头孢丙烯母核生产商及合成研究

头孢丙烯母核生产商及合成研究 生产单位:孝感深远化工有限公司 头孢丙烯(cefprozil，1)，化学名为(6R,7R)-7-,(2R)-氨基(4-羟苯基)乙酰胺基,-8-氧代-3-(1-丙烯基)-5-硫代-1-氮杂二环,4.2.0,辛-2-烯-2-羧酸，药用为一水合物，是美国百时美施贵宝公司研制的头孢菌素类广谱抗菌药，对G，、G,菌和厌氧菌的抗菌活性均很强，对G，菌活性尤为突出。1991年12月获FDA批准上市，临床用于敏感菌所致的轻、中度感染，包括上、下呼吸道感染，以及皮肤和皮肤软组织感染。目前国内仅有中美上海施贵宝制药有限公司进口原料生产的制剂。 本品可以头孢母核为起始原料，3-位引入丙烯基、7-位脱保护基后引入侧链，最后水解制得,1,7,;也有文献,8,报道通过青霉素的衍生物丙二烯氮杂环丁酮与(Z)-丙烯基有机铜试剂成头孢环，在3-位引入(Z)-丙烯基后再引入7-位侧链的 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 。本文参考文献,4,7,，以7-苯乙酰胺基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(GCLH，2)为原料，7-位酰胺基水解后，在DCC作用下与侧链D-2-叔丁氧羰基氨基-2-(4-羟苯基)乙酸(10)缩合得4，用NaI将3-位氯甲基置换为碘甲基后与三苯膦成内鎓盐6，6与乙醛进行Wittig反应在3-位形成丙烯基，最后在三氟乙酸作用下脱去7-位侧链氨基和4-位羧基的保护基得1(图1)，总收率16.4,。 10的合成可参考文献,9,:以氯甲酸对硝基苯酯(8)与叔丁醇酯化形成活性酯后，用以保护D-对羟基苯甘氨酸的氨基得到(图2)，收率52,。 实验部分 RY-2型熔点仪，温度计未校正;Nicolet 170SX型傅里叶红外光谱仪;Foss Heraeus型元素 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 仪;JMS-D300型质谱仪;Bruker AM-500MHz型核磁共振仪。 2(工业品，孝感深远化工有限公司);8、D-对羟基苯甘氨酸(工业品，孝感深远化工有限公司);其它试剂均为分析纯 叔丁基对硝基苯基碳酸酯(9) 0,5?搅拌下向叔丁醇(19g，0.25mol)和吡啶(100ml)中缓慢加入8(52g，0.25mol)，加毕升至室温搅拌反应4h。过滤，滤液中加入水(15ml)后用乙醚提取，醚层依次用1mol/L盐酸、饱和碳酸钠溶液和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥，过滤后减压回收乙醚，残留物中加入乙醇(180ml)，搅拌下加入水(200ml)，析出固体，过滤，滤饼用少量50,乙醇洗涤，于45?减压干燥，得9(43.5g，72.4,)，mp 78.5,80?。 D-2-叔丁氧羰基氨基-2-(4-羟苯基)乙酸(10)9(43g，0.18mol)、D-对羟基苯甘氨酸(31g，0.18mol)、碳酸钠(35g，0.32mol)、叔丁醇(180ml)和水(120ml)搅拌回流反应1h，完毕后减压浓缩至剩约1/2，有固体析出。冷至室温，过滤，滤液用1mol/L盐酸调至pH 5,6，用少量乙醚提取，水层用1mol/L盐酸调至pH 1，用乙醚(150ml×3)提取，醚层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收乙醚。剩余物用石油醚-乙酸乙酯(5?1)重结晶，得10(43.5g，71.8,)，mp 113,114?。 7-氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(3)冰浴搅拌下向二氯甲烷(250ml)和PCl5(25g ，0.12mol)中缓慢加入吡啶(10ml，0.13mol)，搅拌反应1h。0,5?下分批加入2(42g，0.08mol)，加毕同温搅拌反应2h。反应液搅拌下加到,20?的甲醇(150ml)中，控制滴加速度控温于,20,,15?。加毕于,10?反应1.5h，加入冰水(32ml)，停止反应。减压蒸除溶剂，搅拌下向残留油状物中加入乙醚(300ml)，析出固体，过滤，滤饼用少量乙醚洗涤后溶于二氯甲烷(250ml)和水(100ml)中，冰浴搅拌下用饱和碳酸钠溶液调至碱性。室温搅拌30min，二氯甲烷层用少量水洗后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压回收溶剂，残留物干燥，得3(22g，66.8,)，mp 106,110?。 7-,D-2-叔丁氧羰基氨基-2-(4-羟苯基)乙酰胺基,-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(4) 3(21g，0.05mol)、如上所得侧链10(20g，0.08mol)和THF(200ml)，搅拌下加入N, N' -二环己基碳二亚胺(DCC，15.5g，0.08mol)。加毕室温搅拌反应3h。减压回收THF，残留物搅拌下溶于乙酸乙酯(300ml)，过滤。滤液依次用5,碳酸氢钠溶液、水、1mol/L盐酸和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压回收乙酸乙酯，剩余物于45?减压干燥，得4(30g)。 7-,D-2-叔丁氧羰基氨基-2-(4-羟苯基)乙酰胺基,-3-碘甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(5) 如上所得4(29g，0.04mol)、碘化钠(20g，0.13mol)和丙酮(500ml)于室温搅拌反应4h。反应毕减压回收丙酮，残留物中加入乙酸乙酯(500ml)，依次用10,硫代硫酸钠溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压回收乙酸乙酯，得半固体状5(29.5g)。 碘 化7-,D-2-叔丁氧羰基氨基-2-(4-羟苯基)乙酰胺基,-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯-3-三苯膦内鎓盐(6) 5(28g，0.04mol)和乙酸乙酯(400ml)，搅拌下加入三苯膦(30g，0.12mol)。加毕室温搅拌反应3h。过滤，滤液减压浓缩至剩约1/2，冷却后加入乙醚(500ml)，过滤。滤饼用乙醚洗涤，于45?减压干燥，得6(32g)，mp 172,178?。 7-,D-2-叔丁氧羰基氨基-2-(4-羟苯基)乙酰胺基,-3-,(Z)-1-丙烯基,-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(7) 6(31g，0.03mol)和氯仿(600ml)，搅拌下加入0.25,氢氧化钠水溶液(600ml)。加毕，室温搅拌反应30min。有机层用少量水洗后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液待用。 另一三口瓶中加入三聚乙醛(30g，0.68mol)，40?滴加10,硫酸(35ml)，通过冷凝管冰水冷却下收集20,21?馏分，得乙醛22g。搅拌下转至如上所得的滤液中，室温搅拌反应3h。减压回收氯仿，残留物于乙醚(150ml)中回流10min，冷却，过滤，滤饼于45?减压干燥。用甲醇-氯仿(8?1)重结晶，得淡黄色固体7(8.5g，40.9,)，mp 122,127?。 头孢丙烯(1) 二氯甲烷(20ml)、三氟乙酸(20ml)和茴香醚(7ml)，搅拌下加入7(7g，0.01mol)，室温搅拌反应30min。减压回收溶剂，残留物中加入乙醇(80ml)和水(100ml)，冰浴搅拌下滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH 6.5,7.0，室温搅拌30min。过滤，滤饼依次用少量水和乙醇洗涤，P2O5室温减压干燥后，用30,甲醇于40?重结晶，得1(2.5g，59.9,)，mp210,213?。纯度99.8,,HPLC法，流动相:1.15,磷酸二氢铵水溶液(pH 4.4)-乙腈(9?1),，其中Z-型 86.69,，E-型7.72,。MS(m/z): 389。 1 HNMR(D2O)δ: 1.72(d, 3H), 3.27(d, J=18Hz, 1H), 3.61(d, J=18Hz, 1H), 5.17(d, J=4.5Hz, 1H), 5.22(s,1H), 5.62(d, J=4.5Hz, 1H), 5.73(d, 1H), 6.04(d, 1H),6.98(d, J=9Hz, 2H), 7.42(d, J=9Hz, 2H)。IR(KBr)ν(cm,1): 3543, 3459, 3391, 3217,2000, 1759, 1691,1563, 1520, 1460, 1393, 1350, 1268, 1241。元素分析(C18H19N3O5S?H2O)测定值(计算值，,):C 53.01(53.03), H 5.15(5.13), N 10.31(10.33),S 7.85(7.84)。