical Device Information | 中国医疗器械信息 质量管理 Quality Management 号、数量，分装量。③对分装后的校准品、阴 / 阳性对照或质控品的半成品进行抽样检验：外 观、分装量、准确性、剂量－反应曲线线性（定 量产品）、质控品测定值。对组装好的成品进行 均一性、稳定性和准确性等方面的检测。 对制备过程和过程中的质控，企业应参考 批生产记录和批检验记录的管理要求，编制参 考品生产记录流转单。企业应建立完整可视的 生产过程流程图，并将该工艺流程中每一步骤 中所用的设备和物料、进行操作的房间或区域 及控制参数、用于步骤之间转移的方法、加工 过程中每一步骤的控制和检测等信息，标明在 一个完整的生产记录流转单上。 如果企业的加工工艺改变，企业应说明加 工过程中的相关改变，对改变可能引起的影响 进行重新验证，确认过程控制中关键控制参数， 并要提供验证数据和结果。 由于生物制品自身固有的特性，由生物制 品制备的标准品的活性等指标存在稳定性问题， 而其稳定性直接影响对结果的判断。企业应对 质控品进行稳定性研究，规定有效期和开瓶有 效期，并对效期初、效期中、效期末和过效期 的质控品抽检以确定全效期的稳定性；对在有 效期前的一个开瓶有效期周期内抽验的，验证 开瓶有效期的稳定性。同时校准品、质控品的 贮存条件和运输应适合该校准品、质控品的要 求和有利于特性量值的稳定。 3.7 企业参考品的特征说明与标识要求 参考物质的正确使用依赖于对它的说明， 所以有必要对参考物质的说明性文件进行规定。 一个指定的参考物质应有一个支持性文件，其 中应包括说明、测量结果、使用说明、稳定 性资料和贮存条件。因此，企业应参照 GB/T 19703-2005（IDT ISO 15194:2002）<<体外诊断 医疗器械— 生物源性样品中量的测量— 参考物 质的说明》要求，在文件中对企业参考品的特 征进行描述。 企业外购的商品化标准品、参考品，应取得 完善的标签和说明书。校准品、质控品的最小包 装单元应贴有标准物质标签；即开容器和外部容 器上的标签应该符合 FN 375的规定。标签上的 产品名称应该符合 GB/T 19703第 4章的要求。 质控品生产企业，在试剂盒说明书上，应 标明在各种仪器上使用此试剂盒的参数，便于 用户直接使用，既可以降低用户成本，又解决 结果的溯源性和准确性。以避免说明书上只有 一种参数，不宜适应众多牌号仪器的情况。 从上述分析可见，体外诊断试剂中参考品 是保证检测系统质量控制的重要手段。国家应该 加强对参考系统的建设，对国际国内参考测量程 序、参考物质及参考测量实验室网络进行充分调 研，规划建立国家参考测量实验室；企业应重视 体外诊断试剂应用的系统性问题。希望体外诊断 试剂行业，能够进一步规范管理、蓬勃发展，使 质量体系运行能够对产品性能起到更加有效的保 障作用，为临床应用提供更加优质的诊断产品。 参考文献 [1] GB/T15000.2-94 标准样品工作导则 [2] 《体外诊断试剂生产及质量控制技术指导原则》 [3] 《体外诊断试剂生产实施细则（试行）》 [4] GB/T21415-2008(idt ISO17511)《体外诊断医疗器械 生物样品中量的测量 校准品和控制物质赋值的计量学溯源性》 [5] 《中国生物制品主要原辅材料质控标准》 [6] 《国务院化学危险品安全管理条例》、 [7] 《中国生物制品规程 -总则 -生物制品生产、检定用菌中毒种管理规程》 [8] 《人间传染的病原微生物名录》 [9] 《微生物和生物医学实验室生物安全通用准则》 [10] GB/T 19703-2005（IDT ISO 15194:2002）<<体外诊断医疗器械— 生物源性样品中量的测量— 参考物质的说明》 万方数据 浅谈体外诊断试剂质量体系中企业参考品的管理 作者： 毛省侠， 郭准， MAO Sheng-xia， GUO Zhun 作者单位： 毛省侠,MAO Sheng-xia(陕西省食品药品监督管理局医疗器械处,西安,710061)， 郭准,GUO Zhun(国家食品药 品监督管理局药品认证管理中心,北京,100061) 刊名： 中国医疗器械信息 英文刊名： CHINA MEDICAL DEVICE INFORMATION 年，卷(期)： 2011,17(10) 本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_zgylqxxx201110010.aspx