【精品】药剂学实验教材.doc84

【精品】药剂学实验教材.doc84 (2009年春) (供药学专业本科用) 重庆医科大学药学院药剂学教研室编 二00八年十二月 药剂学实验(2009年春) (供药学专业本科用) 主 编 黄 华 编 者 黄 华(重庆医科大学) 张良珂(重庆医科大学) 李万玉(重庆医科大学) 胡 荣(重庆医科大学) 管海燕(重庆医科大学) 欧云国(重庆医科大学) 周 恒(重庆医科大学) 朱 薇(重庆医科大学) 前 言 药剂学是研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺和合理使用的综合性应用技术学科，是实践性很强的学科之一。药剂学实验是构成药剂学实践教学体系的主要内容，是理论与实践结合的重要教学环节，是培养学生实践能力和创新能力的重要途径。药剂学实验的主要目的是与理论学习有机的相结合，使重要的药剂学理论和概念得到验证、巩固和充实，为进行药物制剂的生产、工艺改革和新制剂与新剂型的创新研究以及指导临床正确合理使用药品打下坚实基础，培养适应社会需要的人才。 本课程主要安排了四个部分内容:典型剂型制备的基本型实验、提高型实验与药物新剂型及新技术的研究创新型实验。 通过基本型实验，掌握各种典型剂型的制备工艺和基本操作，熟悉各种剂型的处方、常用辅料、主要质量控制等内容，训练学生发现问题和解决问题的能力，培养严谨认真的科学态度和工作作风。 提高型实验包括基本理论实验、应用性实验和综合设计型实验。通过基本理论的实验，使学生巩固和深入理解课堂上学到的药物制剂基本理论，掌握药物剂 关原理，为剂型设计与创新打下基础;应用性实验使学生初步掌握目型设计的相 前制剂工业上已广泛应用的制剂技术;通过综合设计型实验，学生自行完成处方设计和制备工艺、质量检查等步骤，得到综合实验能力的锻炼，培养学生进行药物制剂处方与工艺设计的能力。 研究创新型实验使学生掌握剂型研究创新的基本思路与程序，掌握药物新剂型与新技术研究的基本方法，培养学生创新精神与能力。 I 目 录 第一章 药剂学实验规则及其基本知识 1 一、学生实验守则 1 二、实验室安全守则及事故处理 1 第二章 药剂学实验 4 实验一 溶液型液体制剂的制备 4 实验二 混悬型液体制剂的制备 10 实验三 乳剂的制备 16 实验四 注射剂的制备 25 片剂的制备 35 实验五 实验六 软膏剂的制备 44 实验七 片剂的包衣 50 实验八 固体分散体的制备及验证 53 实验九 微囊的制备 59 实验十 粉体流动性测定 65 实验十一 药物溶解度与分配系数的测定 70 实验十二 药物的增溶与助溶 73 实验十三 尼莫地平片剂的制备及检测 77 实验十四 盐酸小檗碱片剂制备及检测 79 实验十五 维生素B片剂的制备及检测 80 1 实验十六 安乃近注射液的制备及检测 81 实验十七 尼莫地平注射液制备及检测 83 实验十八 月见草油乳剂的制备及检测 84 实验十九 克林霉素磷酸酯软膏的制备及检测 86 实验二十 双嘧达莫口腔崩解片的制备及检测 87 实验二十一 盐酸维拉帕米缓释片研究及其制备 89 实验二十二 双嘧达莫包合物制备及验证 91 实验二十三 尼莫地平固体分散体片剂制备 93 实验二十四 两性霉素B脂质体制备 96 实验二十五 维拉帕米渗透泵控释片的制备及检测 98 II 第一章 药剂学实验规则及其基本知识 一、学生实验守则 1. 实验前，须认真预习，明确实验的目的要求，弄清实验有关基本原理、操作步骤、方法以及安全注意事项，基本上做到心中有数，有 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 地进行实验。 2. 进入实验室必须穿工作服。 3. 以严谨、科学的态度按药剂学实验教学大纲要求，在教师指导下进行实验。 4. 实验中，爱护实验仪器设备，节约使用试剂和试药。遵守实验操作规程，做到认真操作，积极思考，细致观察实验现象，做好实验数据 记录 混凝土 养护记录下载土方回填监理旁站记录免费下载集备记录下载集备记录下载集备记录下载 和报告。使用危险品应严格按照规程操作并注意安全。 5. 实验后，应将所用仪器洗净并整齐地放回实验台上。由实验老师检查后，方可离开实验室。如有仪器损坏，必须及时登记补领。 6. 写报告时，应根据原始记录，联系理论知识，认真处理数据，分析问题，写出实验报告，并按时交指导老师批阅。 7. 值日学生应进行安全检查，做好室内清洁，关好门、窗、水、电。 8. 实验指导教师可根据具体实验情况增加本守则以外的必要条款。 二、实验室安全守则及事故处理 由于药剂实验有时会接触易燃、易爆的化学药品，有的实验还经常使用水、电和各种加热用具(如酒精灯、酒精喷灯、电炉、水浴锅等)，必须在思想上充分重视安全问题。为此，实验前应充分了解有关安全注意事项，实验过程中严格遵守操作规程，以避免或减少事故发生。 (一) 安全守则 1. 实验前应检查仪器是否无损，装置是否正确，在征求指导教师同意后，方可进行实验。 2. 实验时，不得离开岗位，随时注意观察和记录实验现象。 3. 不允许用手直接取用固体药品及试剂。不能将多取出的原辅料、试剂等倒回试剂瓶中，以免污染。 4. 使用电炉时，须在电炉下垫上石棉板，电炉周围不得摆放易燃、易爆物 1 品，如塑料、纸张、酒精、氯仿等;注意电源线不能紧贴在电炉上，以防电源线熔化，导致火灾、触电等事故发生。 5. 使用酒精灯，应随用随点，不用时盖上灯罩。严禁用燃着的酒精灯点燃其它酒精灯，以免酒精流出而失火。 6. 加热时，不能将加热的容器口朝向自己或他人;也不能俯视正在加热的液体，以防液体溅出伤人。 7. 嗅闻气体时，鼻子不能直接对着瓶口或试管口，而应用手轻轻将少量气体扇向自己的鼻孔。 8. 凡产生刺激性的、有恶臭的、有毒的气体(如乙醚、氯仿等)的实验，应在通风橱内(或通风处)进行。 9. 使用易燃、易爆药品，应严格遵守操作规程，远离明火。绝对不允许擅自随意混合各种化学药品，以免发生意外事故。 10. 浓酸浓碱具有强腐蚀性，使用时要小心，切勿溅在衣服、皮肤及眼睛上。稀释浓硫酸时，应将浓硫酸慢慢倒入水中并搅拌，而不能将水倒入浓硫酸中。 11. 有剧毒药品(如重铬酸钾、铅盐、砷的化合物、汞的化合物，特别是氰化物)不能进入口内或接触伤口，也不能将其随便倒入下水道，应按要求倒入指定容器内。 12. 实验室内严禁吸烟、饮食。实验结束，应立即关闭水、电，洗净双手，方可离开实验室。 (二) 事故处理 实验中出现事故，根据事故性质、大小和伤害严重程度等，一般由学生直接处理、报告老师处理和到相关医疗机构救治等几种处理方式。 实验过程中发生的以下事故，一般可以采取的救护 措施 《全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观软件质量保证措施下载工地伤害及预防措施下载关于贯彻落实的具体措施 是: 1. 浓酸、浓碱洒在衣服或皮肤上时，应立即用大量水冲洗，再分别用2,碳酸氢钠溶液或2,醋酸擦洗，用水冲洗后，外敷氧化锌软膏或硼酸软膏。 2. 当眼睛溅入腐蚀性药品时，应立即用大量水冲洗，但注意水压不应太大，待药物充分洗净后再就医。当眼睛里进入碎玻璃或其它固体异物时，应闭上眼睛不要转动，立即到医务室就医。 3. 实验室闻到异常气味时，应迅速检查发现异常气味来源，并尽快进行处 2 理，或报告老师进行处理。不慎吸入有刺激、有毒气体时，应立即到室外做深呼吸，呼吸新鲜空气，严重者到医院进行医治。 4. 当烫伤时，在烫伤处抹上黄色的苦味酸溶液或烫伤膏，切勿用水冲洗。 5. 毒物误入口内，可取5~10mL稀硫酸铜溶液，加入一杯温水中，内服后用食指伸入咽喉，促使呕吐，然后立即送医院治疗。 6. 人体触电时，应立即切断电源，或用非导体将电线从触电者身上移开。如有休克现象，应将触电者移到有新鲜空气处立即进行人工呼吸，并请医生到现场抢救。 7. 实验过程中万一发生着火，应根据起火原因采取相应的方法。一般的小火可用湿布、石棉布覆盖燃烧物灭火。火势大时可使用泡沫灭火器。但电器设备引起的火灾，只能用四氯化碳灭火器灭火。衣服着火时，切勿乱跑，应赶快脱下衣服，用石棉布覆盖着火处，或者就地卧倒滚打，也可起到灭火的作用。火势较大，应立即报火警。 3 第二章 药剂学实验 实验一 溶液型液体制剂的制备 (基本型实验) 一、实验目的 1(掌握液体制剂制备的各项基本操作。 2(掌握常用溶液型液体制剂制备方法、质量 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 及检查方法。 3(了解液体制剂中常用附加剂的正确使用、作用机制及常用量。 二、实验原理 溶液型液体制剂是指药物以分子或离子状态溶解于适当溶剂中制成的澄明的液体制剂。溶液型液体制剂可以口服，也可以外用。常用的溶剂有水、乙醇、甘油、丙二醇、液状石蜡、植物油等。 就分散系统而言，溶液型液体制剂主要为低分子溶液，其分散相(药物)小于1nm，通常以分子或离子状态溶解在分散介质中。 溶液型液体药剂的制法有溶解法、稀释法和化学反应法，以溶解法应用最多。其操作步骤如下: (1)药物的称量和量取 固体药物常以克为单位，根据药物量的大小，选用不同的架盘天平称量。液体药物常以毫升为单位，选用不同的量杯或量筒进行量取。用量少的液体药物，也可采用滴管计滴数量取(标准滴管在20?时，1ml蒸馏水应为20滴，其重量误差在?0.10g之间)，量取液体药物后，应用少量蒸馏水洗涤器具，洗液合并于容器中，以减少药物的损失。 (2)溶解及加入药物 取处方溶液的1/2,3/4量，加入药物搅拌溶解，必要时加热。难溶性药物应先加入溶解，也可加入适量助溶剂或采用复合溶剂，帮助溶解。易溶药物、液体药物及挥发性药物最后加入。酊剂加至水溶液中时，速度要慢，且应边加边搅拌。 (3)过滤 固体药物溶解后，一般都要过滤，要选用玻璃漏斗、布氏漏斗、垂熔液玻璃漏斗等，滤材有脱脂棉、滤纸、纱布、绢布等。 (4)质量检查 成品应进行质量检查。 (5)包装及贴标签 质量合格后，定量分装于适当容器内，内服液体药剂用蓝色标签，外用则为红色标签。 三、实验仪器与材料 4 仪器:烧杯，试剂瓶，玻璃漏斗，量筒，磨塞小口玻璃瓶，普通天平，恒温水浴箱。 材料:薄荷油、滑石份、轻质碳酸镁、活性碳、碘化钾、碘、硫酸亚铁、枸橼酸、蔗糖、纯化水、稀盐酸、甘油、胃蛋白酶(以下每个实验自选材料)。 四、实验内容 (一) 低份子溶液型液体制剂 1、芳香水剂(薄荷水)的制备(分散溶解法) 【处方】 薄荷油 1ml 纯化水加至 500ml 【制备】 (1)取薄荷油，加5.0g滑石粉，在研钵中研匀，移至细口瓶中。 (2)加入蒸馏水，加盖，振摇10min。 (3)反复过滤至澄明，再由滤器上加适量蒸馏水，使成500ml，即得。 (4)另用轻质碳酸镁、活性碳各7.5g，分别按上法制备薄荷水。记录不同分散剂制备薄荷水观察到的结果。 【质量检查】 比较三种分散剂制备的薄荷水pH、澄明度、嗅味等。 【注释】 (1)本品为薄荷油的饱和水溶液(约0.05,,ml/ml)，处方用量为溶解量的4倍，配制时不能完全溶解。 (2)纯化水应是新沸放冷的纯化水。 (3)分散法是制备芳香水剂的最常用的方法。将挥发油与惰性吸附剂充分混合，加入纯化水振摇一定时间后，反复过滤制得澄明液，再加适量纯化水通过过滤器使成全量。 (4)挥发油被吸附于分散剂上，增加挥发油与水的接触面积，因而更易形成饱和溶液，本实验以滑石粉为分散剂应与薄荷油充分研匀，以利加速溶解过程。 (5)分散剂在过滤中还有澄清剂的作用，因未溶解的挥发油仍然处于被吸附状态而不会通过滤器。 5 2、复方碘溶液(助溶法) 【处方】 碘 1g 碘化钾 2g 纯化水 加至20ml 【制备】 取碘化钾置容器内，加纯化水适量，配成浓溶液，再加碘溶解后，最后添加适量纯化水，使成全量20ml，即得。 【用途】 本品可调节甲状腺机能，用于缺碘引起的疾病，如甲状腺肿、甲亢等辅助治疗。 【质量检查】 成品的外观、性状。 【注释】 (1)碘具有腐蚀性，称量时可用玻璃器皿或蜡纸，不宜用纸，并不得接触皮肤与粘膜。 (2)处方中碘化钾起助溶剂和稳定剂作用，因碘有挥发性又难溶于水(1?2950)，碘化钾(或碘化钠)可与碘生成易溶性配合物而溶解，同时此配合物可减少刺激性。结合形成如下: I+KI?KI 23 (3)在制备时，为使碘能迅速溶解，宜先将碘化钾加适量纯化水(1?1)配成近饱和溶液，然后加入碘溶解。 (4)碘溶液具氧化性，应贮存于密闭玻璃塞瓶内，不得直接与木塞、橡胶塞及金属塞接触。为避免被腐蚀，可加一层玻璃纸衬垫。 3、硫酸亚铁溶液剂的制备(溶解法) 【处方】 硫酸亚铁 0.75g 枸橼酸 0.105g 薄荷油 0.01ml 蔗糖 41.25g 纯化水加至 50.0ml 【制备】 6 (1)取上述硫酸亚铁、枸橼酸、薄荷油及蔗糖10g，加纯化水25ml，强烈振摇，溶解后反复过滤，至滤液澄明为止。 (2)加剩余的蔗糖及适量的纯化水，使成全量50ml，搅拌，溶解后，用纱布过滤，即得。 【用途】 本品为抗贫血药，用于缺铁性贫血。 【质量检查】 成品外观、性状。 【注释】 (1)硫酸亚铁置空气中吸潮后易氧化生成黄棕色碱式硫酸铁，不能供药用，其反应式如下: 4FeSO+2HO+O?4Fe(OH)SO 4224 其水溶液长期放置同样有此变化，本品中所加枸橼酸，主要使部分蔗糖转化成具有还原性的果糖和葡萄糖，以防止硫酸亚铁的氧化变色。 (2)蔗糖宜按上法分次加入溶解，避免溶液粘稠，不易过滤。 (3)本品用冷溶法制备，薄荷油不能完全溶解，有一部分油析出，应用水湿润的滤材反复过滤澄清。 (二)高分子溶液型液体制剂 胃蛋白酶合剂的制备 【处方】 胃蛋白酶 1.20g 稀盐酸 1.20ml 甘油 12.0ml 纯化水 60.0ml 【制备】 ?法:取稀盐酸与处方量约2/3的纯化水混合后，将胃蛋白酶撒在液面使膨胀溶解，必要时轻加搅拌，加甘油混匀，并加适量水至全量，即得。 ?法:取胃蛋白酶加稀盐酸研磨，加纯化水溶解后加入甘油，再加适量水至全量，混匀，即得。 【质量检查】 7 比较两种操作制备的合剂质量，可用活力试验考察。活力测定的实验 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 见附录。 【注释】 (1)胃蛋白酶极易吸潮，称取操作宜迅速。 (2)强力搅拌以及用棉花、滤纸过滤，对其活性和稳定性均有影响，故宜注意操作，其活性通过实验可以比较。 (3)胃蛋白酶的消化活力应为1:3000，若用其他规格则用量应按规定折算。 五、实验结果 1薄荷水溶液剂 表1-1 不同方法制得薄荷水的性状 pH 分散剂 澄明度 嗅味 1 滑石粉 2 轻质碳酸镁 3 活性炭 不同分散剂的特点与适用性简述。 2复方碘溶液 描述成品的外观性状，碘化钾溶解的水量与加入碘的溶解速度。 3硫酸亚铁糖浆 描述成品的外观性状，讨论冷溶法存在的不足。 4胃蛋白酶合剂 描述?与?法制得的合剂的外观性状，讨论?法与?法制得的合剂在活力试验中分别凝乳的时间。 六、结论与讨论 七、思考题 1(制备薄荷水时加入滑石粉、轻质碳酸镁、活性炭的作用是什么,还可选用哪些具有类似作用的物质,欲制得澄明液体的操作关键是什么, 2(复方碘溶液中碘具有刺激性，口服应做何处理, 3(试提出制备硫酸亚铁糖浆的新方法, 4(简述影响胃蛋白酶活力的因素及预防措施。 8 八、附录 1(活力试验 精密吸取本品0.1ml，置试管中，另用吸管加入牛乳醋酸钠混合液5ml，从开始加入时计起，迅速加毕，混匀，将试管倾斜，注视沿壁管流下的牛乳液，至开始出现乳酪蛋白的絮状沉淀为止，计时，记录凝固牛乳所需的时间，以上试验全部需在25?进行。 2(醋酸钠缓冲液 取冰醋酸92g和氢氧化钠43g，分别溶于适量纯化水中，将两液混合，并加纯化水稀释成1000ml，此液pH为5。 3(牛乳醋酸钠混合液 取等体积的醋酸钠缓冲液和鲜牛奶混合均匀即得。此混合液在室温密闭贮存，可保存2周。 4(计算 胃蛋白酶活力愈强，凝固牛乳愈快，即凝固牛乳液所需时间愈短，故规定凡胃蛋白酶能使牛乳液在60s未凝固时的活力强度称为1活力单位。为此20s未凝固的则为60/20，即3个活力单位，最后换算到每1ml供试液的活力单位。 9 实验二 混悬型液体制剂的制备 (基本型实验) 一、 实验目的 1(掌握混悬型液体制剂一般制备方法。 2(掌握混悬型液体制剂质量评定方法。 3(熟悉按药物性质选用合适的稳定剂。 二、实验原理 混悬型液体制剂(简称混悬剂)系指难溶性固体药物以细小颗粒(,0.5μm)分散在液体分散介质中形成的非均匀相分散体系。优良的混悬型液体制剂，除应具备一般液体制剂的要求之外，还应具备:外观微粒细腻，分散均匀;微粒沉降较慢，下沉的微粒经振摇能迅速再均匀分散，不应结成饼块;微粒大小及药液黏度，均应符合用药要求，易于倾斜且分剂量准确;外用混悬型液体制剂应易于涂展在皮肤患处，且不易被擦掉或流失。为安全起见，剧、毒药不应制成混悬剂。 混悬剂的不稳定性最主要的是微粒的沉降，其沉降速度服从Stoke’s定律: 式中V —沉降速度;r—粒子半径;ρ—粒子密度;ρ—介质密度;ε—混悬12 剂的黏度;g—重力加速度。 混悬剂微粒的沉降速度与微粒半径成正比，与混悬剂的黏度成反比。要制备沉降缓慢的混悬剂，首先应考虑减小微粒半径(r)，再减小微粒与液体介质密度差(ρ-ρ)或增加介质黏度(ε)。因此制备混悬型液体制剂，应先将药物研细，12 并加入助悬剂如天然高分子化合物、半合成纤维素衍生物和糖浆等，以增加介质黏度来降低微粒的沉降速度。 混悬剂中微粒分散度大，具有较大表面自由能，体系处于不稳定状态，有聚集的倾向，因此在混悬型液体制剂中可加入表面活性剂降低固液间界面张力，使体系稳定;表面活性剂又可以作为润湿剂，可有效地使疏水性药物被水润湿，从而克服微粒由于吸附空气而漂浮的现象(如硫磺粉末分散在水中)。 向混悬剂中加入适量的絮凝剂(与微粒表面所带电荷相反的电解质)，使微 10 粒δ电位降低到一定程度，则微粒发生部分絮凝，随之微粒的总表面积减小，表面自由能下降，混悬剂相对稳定，且絮凝所形成的网状疏松的聚集体使沉降体积变大，振摇时易再分散。 混悬型液体制剂一般配制方法有分散法与凝聚法。 分散法:将固体药物粉碎成微粒，再根据主要的性质混悬于分散介质中并加入适宜的稳定剂。亲水性药物可先干磨至一定的细度，加蒸馏水或高分子溶液;水性溶液加液研磨时通常药物1份，加0.4,0.6份液体分散介质为宜;遇水膨胀的药物配制时不采用加液研磨;疏水性药物可加润湿剂或高分子溶液研磨，使药物颗粒润湿，在颗粒表面形成带电的吸附膜，最后加水性分散介质稀释至足量，混匀即得。 凝聚法:将离子或分子状态的药物借物理或化学方法在分散介质中聚集成新相。化学凝聚法是两种或两种以上的药物分别制成稀溶液，混合并急速搅拌，使产生化学反应，制成混悬型液体制剂;也可改变溶剂或浓度制成混悬型制剂，溶剂改变时的速度越剧烈，析出的沉淀越细，所以配制混悬剂时，常将酊剂、醑剂缓缓加入到水中并快速搅拌，使制成的混悬剂细腻，颗粒沉降缓慢。 混悬剂的成品包装后，在标签上注明“用时摇匀”。 三、实验仪器与材料 仪器:乳钵、量筒或有刻度试管。 材料:氧化锌、硫酸铜、硫磺、炉甘石、樟脑、三氧化铝、枸橼酸钠、沉降硫磺、硫酸锌、樟脑醑、甘油、5%新洁尔灭溶液、吐温80。 四、实验内容 (一)加液研磨法制氧化锌混悬剂 【处方】 1 2 3 4 氧化锌 0.5g 0.5g 0.5g 0.5g 50,甘油 1ml 甲基纤维素 0.1g 西黄耆胶 0.1g 蒸馏水加至 10ml 10ml 10ml 10ml 【制备】 11 称取氧化锌细粉(过120目筛)，置乳钵中(有助悬剂的处方先将助悬剂加 少量水研磨成溶液后再加ZnO细粉)，加水研磨成糊状，移入刻度试管，用适 量蒸馏水稀释后塞住管口，同时振摇均匀，分别记录各管在5min、10 min、30 min、 60 min、120min后沉降容积比H/H(H为最初总高度，H为放置后的沉降高度)。OO 试验最后将试管倒置翻转(180度为一次)，记录放置120min后使管底沉降物 分散完全的翻转次数。 【操作注意】 (1)各处方配制时注意同法操作，与第一次加液量及研磨力尽可能一致。 (2)比较刻度试管或量筒，尽可能大小、粗细一致。 【质量检查】 外观、沉降稳定性。 (二) 电解质对混悬液的影响 【处方】 1 2 氧化锌 0.5g 0.5g 三氯化铝 0.12, 枸橼酸钠 0.5, 蒸馏水加至 10ml 10ml 【制备】 取氧化锌置乳钵中加水研磨成糊状，移入刻度试管，按处方加入三氯化铝 或枸橼酸钠，用适量蒸馏水稀释至全量观察现象。 【质量检查】 外观、沉降稳定性。 (三) 复方硫磺洗剂的制备 【处方】 1 2 3 沉降硫磺 3g 3g 3g 硫酸锌 3g 3g 3g 樟脑醑 25ml 25ml 25ml 甘油 10ml 10ml 10ml 12 5,新洁尔灭溶液 0.4ml 吐温,80 0.25ml 蒸馏水加至 100ml 100ml 100ml 配量 20ml 20ml 20ml 【制备】 处方1:取硫磺置乳钵内，加入甘油充分研磨，缓缓加入硫酸锌溶液(将硫酸锌溶于25ml水中过滤)。缓缓加入樟脑醑，最后加入适量蒸馏水使成全量，研匀即得。 :制法同处方1(加甘油后加5,新洁尔灭)。 处方2 处方3:制法同处方1(加甘油后加吐温)。 【操作注意】 (1)用同样操作配制，观察疏水性药物中加入润湿剂的作用。 (2)樟脑醑的制备方法:取樟脑100g，加入乙醇800ml，滤过，自滤器上添加乙醇至1000ml，搅匀，即得。 (2)樟脑醑为樟脑的乙醇溶液，应以细流缓缓加入，并急速搅拌，使樟脑不致析出大颗粒。 【质量检查】 外观、沉降稳定性。 五、实验结果 (一)记录亲水药物与疏水药物的实验结果 1. 亲水性药物 2. 疏水性药物 (二)混悬剂的制备 1. 助悬剂对氧化锌混悬剂的影响 (1) 观察沉降试验，将试管翻转沉降物再分散，记录翻转次数 表2-1 沉降容积比与时间的关系 处方 1 2 3 4 时间 H/H H/H H/H H/H 00005min 13 10min 30min 1h 2h 沉降物质再分散 翻转次数 (2) 据上表数据，以H/H沉降体积比F为纵坐标，时间为横坐标，绘出氧0 化锌处方的沉降曲线，能得出什么结论, (3)根据上表翻转次数，能得出什么结论, (4)记录各处方的外观 表2-2 各处方的外观结果 质量 处方 1 2 3 4 外观 2电解质对氧化锌混悬液的影响 (1)记录各处方外观 处方 处方1 处方2 质量 1 2 1 2 外观 (2)【处方2 】 观察试管中沉降物状态后，再将试管上下翻转，观察沉降物再分散状况，记录翻转次数与现象。 表2-3 沉降物再分散结果 1 2 处方 沉降物质再分散 翻转次数 (3)讨论絮凝剂与反絮凝剂的作用。 3复方硫磺洗剂 (1) 记录各处方的样品质量情况 14 表2-4 各处方的样品质量情况 1 2 3 处方 外观 沉降物质再分散 翻转次数 (2)讨论不同湿润剂的作用。 六、结论与讨论 七、思考题 1. 分析炉甘石洗剂与硫磺洗剂制备方法上有何不同。为什么, 2. 樟脑醑加入到水中，注意有什么现象发生，如何使产品微粒不致太粗, 3. 分析在实验中加入絮凝剂与反絮凝剂的意义。 15 实验三 乳剂的制备 (基本型实验) 一、 实验目的 1掌握乳剂的几种制备方法。 2掌握混合乳化剂HLB值的计算公式。 3熟悉乳剂类型的鉴别。 二、实验原理 乳剂(也称乳浊液)系指一种或一种以上的液体(分散相，内相)以细小液滴的形式分散于另一种与之不相混溶的液体(分散介质，外相)中得到的一种非均相液体制剂。分为O/W型或W/O型，常采用稀释法和染色镜检法进行鉴别。 乳剂中需加入乳化剂使乳剂稳定。乳化剂类型有表面活性剂(阴离子型乳化剂、非离子型乳化剂、两性离子型乳化剂)、天然乳化剂(如阿拉伯胶、西黄耆胶、明胶等)、固体粉末乳化剂(如Mg(OH) 、Al(OH)、Ca(OH) 等)和辅助322 乳化剂(如十八醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸等)。乳化剂的选择根据乳剂的类型、乳化剂性能及给药途径。通常将乳化剂组成混合乳化剂来使用，以防止单独使用乳化剂所产生的不稳定性。 乳剂的制备方法有油中乳化剂法(干胶法)、水中乳化剂法(湿胶法) 及新生皂法(nascent soap method)等。小量制备时可用乳钵，大量生产可用搅拌机、乳匀机、胶体磨完成。 为了使乳化剂发挥最好的效果，满足被乳化物所要求的HLB值，增加乳剂的稳定性，以及调节乳剂的稠度、柔润性和涂展性，通常将几种乳化剂混合使用。混合乳化剂的HLB值可用下式计算: 式(3-1) 式(3-1)中HLB、HLB……HLB分别为各乳化剂的HLB值，W、W…W12n12n则分别为各乳化剂的用量。 乳剂因内、外相不同，可分为水包油(O/W)型和油包水(W/O)型等类型，可用稀释法和染色镜检等方法进行鉴别。 在制备乳剂时，小量制备可在研钵中或在瓶中振摇制得，如以阿拉伯胶作乳 16 化剂，常采用干胶法和湿胶法;大量制备时可用机械法，即使用搅拌器、乳匀机、胶体磨或超声波乳化器等器械。 本实验应用乳化法测定乳化植物油所需HLB值。其方法是将两种已知HLB值的乳化剂，按式(1)以不同重量比例配成具有不同HLB值的混合乳化剂，再分别与植物油制成一系列乳剂，在室温或加速实验(如离心法等)条件下，观察分散液滴的分散度和乳析速度。将稳定性最佳的乳剂所用乳化剂的HLB值定为乳剂所需的HLB值。 三、实验仪器与材料 仪器:乳钵，刻度离心管，试剂瓶，离心机，显微镜，磨塞量筒，普通天平等。 材料:鱼肝油、阿拉伯胶粉、西黄耆胶粉、花生油、豆油、液体石蜡、氢氧化钙溶液、吐温-80、豆磷脂。 四、实验内容 (一) 手工法制备乳剂 1、以阿拉伯胶为乳化剂 【处方】 豆油(ρ,0.91) 13ml 阿拉伯胶(细粉) 3.1g 蒸馏水 适量 共制成 50ml 【制备】 (1)取豆油置于干燥乳钵中，加阿拉伯胶粉研磨均匀。 (2)按油:水:胶(4?2 ?1)的比例，首次加入蒸馏水6.5ml，迅速沿一个方向研磨，直至产生“噼啪”的乳滴劈裂声，即成初乳(初乳稠厚、色浅) (3)用蒸馏水将初乳分次转移至带刻度的烧杯或量杯中，加水至50ml，搅拌均匀即得。 【质量检查】 (1)乳剂类型鉴别(稀释法、染色镜检法); (2)乳滴最大直径和最多直径(显微镜法:取乳剂少量置载玻片上，加盖玻片后在显微镜下观察，记录最大和最多乳滴的直径)。 17 【注释】 (1)制备初乳的乳钵应干燥，其表面应粗糙。研磨时用力均匀，向一个方向不停地研磨，直至初乳形成。 (2)在制备初乳时，加入水量不足或加水过慢均易形成W/O型初乳，此时即使加水稀释也难以转变为O/W型;若加水过多，水相的黏度降低，以致不能把油很好地分散，使制成的乳剂大多不稳定或易破裂。 (3)阿拉伯胶为阿拉伯酸的钠、钙、镁盐的混合物，可形成O/W型乳剂，适用于制备植物油、挥发油的乳剂，可供内服。 (4)制备油类药物初乳时所用油、水、胶的比例约为4?2?1。一般在油胶混合液中加水后研磨不到1分钟就能形成良好的初乳，并能听到粘稠胶液中油相被撕裂成油球而发出的“噼啪”声。 2、以吐温-80为乳化剂 【处方】 豆油(ρ,0.91) 6ml 聚山梨酯-80 3ml 蒸馏水 适量 共制成 50ml 【制备】 (1)取聚山梨酯-80与豆油共置干燥乳钵中，研磨均匀，加入蒸馏水4ml研磨，形成初乳。 (2)用蒸馏水将初乳分次转移至带刻度的烧杯或量杯中，加水至50ml，搅匀即得。 【质量检查】 同处方1。 【注释】 (1)取聚山梨酯系非离子型表面活性剂，商品名为吐温，为黏稠的黄色液体，对热稳定，但在酸、碱和酶的作用下会水解。 (2)聚山梨酯-80的HLB值为15.0，适合制备O/W型乳剂。 18 3、液体石蜡乳 【处方】 液状石蜡 12ml 阿拉伯胶(细粉) 4g 西黄耆胶粉 0.5g 5,羟苯乙酯醇溶液 0.1ml 1,糖精钠溶液 0.3ml 香精 适量 蒸馏水 适量 加至 30ml 【制法】 干胶法 (1) 取阿拉伯胶粉与西黄耆胶粉共置于干燥的乳钵中，加入液状石蜡，研匀，使胶粉分散。 (2) 加水8ml，研磨至发出噼啪声，即成初乳。 (3) 再加入羟苯乙酯醇溶液、糖精钠溶液、香精和适量的蒸馏水，使成30ml，研匀即得。 湿胶法 取8ml蒸馏水置烧杯中，加4g阿拉伯胶粉配成胶浆，置乳钵中，作为水相，再将12ml液状石蜡分次加入水相中，边加边研磨，成初乳，将羟苯乙酯醇溶液加入，最后加水至30ml，研磨均匀即成乳剂。 【用途】 本品为轻泻剂，用于治疗便秘，尤其适用于高血压、动脉瘤、痔、疝气及手术后便秘的病人，可以减轻排便的痛苦。 【质量检查】 同处方1。 【注释】 (1)干胶法简称干法，适用于乳化剂为细粉者;湿胶法简称湿法，所用的乳化剂可以不是细粉，但预先应能制胶浆(胶?水为1?2)。 (2)制备初乳时，干法应选用干燥乳钵，油相与胶粉(乳化剂)充分研匀 19 后，按油? 胶?水比例为3?1?2一次加水，迅速沿同一方向旋转研磨，否则不易形成O/W型乳剂，或形成后也不稳定。 (3)在制备初乳时添加水量过多，则外相水液的粘度较低，不利于油分散成油滴，制得的乳剂也不稳定，易破裂。 (4)湿法所用的胶浆(胶:水为1?2)应提前制好，备用。 (5)制备初乳时，必须待初乳形成后，方可加水稀释。 (6)用混合乳化剂(聚山梨酯80与司盘80)制备乳剂时，可不考虑混合顺序，即将油、水、乳化剂混合，用振摇法或其它器械制成。 4、石灰搽剂(W/O型乳剂) 【处方】 花生油 15ml 氢氧化钙溶液 15ml 共制成 30ml 【制法】 量取植物油及氢氧化钙溶液各15ml，置具塞的试剂瓶中，用力振摇至乳剂生成。 【用途】 本品用于轻度烫伤，具有收敛、止痛、润滑、保护等作用。 【质量检查】 同处方1。 【注释】 石灰搽剂是由氢氧化钙与花生油中所含的少量游离脂肪酸进行皂化反应形成钙皂(新生皂)作乳化剂，再乳化花生油而制成W/O型乳剂。 (二) 机械分散法制备乳剂 聚山梨酯-80为乳化剂 【处方】 豆油(ρ,0.91) 11ml 聚山梨酯,80 5ml 蒸馏水 适量 共制成 100ml 20 【制备】 (1) 取聚山梨酯,80，加适量蒸馏水搅匀，置于组织捣碎机中，再加入豆油及剩余的蒸馏水，以8000,12000r/min速度搅拌2min，即得。 (2) 取样镜检:记录最大和最多乳滴的直径。 (3) 将制得的乳剂置于乳匀机中，在136,181MPa压力下匀化3次，收集乳剂，镜检。 【质量检查】 (1) 比较用捣碎机和乳匀机制备的乳剂的最大和最多的乳滴直径(镜检法)。 (2) 比较两种乳剂的物理稳定性(稳定性参数法)。 【注释】 (1) 机械法制备乳剂可不考虑混合顺序，是借助于机械提供的强大能量而形成乳剂。 (2) 机械分散法制备乳剂的原理是物料被挤压通过缝隙后，经研磨，挤碎而成微细的液滴。 (三)液体石蜡乳化所需HLB值的测定 【处方】 液体石蜡乳中乳化剂的不同配比与其HLB值 处方号 1 2 3 4 5 处方组成 液体石蜡(g) 6 6 6 6 6 蒸馏水(ml) 4 4 4 4 4 阿拉伯胶粉(g) 2.0 西黄耆胶粉(g) 0.13 0.13 0.13 0.13 0.13 聚山梨酯,80 1.9 1.6 1.3 1.1 脂肪酸山梨坦,80 0.7 0.4 0.7 0.9 混合HLB 14.5 13.0 11.2 10.2 8.0 【制法】 (1) 按上表中1,5号处方量，分别将阿拉伯胶粉、西黄耆胶粉、聚山梨 21 酯,80、脂肪酸山梨坦,80置于干燥乳钵中，加入液体石蜡研匀。 (2)加入蒸馏水，并快速、连续、用力地朝一个方向研磨至发出“噼啪”声，即制得初乳。 (3)上述初乳中分别连续加入蒸馏水35ml，充分混合后倒入具塞量筒中，振摇分散均匀后静置。 【质量检查】 (1)观察油水两相分离情况随时间地变化，求沉降容积比(H/H)。 0 (2)以H/H对时间作图，分层速度最慢者为最稳定乳剂，该HLB值即为0 液体石蜡所需之HLB值。 【注释】 (1)HLB值表示表面活性剂亲水亲油平衡值，HLB值愈低愈亲油，愈高则愈亲水(聚山梨酯,80的HLB值为15.0，脂肪酸山梨坦,80的HLB值为4.3，阿拉伯胶的HLB值为8.0，西黄耆胶的HLB值为13.0)。 (2)HLB值具有加和性。HLB值对选用乳化剂有很大帮助，但应指出，乳剂的稳定性与乳化剂的分子结构、乳化剂用量、液相性质三方面均有关系，而HLB值只考虑到前两个因素，因此，在选用适宜HLB值的乳化剂后，尚需进一步做乳化试验加以调整，以确定最适宜的乳化剂。 混和乳化剂的HLB值可按(3-1)计算。 HLB，W，HLB，WAABBHLB, ABW，WAB 式中，HLB,A和B为两种混合乳化剂的HLB值;HLB、HLB,分别为A、ABABB乳化剂的HLB值;W、W,分别为A、B乳化剂的重量。本试验利用已知AB HLB值的合成或天然乳化剂，选用一定的方法制备系列乳剂，通过乳剂的分散度、乳析速度、沉降容积比等指标测定形成液体石蜡乳所需的最佳HLB值。 (四)乳剂类型鉴别 1(稀释法 取试管2支，分别加入液状石蜡乳和石灰搽剂各1滴，再加入蒸馏水5ml，振摇混合，观察混匀情况，能在水中分散均匀，溶为一体者为O/W型乳剂，否则为W/O型乳剂。 2(染色镜检法 22 用玻璃棒蘸取液状石蜡乳和石灰搽剂少许分别涂于载玻片上，用亚甲蓝溶液(水溶性染料)和苏丹?溶液(油溶性染料)分别染色一次，并在显微镜下观察着色情况，使亚甲蓝均匀分散者为O/W型乳剂，使苏丹?均匀分散者为W/O型乳剂，由此可判断乳剂所属类型。 五、试验结果 1. 将手工法制得乳剂的实验结果填于下表。(处方可选做) 表3-1 用手工法制得各种乳剂的实验结果 最大粒径(最多粒径( 实验处方号 乳剂类型 m) m) 处方1(阿拉伯胶) 处方2(聚山梨酯-80) 处方3(鱼肝油?) 处方4(鱼肝油?) 处方5(液体石蜡乳) 处方6(石灰搽剂) 分析结果: 2. 手工法制成品镜检结果 将“手工法制备乳剂”中处方1、2成品的镜检结果填于下表，并进行比较。 表3-2 手工法制备乳剂的粒径测定结果 制备方法 手工法 乳化剂 阿拉伯胶 聚山梨酯-80 最大粒径(m) 最多粒径(m) 分析结果: 3.液体石蜡乳化所需HLB值的测定 将容积沉降比填入下表，并以H/H对时间作图，求分层速度，选择最适宜HLB值。 0 表3-3 液体石蜡乳沉降容积比 时间(min) 处方 1 2 3 4 5 10 23 20 30 60 80 100 六、结论与讨论 七、思考题 1(影响乳剂稳定性的因素有哪些, 2(石灰搽剂的制备原理是什么,属于何种类型乳剂, 3(分析液体石蜡乳中各组分的作用。 4(干胶法与湿胶法的特点是什么, 24 实验四 注射剂的制备 (基本型实验) 一、实验目的 1(掌握延缓药物氧化分解的基本方法。 2(掌握注射剂的生产工艺流程和操作要点。 3. 通过维生素C处方稳定性的考察，熟悉注射剂处方设计的一般思路。 二、实验原理 注射液处方的设计应根据剂型特点、主药的理化性质及临床使用要求，从制剂的稳定性(物理、化学及生物学稳定性)、安全性(毒副作用)和有效性(速效、长效等)三个主要方面综合考虑，统筹兼顾，分清主、次因素，用科学方法进行原、辅料(品种、用量)的选择，还要考虑生产条件和成本等问题。 本实验通过对维生素C注射液处方组成的稳定性影响因素的考察，确定并设计处方，再按拟定的处方进行制备。初步掌握注射剂(小针)的研制和生产过程。 维生素C(抗坏血酸)的干燥固体较稳定，但在潮湿状态或溶液中，则很快变色，含量下降。这是由于维生素C的分子结构中，在羰基毗邻的位置上有二个烯醇基，很容易被氧化生成黄色的双酮化合物，再迅速水解、氧化，生成一系列有色的无效物质。其反应如下。 O=C O=C COOH HO-C O=C O=C HO-C (O) O=C HO O=C 2 HC (H) H-C H-C-OH HO-C-H HO-C-H HO-C-H CHOH CHOH CHOH 222 抗坏血酸 去氢抗坏血酸 2,3-二酮-L-古罗糖酸 COOH OH H COOH HOOC- C- C-CHOH 2 草酸 H OH L-丁糖酸 因此，维生素C注射液的处方设计应重点考虑如何延缓药物的氧化分解， 25 以提高制剂的稳定性。维生素C的氧化过程常会受到溶液的pH值、空气中的氧、重金属离子和加热时间(如加热溶解与灭菌时间)等因素的影响。通常延缓药物氧化分解可采用下列措施。 (1)除氧 溶液中的氧和安瓿空间的残余氧对药物稳定性影响很大，应设法排除。在维生素C注射液生产过程中，应尽量减少药物与空气接触，可在配液和灌封时通入惰性气体。配液前，注射用水应通入二氧化碳(或氮气)去除溶剂中溶解的氧。二氧化碳在水中的溶解度大于氮气，采用二氧化碳驱除维生素C溶液中的氧，其效果优于氮气。但应注意二氧化碳可使溶液的pH下降，呈酸性，也可能与某些药物发生反应，影响其稳定性。由于氮气的化学性质稳定，故驱除安瓿空间的氧，用氮气较好。 (2)加抗氧剂 常用于偏酸性水溶液的抗氧剂有焦亚硫酸钠(NaSO)、亚225硫酸氢钠(NaHSO)、亚硫酸钠(NaSO)等，用量一般为1.0,2.0g/L。盐酸323 半胱氨酸有时也用作抗氧剂，用量约5.0g/L。 (3)调节pH pH影响药物的稳定性，一般调节溶液的pH，除增加药物的稳定性外，还要兼顾到药物的溶解度及刺激性。一般认为，将维生素C注射液的pH用碳酸氢钠调节至5.5,6.0时较稳定，也有文献报道pH为6.5时分解速度常数最小。《中国药典》规定其pH应为5.0,7.0。 2+2+(4)加金属离子螯合剂 微量的重金属离子如Fe、Cu等对维生素C在水中的氧化分解有显著的催化作用，故维生素C注射液中可加入依地酸二钠或依地酸钙钠螯合溶液中的金属离子，以增加稳定性。 根据上述原则，对于维生素C注射液处方组成的稳定性影响因素主要考察下列几方面:?加热时间的影响;?溶液pH对维生素C氧化的影响，并求出最稳定pH(pHm);?含氧量的影响，以及在通入CO和加抗氧剂后的抗氧化效2 果;?重金属离子的影响以及加入螯合剂的效果。 注射剂生产过程包括原辅料的准备、配制、灌封、灭菌、质量检查、包装等步骤。生产工艺流程如图1所示。 原料 安瓿 饮用水 配制 割丝 离子交换 粗滤 纯水 26 (去离子水) 圆口 精滤 过滤 洗涤 灌装 蒸馏 封口 过滤 干燥灭菌 灭菌 冷却 注射 用水 灯检 印字 纸盒 纯水 纸箱 (蒸馏水) 包装 入库 出厂 图1 1,20ml注射液工艺流程 三、实验仪器与材料 仪器:721型可见分光光度计，pH计，灌注器，水浴，电炉，G垂熔玻璃3漏斗，安瓿(2ml)，熔封器，量瓶等。 材料:维生素C，碳酸氢钠，注射用水，二氧化碳，亚硫酸氢钠，硫酸铜，硫酸铁，依地酸二钠，浓硫酸，高锰酸钾，蒸馏水等。 四、实验内容 (一)Vc注射液(抗坏血酸)制备 【处方】 维生素C 5.0g 依地酸二钠 0.005g 碳酸氢钠 约2.4g(调PH为5.0,7.0) 焦亚硫酸钠 0.2g 注射用水加至 100ml 【制备】 (1) 在配制容器中，加处方量80%的注射用水，煮沸，放置至室温，或通二氧化碳至饱和(约20,30min)。 (2) 按处方称取依地酸二钠，加至80ml注射用水中溶解，加维生素C溶解后，加入焦亚硫酸钠溶解。 (3) 分次缓慢加入碳酸氢钠粉末，不断搅拌至完全溶解，继续搅拌至气泡 27 产生后，缓慢加碳酸氢钠固体调节药液pH至5.8~6.2。 (4) 吸附:加0.1g针用炭，室温搅拌10min。 (5) 过滤:用滤纸过滤除炭，用0.45μm孔径的微孔滤膜精滤。 (6) 补液与灌封:添加二氧化碳饱和的注射用水至全量，检查滤液的澄明度，合格后灌装，2ml/支，熔封。 (7) 灭菌:100?灭菌15min。 【用途】 Vc(vitamin C injection)临床上用于预防及治疗坏血病，并用于出血性疾病，鼻、肺、肾、子宫及其它器官的出血。肌注或静脉注射，一次0.1~0.25g，一日0.25~0.5g。 【质量检查】 装量、澄明度、PH、含量测定、热原、无菌检查、颜色。 【处方及工艺分析】 1(维生素C分子中有烯二醇式结构，显强酸性，注射时刺激性大，产生疼痛，故加入碳酸氢钠(或碳酸钠)调节pH，以避免疼痛，并增强本品的稳定性。 2(本品易氧化水解，原辅料的质量，特别是维生素C原料和碳酸氢钠，是影响Vc注射液的关键。空气中的氧气、溶液PH和金属离子(特别是铜离子)对其稳定性影响较大。因此处方中加入抗氧剂、金属离子络合剂及PH调节剂，工艺中采用充惰性气体等措施，以提高产品稳定性。但实验表明，抗氧剂只能改善本品色泽，对制剂的含量变化几乎无作用，亚硫酸盐和半胱氨酸对改善本品色泽作用显著。 3(本品稳定性与温度有关。实验表明，用100?流通蒸汽30min灭菌，含量降低3%;而100?流通蒸汽15min灭菌，含量仅降低2%，故以100?流通蒸汽15min灭菌为宜。 (二)处方稳定性影响因素的考察 1(加热时间的影响 取注射用水80ml，加入维生素C 12.5g，分次加入碳酸氢钠5g，边加边搅拌使完全溶解，补加注射用水至100mL，测定pH值应为5.8,6.2(如未达要求可再加碳酸氢钠调节)，用G垂熔玻璃漏斗过滤2,3次使澄明，取溶液10ml另器3 保存，其余均灌封于2ml处理过的安瓿中。将安瓿放入沸水中煮沸，按下表所示， 28 间隔一定时间取出5支安瓿，放入冷水中冷却后，将每次取出的5支安瓿内的样液于小烧杯中混合均匀，以蒸馏水作空白，用721型可见分光光度计，在420nm波长处测定各样液的透光率，按下式计算透光率比，将结果记录于表1中。 加热后透光率 式(4-1) ，，透光率比%,，100加热前透光率 表4-1 加热时间对维生素C溶液稳定性的影响 透光率(%) 煮沸时间(min) 透光率比(%) 加热前 加热后 0 15 30 60 2(含氧量的影响 用注射用水及通CO气体饱和5min的注射用水，按1项下工艺分别配成2 125g/L的A、B两种维生素C溶液各50ml，分别测定透光率。然后将A、B溶液分别分成两份，按下表的附加条件进行操作。溶液分别灌封于2ml安瓿中，并作标记。然后置沸水中煮沸40min，取出后放入冷水中冷却。每类各取5支安瓿，将各类5支安瓿中的样液分别于小烧杯中混合均匀，同1法测定透光率，按上式计算透光率比，并将结果填于表2中。 表4-2 含氧量和抗氧剂对维生素C溶液稳定性的影响 透光率(%) 样品编号 附加条件 透光率比(%) 加热前 加热后 A 加0.1gNaHSO 3A 1 B B 在CO气流下灌封 12 3(重金属离子的影响 按1项下工艺配成250g/L维生素C溶液80ml，精密量取15ml置25ml量瓶 29 中，共5份，按下表所示，加入各种试剂，用注射用水稀释至刻度，立即测定每一份样液的透光率。然后将每份溶液灌封于2ml安瓿中，作好标记，放入沸水中煮沸40min后取出。各取5支安瓿，将安瓿内样液混匀，以蒸馏水作空白测定透光率，并按上式计算透光率比，将结果填于表3中。 表4-3 重金属离子对维生素C溶液稳定性的影响 透光率(%) 样品编号 添加试剂 透光率比(%) 加热前 加热后 1 2 0.002mol/LCuSO2.5ml 4 0.002mol/LCuSO5.0ml 43 0.002mol/LCuSO2.5ml+ 4 0.002mol/LFeSO2.5 44 50g/LEDTA-2Na 1.0ml+ 5 0.002mol/LCuSO2.5ml 4 4(pH的影响 称取维生素C 15g，配成125g/L溶液120ml，过滤。精密量取溶液20ml置50ml烧杯中，共量取6份。分别加碳酸氢钠粉末0.2、0.6、0.8、1.0、1.2、1.3g左右，调节pH为4.0、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0(用pH计测定)，立即测定每一份样液透光率，然后将它们灌封于2ml安瓿中，作好标记，放入沸水中煮沸40min后取出，冷却，各取5支安瓿，混匀，以蒸馏水为空白，测定透光率，按上式计算透光率比，并将结果填于表4中。 表4-4 pH对维生素C溶液稳定性的影响 透光率(%) 样品编号 pH 透光率比(%) 加热前 加热后 1 2 3 4 5 5(注释 (1)用碳酸氢钠调节pH时，要将其分次加入，边加边充分搅拌，否则易产生 30 大量气泡而使溶液溢出。 (2)灌注时，勿使药液溅到安瓿颈的上端，以防熔封时出现焦头。 (3)待水浴沸腾时再将样品放入，并开始计算时间。 (4)每次所取5支安瓿的样液应于洁净干燥的小烧杯中充分混匀，以免影响透光率的测定。 (5)各重金属离子的溶液要于量瓶中配制。 (三)维生素C注射液处方设计与制备 1(处方和工艺流程的拟定 (1)学生根据实验(一)各因素的考察结论，拟定维生素C注射液的处方。 处方 用量 处方分析 维生素C 25.0g 主药 … … 注射用水 加至200ml 溶剂 (2)学生根据主药、辅料的性质，自己拟定工艺流程。 (3)由实验指导老师对学生拟定的处方、工艺流程进行审定。 2(注射剂的制备 … … (1)备料 按经过老师审定的处方，准确称取(或量取)处方中规定的量(需有另一同学核对)，填入表4-5中。 表4-5 制备维生素C注射液用料单 药品(或试剂) 规格 用量(g) 维生素C 注射用原料 25.0 … … … … (2)工艺流程 按处方量取配量80%的注射用水，通入二氧化碳气体(约10,20min)使其饱和，先加入稳定剂，搅拌溶解，混匀，后加入药物，使溶解，混匀，调节药液pH为5.0,7.0，用G垂熔玻璃漏斗过滤，并从滤器上补加经二氧3 31 … … … … 化碳饱和的注射用水至全量。在二氧化碳气流下灌封于洁净、灭菌、干燥的2ml安瓿中，并放于沸水中煮沸15min灭菌，灭菌完毕将安瓿趁热放进冷的10.0g/L亚甲蓝水溶液中检漏，冲洗，擦干后剔除封口不严的带色安瓿。 3(可见异物与不溶性微粒的检查 照《中国药典》2005年版二部附录注射剂项下“可见异物”与“不溶性微粒”检查细则和判断标准进行，将有混浊、玻璃屑、纤维、色点和焦头等情况者作废品计，计算成品率。 4(pH值测定 应为5.0,7.0。 5(用途 本品为维生素类药，参与机体新陈代谢，增加机体的抵抗力，用于防治坏血病，促进创伤及骨折愈合，预防冠心病。 6(注释 (1)注射剂在制备过程中应尽量避免微生物污染，对灌封等关键操作步骤，生产上多采用层流洁净空气技术，局部灌封处达到100级。要根据主药的性质及注射剂的规格选择适当的灭菌方法，以达到灭菌彻底又保证药物稳定的目的。 (2)使用的安瓿必须符合国家标准GB2634-90，经检验合格。安瓿使用前，作如下处理: 目前，玻璃厂生产的“易折”曲颈安瓿，不需切割、圆口，直接洗涤。 ? 洗涤 手工洗涤，为提高洗涤效果，应在洗涤前将安瓿用0.027mol/L盐酸或0.083mol/L醋酸水溶液灌满，经100?蒸煮30min热处理，趁热甩水，再用滤净的去离子水(或蒸馏水)灌满安瓿，甩水。如此反复三次，以除去安瓿表面微量游离碱、金属离子、灰尘和附着的砂粒等杂质。 ? 干燥 洗净的安瓿，应立即放入烘箱中120,140?干燥，烘干备用。 大量生产中可用灌水机、甩水机以甩水洗涤法洗涤安瓿，或用加压喷射气水洗涤机进行洗涤，干燥时多采用隧道式烘箱或远红外线加热技术干燥。 (3) 配液用的容器、用具使用前必须进行清洗，去除污染的热原。原辅料必须符合有关规定。原辅料纯度较高的可用“稀配法”配制，反之用“浓配法”。配液时将碳酸氢钠分次撒入维生素C溶液中，边加边搅，以防产生大量气泡使溶液溢出。配制过程中溶液不得接触金属离子。药液过滤，多采用砂滤棒?垂熔玻璃 32 滤球?微孔滤膜(孔径0.65,0.8μm)三级串联过滤。为了加快滤速，可用加压过滤、减压过滤或高位静压过滤。 (4) 用惰性气体饱和注射用水，可以驱除水中的氧，在惰性气流下灌封药液可以置换安瓿中的空气。但惰性气体使用时一般应先通过洗气装置，以除去其中微量杂质。二氧化碳和氮气的处理过程如下。 二氧化碳?浓硫酸(除水分)?10g/L硫酸铜溶液(除硫化物)?10g/L高锰酸钾溶液(除去有机物)?注射用水(除可溶性杂质及二氧化硫)?纯净二氧化碳。 氮气?浓硫酸(除水分)?碱性焦性没食子酸溶液(除氧气)?10g/L高锰酸钾溶液(除去有机物)?注射用水(除可溶性杂质及二氧化碳)?纯净氮气。 碱性焦性没食子酸溶液:氢氧化钠160g，焦性没食子酸10g，溶于300ml蒸馏水中。 若惰性气体纯度较高，只需通过甘油，注射用水洗涤即可。通气时，一般1,2ml安瓿先灌药液，再通气;5,20ml安瓿，先通气、灌药液、再通气。 (5) 在灌装前，先调节灌注器装置，按药典规定适当增加装量，以保证注射用量不少于标示量。不同规格注射液的增加量见表6。 表4-6 注射液装量的增加量 增加量 标示装量，ml 易流动液 粘稠液 0.5 0.10 0.12 1.0 0.10 0.15 2.0 0.15 0.25 5.0 0.30 0.50 10.0 0.50 0.70 20.0 0.60 0.90 50.0 1.0 1.50 在灌装药液时，要快拉慢压，随灌随封。切勿将药液溅到安瓿颈部，或在回针时将针头上的药液沾到安瓿颈部，以免封口时产生焦头。熔封时火焰要调节好，防止产生鼓泡、封口不严等现象。熔封后的安瓿颈端应圆滑，无尖头、瘪头现象。 (6) 本品的稳定性与灭菌温度和加热时间密切相关，100?灭菌30min，主药 33 含量减少3%，而100?灭菌15min，含量只减少2%，故本品采用100?15min灭菌。由于灭菌时间短，在整个操作过程应尽量避免微生物污染。当灭菌时间达到后，应尽快将安瓿取出，先用温水冲洗，再用冷水冲，使迅速冷却，检漏同时进行。 (7) 注射剂质量检查与评定内容，除了检查可见异物与不溶性微粒外，在有条件时，还可按《中国药典2005版》规定做下列检查项目:?装量;?含量测定;?热原;?颜色;?无菌。 五、实验结果 (1) 整理上述表中的数据，并对结果进行讨论。 (2) 将表4中的数据，以透光率比的例数为纵座标，pH为横坐标，作图，由图中曲线求出最稳定pH(pH)。 m (3) 将可见异物与不溶性微粒的检查结果记录于表7，计算成品率。 表4-7 维生素C注射剂可见异物与不溶性微粒的检查结果 废 品 数(支) 成品数成品率检查总数(支) (支) (%) 白点 玻璃屑 焦头 纤维 总数 (4)对其它质量检查结果进行分析讨论。 六、结论与讨论 七、思考题 1(影响药物氧化的因素有哪些,如何防止, 2(影响注射液可见异物与不溶性微粒产生的因素有哪些, 3(维生素C注射液可能产生的质量问题是什么,如何从工艺过程中进行控制, 4( 你是如何进行维生素C注射液处方设计的(从理论和实验两方面进行讨论), 34 实验五 片剂的制备 (基本型实验) 一、实验目的 1(掌握湿法制粒压片法与干法制粒压片法的制备工艺。 2(掌握片剂的质量检测方法。 3(熟悉片剂的常用辅料与用量。 4(熟悉单冲压片机的结构及使用方法。 5(了解片剂的处方设计中需要考虑的几个问题(稳定性、崩解、溶出等)。 二、实验原理 片剂(tablets)系指将药物与适宜的辅料通过制剂技术制成的片状制剂。它是临床应用最广泛的剂型之一，具有剂量准确、质量稳定、服用方便、成本低等优点。片剂的制备方法主要有湿法制粒压片、干法制粒压片和直接压片法。现将常用的湿法制粒压片的工艺流程介绍如下。 湿法制粒压片的工艺流程为: 化学药物 粉碎过筛 加润湿剂或粘合剂 主药 混合 加辅料 中 药 提取或粉碎 制软材 制湿颗粒 干燥 整粒 过筛 检验 加润滑剂、崩解剂 混匀 压片 1(主药及辅料的处理 制备片剂用的主药及辅料一般要先经粉碎、过筛、混合操作。当主药为难溶性药物时，必须有足够的细度以保证混合均匀及溶出度符合要求。若药物量少，与辅料量相差悬殊时，可用等体积递增配研法混合，一般可混合均匀，若其含量波动仍然较大，可采用溶剂分散法，即将量小的药物先溶于适宜的溶剂中再与其它成分混合，通常可以混合均匀。 2(制湿颗粒 湿颗粒的制造是制片的关键。首先必须根据主药的性质选好润湿剂或粘合剂。制软材时要控制润湿剂或粘合剂的用量，使软材达到“握之成团、触之即散”， 35 并以握后掌上不粘粉为度。颗粒的大小一般根据片剂大小由筛网孔径来控制，一般大片(片重0.3,0.5g)选用14,16目筛，小片(片重0.3以下)选用18,20目筛制粒。颗粒一般要求较圆整，可含有一部分小颗粒。如果颗粒中含细粉太多，说明粘合剂用量太少，如果颗粒呈长条状，则粘合剂用量太多，这两种颗粒烘干后往往会太松或太硬，都不符合压片用颗粒要求。 3(干燥、整粒 已制好的湿颗粒应根据主药和辅料的性质于适宜温度(一般控制在50,60?)尽快通风干燥。对遇湿及热稳定的药物，干燥温度可适当提高。干燥时应注意颗粒不要铺得太厚，以免干燥时间过长而破坏药物，且干燥过程中要经常翻动。干燥后的颗粒往往粘连结块，须再进行过筛整粒，整粒时筛网孔径应与制粒用筛网孔径相同或略小。整粒后加入润滑剂、崩解剂等辅料，混匀，计算片重后即可压片。 4(片重计算 计算片重主要有二种方法，一是测定主药含量，以确定片剂的理论片重，可按以下公式计算。 每片应含主药含量每片颗粒重, 式(5-1) 干颗粒中主药的质量分数 片重= 每片颗粒重 + 临压前每片加入辅料重 式(5-2) 另一方法是按颗粒重量计算片重，即: 干颗粒重，压片前加入辅料重片重, 式(5-3) 应压片数 5(片剂的质量检查 制成的片剂要按照《中国药典2005版》规定的片剂质量标准进行检查。片剂的外观应完整光洁，色泽均匀且有适宜的硬度，以免在包装贮运过程中发生碎片，还必须检查片剂的重量差异和崩解时限。对有的片剂药典中还规定检查含量均匀度和溶出度，并明确规定凡检查含量均匀度的片剂，不再检查重量差异，凡检查溶出度的片剂，不再检查崩解时限。 三、实验仪器与材料 仪器:单冲压片机，片剂四用仪(硬度计，崩解仪)，分析天平，普通天平，烘箱，电炉，药筛(80目、120目)，尼龙筛(14目、16目)，搪瓷盘，乳钵等。 36 材料:淀粉、糊精、阿司匹林、酒石酸、微晶纤维素、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、乳糖、聚山梨酯、淀粉、羧甲基淀粉钠。 四、 实验内容 (一)阿司匹林(乙酰水杨酸)片剂的制备 【处方】 阿司匹林 20g 淀粉 2g 枸橼酸 适量 10,淀粉浆 适量 滑石粉 适量 制成片剂 40片 【制备】 湿法制粒压片法 (1) 黏合剂(10,淀粉浆)的制备:将0.2g枸橼酸(或酒石酸)溶于20ml蒸馏水中，再加入淀粉约2g分散均匀，加热糊化(80,85?)即得，糊化法有冲浆法和煮浆法。 (2) 湿颗粒的制备:取处方量的乙酰水杨酸与淀粉混合均匀，加适量10,淀粉浆制软材，过16目筛制粒，将湿颗粒于40,60?干燥，过16目筛制粒，称干颗粒重量，加入颗粒量的3,滑石粉混匀。 (3)压片:将上述乙酰水杨酸颗粒分别在高、低两个不同压力下压片。 【质量检查】 测定各个压力下片剂的硬度和崩解时限并进行比较。 【注释】 (1) 处方中加入稳定剂:本处方中枸橼酸作为稳定剂，为了保证与药物的混合均匀，溶入于淀粉浆的制备过程中。 (2) 尽量避免药物与金属的接触:金属对阿司匹林有加速降解作用，特别是在润湿状态下遇铁器易变为淡红色，因此尽量使用非金属容器，如制粒时宜用尼龙筛网;硬脂酸镁是较好的润滑剂，但镁离子会加速对该药的降解，因此在本处方中加入滑石粉作为助流剂和润滑剂。 37 (3) 加淀粉浆制粒时以温浆为宜:因温度太高不利于药物的稳定，太低不易于分散。 (4) 制粒后迅速干燥:干燥温度不宜过高，以避免加速药物水解。 (二)复方碳酸氢钠片的制备 【处方】 碳酸氢钠 20g 淀粉 2g 10,淀粉浆 适量 硬脂酸镁 适量(0.6,，3,) 共制片剂 40片 【制法】 (1) 取处方量的碳酸氢钠与淀粉，通过80目筛，混匀，加入10%淀粉浆适量搅拌制成软材，过16目筛制粒，湿粒于50?以下烘干，干粒通过16目筛整粒， (2) 将制备的干颗粒平均分成两份，称重，分别加入0.6,和3,硬脂酸镁混匀。 (3) 将上述两种物料在相同的压力下压片。 【附注】 (1)本品用10,淀粉浆作粘合剂，用量约50g，也可用12,淀粉浆。淀粉浆制法: a.煮浆法:取淀粉缓慢加入全量的水，不断搅匀，避免结块，加热并不断搅拌至沸，放冷即得。 b.冲浆法:取淀粉加少量冷水，搅匀，然后冲入一定量的沸水，不断搅拌，至成半透明糊状。此法适宜小量制备。 (2)湿粒干燥温度不宜过高，因其在潮湿情况下受高温易分解，生成碳酸钠，使颗粒表面带黄色。2NaHCO?NaCO+HO+CO。为了使颗粒快速干燥，32322 故调制软材时，粘合剂用量不宜过多，调制不宜太湿，烘箱要有良好的通风设备，使完全干燥。 (3)本品颗粒，整粒也有用比制湿颗粒略小的筛网。 【质量检查】 38 测定两种片剂的硬度和崩解时间，并进行比较。 【操作注意】 需将润滑剂混和均匀。 (三)阿司匹林干法制粒片剂的制备 【处方】 阿司匹林 10g 乳糖 20g 微晶纤维素(MCC) 20g 润滑剂(硬脂酸镁) 0. 5g 共制成 50片 【制法】 (1)制备大片:将处方量的阿司匹林、乳糖、MCC混合均匀，以20MPa以上的压力压制成直径2,2.5cm的大片。 (2)粉碎制粒:用粉碎机或乳钵压碎，用18目筛过筛。 (3)加润滑剂:加入处方量不同种类的润滑剂如滑石粉、硬脂酸镁等，混合均匀。 (4)压片:分别测定含量，确定片重，在相同的压力下压片。 【用途】 本品为解热镇痛药，用于感冒、发热、风湿痛等。 【质量检查】 比较不同片剂的外观，片重差异，崩解时限，硬度;测定片剂中药物的含量，比较不同润滑剂制备片剂的稳定性。 【注意事项】 将大块片剂压碎成颗粒时不宜细粉太多，以免发生较大重量差异、裂片等现象。 (三)片剂的质量检查 1(外观检查 随机抽取10片，平铺在白色瓷板上，置于75W白炽灯下60cm处，在距离片剂中心位置30cm处，用肉眼观察30s，应色泽一致，80,100目大小的杂色点不得超过5%，麻面小于5%，并不得有严重花斑和异物。 2(重量差异检查 39 随机抽取药片20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定各片的重量，按下式计算片重差异限度。 每片重,平均片重，，片重差异限度%,，100 平均片重 根据药典规定，0.3g以下片剂的重量差异限度为?7.5%，0.3g或0.3g以上者为?5%，超出重量差异限度的片剂不得多于2片，并不得有1片超过限度的1倍。 3(硬度检查 用片剂四用仪测定。将药片垂直固定在微调夹头与顶头之间，将“倒”“顺”开关拨至“顺”位置，选择开关拨至“硬度”挡，待药片破碎，读取硬度指示读数表中的读数，共测定3,6片，取其平均值。 4(脆碎度检查 按照《中国药典2005版》规定，片重为0.65g或以下者取若干片，使其总重量为6.5g，片重大于0.65g者取10片。用吹风机将片剂表面的粉尘去除，精密称定重量后置片剂四用仪脆碎盒中，选择开关拨至“脆碎”挡，振动4min，除去细粉和碎粒，称重后与原药片重要比较，其减重率不得超过0.8%，且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。 (四)单冲压片机的调试与使用 1(压片机的结构 单冲压片机构造简单，操作方便，是目前药房、实验室用于小量生产及试制片剂的常用设备，产量为80,100片/min，一般为手摇、电动二用。压片机的主要部件有冲模、冲模平台、饲料器、出片调节器、片重调节器及压力调节器等。 2(压片机的装卸 单冲压片机的安装与调试可按下列步骤进行。 (1) 首先将下冲插入下冲芯子的孔内，冲杆的缺口必须对准螺钉，并要插到孔底，旋紧螺钉，旋转片重调节器，使下冲位于较低的部位。 (2) 将模圈装入冲模平台，旋紧固定螺丝，然后小心地将平台装在机座上(冲头尖端的锋利部位，很容易被碰撞而损坏，所以在整个装卸过程中都应小心)，稍稍旋紧平台固定螺钉，调节出片调节器使下冲头上升位置恰与模圈齐平。 (3) 调节压力调节器，使上冲处在压力较低的部位，缓慢地用手转动压片机 40 的转轮，使上冲头逐渐下降，观察其是否正好在模圈的中心位置，如不在中心位置，应上升上冲头(不得将上冲头强行冲入冲模模孔，更不应使上下冲相撞)，稍微松动平台固定螺丝，移动位置直至上冲头恰在模圈孔的中心位置，旋紧平台固定螺丝。 (4) 装好饲料器及加料斗等全部装置，用手按转轮箭头所示方向轻转转轮，使上冲在模孔中上下来回几次，如上下冲移动自如，则安装正确。 压片机的拆卸次序与安装次序相反，其顺序为加料斗?饲料器?上冲?冲模平台?下冲。 3(压片机的使用 (1) 工作前检查机台、冲模、加料斗、饲料器等是否清洁，冲模是否光亮洁净。如有污物，可用酒精清洗，切不可用金属器具刮铲。 (2) 压片机安装妥当后，加入颗粒，先用手摇转轮试压数片(如用手摇转轮感到不易转动时，不应用力硬转，应小心地倒转少许，然后旋转压力调节器降低压力)。称其片重，调节片重调节器，使压出的片重与设计片重相等，同时调节压力调节器，使压出的片剂有一定的硬度。调节适当后，再开动电动机进行试压，检查片重、硬度、崩解时限等，达到要求后方可正式压片。 (3) 压片过程中应经常观察和检查片重等，发现异常时，应立即停机进行调整。 4(冲模的选择 压片机的冲模由上冲、下冲和模圈构成。通常普通的冲头都是圆形的，但有各种不同的凹形弧度。冲的直径有多种规格，可根据所压药片的重量来选择，见下表。 表5-1 片重与冲直径的关系 50 100 150 200 300 500 1000 片重(mg) 7 8 8.5 10.5 12 16 冲直径(mm) 5 ,6.5 5(压片机的保养 (1) 在活动的各部位有油杯和油孔，使用前应全部加机油及黄油一次，中途可按各轴承的运转情况添加，但上下冲头及模圈不宜加油，以免污染制剂。 (2) 定期检查机件的活动部分是否转动灵活，有否磨损现象，发现问题应及 41 时修复。 (3) 一次使用完毕或停止时，应将剩余颗粒取出，用刷子清除细粉，用纱头揩拭机件，使压片机干燥清洁。 (4) 如长期不用，应将冲模卸下，并全部涂上防锈油脂后放入有盖铁盒内或浸于液状石蜡中保存，以免生锈和碰伤。 6(使用压片机的注意事项 (1) 接上电源时应注意旋转方向，是否与转轮箭头所示方向相同，切勿倒转，以免损坏机件。 (2) 压片时不可用手在机台上收集药片，以免压伤。 (3) 当机器负荷过大，发生闷车时，应立即停车，找出原因。如果是压力太大造成，应将调节轮右旋拧松卸去负荷，切勿用强力转动转轮，以免损坏机器。 (4) 用扳手扭动螺丝时，应将扳手夹紧螺丝(用内六角扳手时应选择直径恰当的)后再扭动，同时不可用力过猛，以免将螺丝折断或扭坏。 (五)片剂四用仪的调试与使用 78X型片剂四周仪由电动机传动，通过蜗轮、蜗杆变速分别传动于四个测定机构，每个测定机构的项目均由拨动开关选定。因本仪器测定崩解时限及溶出度的两项标准已不符合现行药典规定，且有专用崩解仪及溶出仪，故在此主要介绍硬度及脆碎度的测定。 1(调试与使用方法 (1) 硬度测定 开启电源开关，检查硬度指示读数表中指针是否在零位，如不在零位，使用“倒”向开关使指针退回零位。然后打开硬度盒盖，旋动硬度微调夹头，夹住被测药片(药片竖放在微调夹头与顶头之间)。将倒顺选择开关置于“顺”的位置，将硬度、脆碎选择开关置硬度挡，此时主轴转动，经离合器传动齿轮使螺杆转动，通过压缩弹簧缓缓推动顶头向微调夹头挤压，加压指针左移，压力渐渐增加，至药片破碎，自动停机。此时的刻度值即为硬度值(通常用kg表示)。随后将倒顺选择开头拨至“倒”的位置，指针退到零位，后自动停止。硬度、脆碎选择开头号拨回空挡，关闭电源。 (2) 脆碎度测定 开启电源开关，打开脆碎盒盖，取出脆碎盒，放入已称重的药片盖好，将硬度、脆碎选择开头拨至脆碎位置，进行脆碎度测试，测定完结拨顺空挡，关闭电源开关。 42 2(操作注意事项 (1) 硬度测定前检查指针是否在零位，如不在零位应使用“倒”挡开关使指针退回零位。硬度测定完毕，指针应回到零位，以免定力弹簧疲劳、损伤，造成误差。 (2) 电机在转动的情况下切勿随意拨动倒顺选择开关，以免烧毁电机。项目选择开关的拨动应在电机运转的情况下进行。关机后应将项目选择开关置于空挡，“倒”、“顺”选择开关应置于“倒”挡。 五、实验结果 1. 阿司匹林片剂的制备 表5-2 压片力对片剂硬度和崩解性能的影响 硬度(kN) 崩解时间(min) 编压 号 力 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 平均 平均 1 高 2 低 六、结论与讨论 七、思考题 1. 制备阿司匹林片剂时，如何避免阿司匹林的分解,从处方和工艺的角度说明。 2. 各种片剂的制备方法有什么特点, 3. 片剂的制备过程中必须具备的三大要素是什么,为什么, 4. 片剂强度不合格的主要原因和解决方法是什么, 5. 片剂崩解时限不合格的主要原因及解决办法是什么, 6. 产生片剂重量差异的主要原因是什么, 7. 干法制粒压片的优缺点是什么, 43 实验六 软膏剂的制备 (基本型实验) 一、 实验目的 1(掌握不同类型软膏基质的制备方法。 2(掌握软膏中药物释放的测定方法，比较不同基质对药物释放的影响。 3. 了解软膏剂的质量评定方法。 二、实验原理 软膏剂系指原料药、药材、药材提取物(主药)与适宜基质制成的具有适当稠度的膏状外用制剂。软膏剂主要对皮肤、粘膜或创面起保护、润滑和局部治疗作用，如消炎、杀菌、防腐、收敛等作用。某些药物透皮吸收后，亦能产生全身治疗作用。 基质为软膏剂的赋形剂，它使软膏剂具有一定的特性且影响软膏剂的质量及药物疗效的发挥，基质本身又有保护与润滑皮肤的作用。软膏剂的基质有下列三类:油脂性基质、乳剂型基质和水溶性基质，可根据主药的性质及临床治疗的要求选用适宜的基质制成软膏剂。 软膏剂的质量要求:?要有适当的粘稠性，易涂布于皮肤或粘膜上而不融化;?应均匀、细腻、软滑，涂于皮肤上无粗糙感;?性质稳定，应无酸败、异臭、变色、变硬、油水分离等变质现象，且能保持药物的固有疗效;?无刺激性、致敏性等不良反应;?用于溃疡创面的软膏应无菌。 软膏剂的制备方法有研和法、融和法和乳化法。可根据药物和基质性质、制备的量及设备条件等适当选用。 1(研和法 固体药物?研细?加部分基质或液体?研磨至细腻糊状?递加其余基质研磨?成品 2(融和法 基质?水浴加热熔化?加入其它基质、液体成分?搅拌至全部基质熔化?搅拌下加入研细药物?搅拌冷凝至膏状(成品) 3(乳化法 油溶性成分?搅拌下加热至约80? ?搅拌下混合? 水溶性成分?加热至略高于油相温度 ?搅拌冷凝至稠膏状(水溶性药物加入水相，油溶性药物加入油相;两相均 44 不溶者，研细加入冷凝的基质中混合均匀)?成品 三、实验仪器与材料 仪器:水浴，研钵，软膏板，软膏刀，显微镜。 材料:蜂蜡、植物油、硬脂醇、白凡士林、液体石蜡、月桂醇硫酸钠、尼泊金乙酯、甘油单硬脂酸甘油脂、石蜡、硬脂酸、双硬脂酸铝、氢氧化钙、甲基纤维素、甘油、苯甲酸钠、羧甲基纤维素钠、卡波沫940、三乙醇胺、双氯酚酸钾。 四、 实验内容 (一)单软膏的制备 【处方】 蜂蜡 6.6g 植物油 6.7g 【制备】 取处方量蜂蜡于蒸发皿中，置水浴上加热熔化后，缓缓加入植物油，搅拌均匀，自水浴上取下，不断搅拌至冷凝，即得。 【注意操作】 加入植物油后应不断搅拌混匀，再从水浴取下搅拌至冷凝，否则容易分层。 (二) 乳剂型软膏基质的制备 1(O/W型乳剂型软膏基质 【处方】 硬脂醇 1.8g 白凡士林 2.0g 尼泊金乙酯 0.02g 液状石蜡 1.3ml 月桂醇硫酸钠 0.2g 甘油 1.0g 蒸馏水 适量 制成 20.0g 【制法】 (1) 取油相成分(硬脂醇、液体石蜡、白凡士林)置蒸发皿中，于水浴上加热至70,80?左右，搅拌使其熔化。 (2) 取水相成分(月桂醇硫酸钠、尼泊金乙酯、甘油和计算量蒸馏水量)置于另一个蒸发皿中，于水浴上亦加热至约70,80?，搅拌混匀。 45 (3) 在搅拌下下，将水相以细流状加到油相中，并于水浴上保持恒温不断顺向搅拌几分钟，再在室温下搅拌至近冷凝。即得O/W型乳剂型基质。 【注释】 (1)采用乳化法制备乳剂型基质时，油相和水相混合前应保持温度约80?，然后将水相缓缓加到油相溶液中，边加边不断快速顺向搅拌，使制得的基质细腻。若不沿一个方向搅拌，往往难以制得合格的乳剂基质。 (2)水相温度可略高于油相温度。 (3)设计乳剂基质处方时，有时加少量辅助乳化剂，可增加乳剂的稳定性，处方中月桂醇硫酸钠即为辅助乳化剂。 (4)决定乳剂基质类型的主要是乳化剂的类型，但还应考虑处方中油、水两相的用量比例。例如，乳化剂是O/W型，但处方中水相的量比油相量少时，往往难以得到稳定的O/W型乳剂基质，会因转相生成W/O型乳剂基质，且极不稳定。 (W/O型乳剂型软膏基质 2 【处方】 单硬脂酸甘油酯 0.9g 石蜡 3.8g 蜂蜡 50.0g 硬脂酸 0.7g 液状石蜡 20.5g 白凡士林 3.4g 双硬脂酸铝 0.5g 氢氧化钙 0.05g 尼泊金乙酯 0.1g 蒸馏水 20g 【制法】 (1) 油相:将单硬脂酸甘油酯、石蜡、蜂蜡、硬脂酸置于蒸发皿中，于水浴中加热熔化，再加入白凡士林、液状石蜡、双硬脂酸铝，加热完全熔化后混匀，保温于80?。 (2) 水相:将氢氧化钙、尼泊金乙酯加入蒸馏水中，加热至80?左右溶解。 (3)将水相以细流状加到相同温度的油相中，并于水浴上保持恒温不断顺向搅拌几分钟，自水浴取下后在室温继续搅拌至呈乳白色半固体即得W/O型乳剂基质。 46 (三) 水溶性软膏基质的制备 1(羧甲基纤维钠软膏基质 【处方】 羧甲基纤维素钠 1.2g 甘油 3.0g 尼泊金乙酯 0.04g 蒸馏水 20.0g 【制法】 (1) 取羟甲基纤维素钠置于研钵中，加入甘油研匀，加入水12ml使完全溶解。 (2) 然后边研边加入溶有尼泊金乙酯的水溶液，研磨均匀，即得水溶性基质。 【注释】 用CMC-Na等高分子物质制备溶液时，可先撒在水面上，放置数小时，切忌搅动，使慢慢吸水充分膨胀后，再加热即溶解。否则因搅动而成团，使水分子难以进入而导致很难溶解制得溶液。若先用甘油研磨而分散开后，再加水时则不结成团块，会很快溶解。 2(卡波沫凝胶基质的制备 【处方】 甘油 24.4g 1%苯甲酸钠水溶液 1ml 蒸馏水 24.7ml 卡波沫940 0.25g 三乙醇胺 0.25g 【制备】 (1)在搅拌下，将卡波沫940缓慢加入甘油中，搅拌至卡波沫940全部分散。 (2)加水，搅拌均匀后，加三乙醇胺，搅拌均匀后，加苯甲酸钠水溶液，搅拌均匀后，即得。 【操作注意】 (1)卡波沫940在水中分散时应注意彻底分散均匀，不能成团。 (2)卡波沫在搅拌易时产生气泡，所以胶体加热时间一般应以除尽气泡为度。 47 (3)1,苯甲酸钠水溶液的配制:称取苯甲酸钠1g，用蒸馏水定容至100ml，即得。 (四) 5%双氯酚酸钾软膏基质的制备 【处方】 双氯酚酸钾粉末 0.5g 不同基质 9.5g 【制备】 (1)双氯酚酸钾单软膏剂的制备:称取双氯酚酸钾粉末0.5g置研钵中，分次加入单软膏基质9.5g，研匀即得。 (2)双氯酚酸钾凡士林软膏剂的制备:称取凡士林9.5g于蒸发皿中，置水浴上加热熔化，搅拌下加入双氯酚酸钾粉末0.5g，搅匀，冷却凝固，即得。 (3)双氯酚酸钾O/W(W/O)乳剂型软膏剂的制备: 称取双氯酚酸钾粉末0.5g置研钵中，分次加入O/W(W/O)型乳剂基质9.5g，研匀，即得。 (4)双氯酚酸钾水溶性软膏剂的制备: 称取双氯酚酸钾粉末0.5g置研钵中，分次加入水溶性基质(水溶性基质中选一)9.5g，研匀，即得。 【质量检查】 (1)取已制备的5种双氯酚酸钾软膏剂，分别填于内径约为2cm的软膏释放管内(管高约为2cm)，装填量为1.5cm高，管口用玻璃纸包扎，使管口的玻璃纸无褶皱且与软膏剂贴无气泡。 (2)将上述软膏释放管按封贴玻璃纸面向下置于装有100ml37?蒸馏水的大试管中(大试管37?的恒温水浴中)，软膏的下面浸于水面下约1mm(定面积释放)。分别于第15，30，45，60，90，120，150min取样，每次取出5ml(每次取前应搅拌均匀)，并同时补加5ml蒸馏水，按方法测定含量。 (3)含量测定:将各时间样品液5ml，置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，在275nm的波长处测定吸收度，将吸收度代入标准曲线中计算，得出累积释放量。 标准曲线的绘制:精密称取经105?干燥至恒重的双氯酚酸钾对照品适量，加水溶解并定量稀释成每1ml中含5、7.5、10、12.5、15、17.5μg的溶液，照分 48 光光度法(《中国药典》2005版二部附录?A)，在275nm的波长处测定吸收度，以浓度为横坐标、吸收度为纵坐标进行线性回归，得标准曲线。 【操作注意】 (1)双氯酚酸钾需先粉碎成100目细粉。 (2)在测定释放样品时，如果吸收度超过0.8，则用水适当稀释后再测定，测定后要将稀释得倍数代入结果中。 五、实验结果 1. 记录不同时间药物的释放量，列于下表。 表6-1 琼脂扩散法测定数据 基质 呈色区高度，mm 时间(h) 单软膏 O/W型乳W/O型乳水溶性基水溶性基 剂基质 剂基质 质1 质2 1 2 3 6 9 24 K 22. 以Y为纵坐标，t为横坐标作图，求出K值(斜率)，并比较不同的K值，讨 论扩散速度的快慢。 3. 制得的水杨酸软膏涂布在自己的皮肤上，评价是否细腻，比较四种软膏的黏 稠性与涂布性，讨论四种软膏中各组分的作用。 六、结论与讨论 七、思考题 1. 软膏剂制备过程中药物加入方法有几种, 2. 不同类型软膏基质的作用特点是什么, 3. 影响药物从软膏基质中释放的因素有哪些, 4. 软膏中药物释放试验中，半透膜选择有何要求, 49 实验七 片剂的包衣 (提高型实验) 一、 实验目的 1(掌握包衣工艺对素片的要求。 2(掌握包衣材料的种类与特点。 3(熟悉用锅包衣法制备薄膜衣片的技术。 4(了解包衣材料的配制方法。 二、实验原理 在片剂表面上包一适宜材料的片剂称包衣片，用于包衣的片剂称素片或片芯。包衣片主要有两大类，即糖衣片、薄膜衣片。薄膜衣片又分为普通薄膜衣片、肠溶薄膜衣片及缓控释包衣片(胃肠不溶薄膜衣片)等。 包衣的目的有:1.避光、防潮，以提高药物的稳定性;2.掩盖药物的不良气味;3.隔离配伍禁忌成分;4.不同颜色的包衣，增加药物的识别能力，增加用药的安全性;5.包衣后表面光洁，提高流动性;6.提高美观度;7.改变药物的释放部位及速度，如胃溶、肠溶、缓释、控释等。 包衣的方法有滚转包衣法、流化床包衣法及压制包衣法等。常用的高效包衣机和糖衣锅属于滚转包衣机。薄膜包衣时应注意几个重要环节:1.热风交换率;2.喷液输出量;3.喷枪的雾化及喷枪距片床的距离;4.素片翻滚速度等。 薄膜包衣材料分为水溶性包衣材、醇溶性包衣材料。包衣材料的主要成分有成膜材料、增塑剂、致孔剂等。醇溶性包衣具有易燃易爆、污染环境等特点。近年来发展的水分散系包衣材料安全，具有很好的应用前景。 三、 实验仪器与材料 仪器:糖衣锅、100目筛、烧杯、崩解仪、硬度计、溶出仪。 材料:自制阿司匹林片、羟丙甲纤维素(HPMC)、防潮性欧巴代(带颜色)、乙醇。 四 、实验内容 【包衣液的配制】 50 将HPMC 4g溶解在80,乙醇95g中，加热至40?，在搅拌状态下缓缓、连续撒入色彩包衣粉欧巴代5g。加入完毕后开始计时，继续搅拌45min。包衣液不应有结块，必要时过100目筛2次，滤出块状物，待包衣液混合均匀后即可用。 【包衣操作】 (1)取阿司匹林素片适量，置包衣锅内，锅内设置三块挡板、吹热风使素片温度达到40,60?。 (2)调节气压，使喷枪喷出雾状、再调好输液速度即可开启包衣锅(每分钟30,50转)。 (3)喷入包衣液直达片面色泽均匀一致，停止喷包衣液，根据片面粘连程度决定是否继续转动包衣锅。包衣完毕，取出片剂，60?干燥。 【质量检查】 外观，增重，硬度，崩解，耐湿、耐水、崩解、溶出试验并与素片比较。 【操作注意】 (1)要求素片硬度足够、耐磨，包衣前筛去细粉，以防包衣片片面不光洁。 (2)配制包衣液时，使包衣粉成细流缓慢而且不间断地加入，应一次性撒入。包衣液中不应有结块。 (3)包衣操作时，包衣液的喷速与吹风速度应适宜，使片面略带润湿，而且不使片面粘连。温度不宜过高或过低。温度高则干燥过快，成膜不均匀;温度低则干燥太久，造成粘连。 五、实验结果 (一)实验结果 1. 加入增塑剂的包衣材料有(韧性、弹性、脆性)，(易、不易)折断。 2. 将包衣前后片剂的质量检查结果记录于下表。 表7-1 包衣前后片剂的质量检查结果 编号 外观 片重(mg) 硬度(kN) 崩解时限(min) 包衣前 包衣后 比较结果 51 (二)讨论 1. 增塑剂在包衣材料中起什么作用, 对包衣片剂的质量有什么影响。 2. 素片质量对包衣过程与质量的影响。 3. 制备包衣液时需要注意的问题及对衣膜质量的影响。 4. 包衣材料对包衣片剂质量的影响。 六、结论与讨论 七、思考题 1(有机溶剂包衣和水分散系包衣工艺的优缺点, 2(薄膜包衣材料应具备哪些条件，在包衣过程中哪些因素对包衣质量的影响较 大，如何控制和调整, 3(什么情况下需要包衣, 52 实验八 固体分散体的制备及验证 (提高型实验) 一、实验目的 1(掌握固体分散体共沉淀物的制备工艺。 2(了解验证固体分散体形成的方法。 二、实验原理 固体分散体又称固体分散物，是药物与载体混合制成的高度分散的固体分散体系。采用水溶性载体，将难溶性药物制成固体分散体，可以显著提高药物的溶出与吸收，从而提高药物的生物利用度。固体分散体还可起到长效作用，如用乙基纤维素、聚丙烯酸树脂等一些缓释材料为载体，可制备缓释固体分散物。固体分散物可进一步制成片剂、胶囊剂、栓剂、颗粒剂等，也可直接制成滴丸剂。 固定分散体常用的载体有聚乙二醇类，最常用的是PEG 4000和PEG 6000，它们的熔点低(50,63?)，毒性较低，化学稳定性好，但在180?以上可分解，易溶于水和多种有机溶剂。聚乙烯吡咯烷酮类，为无定形高分子聚合物，常选用PVP k15、PVP k30等，易溶于水和多种有机溶剂。还有含聚氧乙烯基的表面活性剂如泊洛沙姆(Ploxamer)188和卖泽类、纤维素及其衍生物等。 固体分散体常用的制备方法有: (1)熔融法 是将药物与载体混匀后，加热熔融，并在剧烈搅拌下迅速冷却固化。本方法适用于熔点较低的药物。 (2)溶剂法 又称共沉淀法，将药物与载体共溶于同一溶剂系统中，蒸去溶剂即得共沉淀固体分散体。本方法适合于高熔点的药物。 (3)溶剂-熔融法 将药物溶于有机溶剂中制成溶液，加入熔融的载体中，搅匀后冷却固化即得。适用于高熔点、不耐热的药物。 (4)研磨法 将药物和载体混匀后，长时间强力研磨，使药物与载体以氢键结合形成固体分散体。所用载体比例较高，适用于小剂量药物。 (5)喷雾干燥(或冷冻干燥)法 将药物和载体溶解于同一溶剂中，喷雾干燥或冷冻干燥除去溶剂即得。适用于遇热不稳定的药物。 根据药物的分散状态及制备方法，可把固体分散体分为低共熔混合物、共沉淀物和固态溶液三种类型，它们中药物的分散状态分别为微晶、无定形及分子三种形式。三种类型均可提高药物的溶出速度，其中以固态溶液的效果最好。固体 53 分散体提高溶出速度的原理主要有以下几点: (1)药物以分子或无定形、亚稳定型、微晶等状态分用在载体中，分散度增大。 (2)可溶性载体增加了药物的润湿性。 (3)载体和药物之间由于氢键作用或络合使用及粘度增大，抑制了药物结晶的形成及成长，保证了药物的高度分散性。 (4)药物在载体中形成过饱和的固态溶液，服用后在胃肠液中析出细小的药物微料，分散度高，溶出速度快。 药物与载体是否形成固体分散体及药物的分散状态可通过溶出速度、平衡溶解度、熔点的测定、X-射线衍射、差热分析及偏光显微镜等方法验证。 三、实验仪器与材料 仪器:紫外分光光度计，溶出度测定仪，量瓶，蒸发皿，干燥器，恒温水浴。 材料:布洛芬，黄芩苷，PVP k30，无水乙醇，二氯甲烷，0.2mol/L磷酸氢二钾，0.2mol/L氢氧化钠，蒸馏水。 四、实验内容 (一)布洛芬固体分散体(共沉淀物)的制备 1(处方 布洛芬 0.5g PVP 2.5g 2(制法 (1)布洛芬固体分散体的制备 取PVP 2.5g置蒸发皿中，加无水乙醇-二氯甲烷(1:1体积分数)混合溶剂10ml，在50,60?水浴上加热使溶解，再将0.5g布洛芬加入，搅拌使溶解，不断搅拌蒸去溶剂，然后将蒸发皿置真空干燥器内，于60?，80,100KPa真空度条件下干燥1小时，粉碎过80目筛备用。 (2)布洛芬PVP物理混合物的制备 按共沉淀物中布洛芬-PVP的比例，称取布洛芬和PVP，混合均匀，即得。注意不能研磨，否则，可能形成研磨法制备的固体分散体。 (二)黄芩苷固体分散体(共沉淀物)的制备 1(处方 54 黄芩苷 0.5g PVP K-30 4.0g 2(制法 (1)黄芩苷固体分散体的制备 取PVP 0.5g、PVP K-30 4.0g，置蒸发皿中，加无水乙醇10ml，在60,70?水浴上加热溶解，搅拌下快速蒸去溶剂，取出蒸发皿，置真空干燥器内，于60?，80,100KPa真空度条件下干燥1小时，粉碎过80目筛备用。 (2)黄芩苷PVP物理混合物的制备 按共沉淀物中黄芩苷-PVP的比例，称取黄芩苷和PVP，混合均匀，即得。注意不能研磨，否则，可能形成研磨法制备的固体分散体。 (三)注释 1.如果具备旋转蒸发仪，建议将溶解与溶剂回收操作均用该仪器完成。 2.在共沉淀物的制备过程中，溶剂的蒸发过程尽量快速进行。因为溶剂的蒸发速度是影响药物晶析与共沉淀物均匀性的重要因素。加快溶剂的蒸发，则药物的结晶不易析出，可获得均匀性好的共沉淀物，否则易析出结晶，共沉淀物均匀性差，影响药物的溶出。 3.在制备共沉淀物时，应尽量避免湿气的引入，否则不易干燥，难以粉碎。 (四)质量检查 1.熔点测定 (1)布洛芬固体分散体 分别取布洛芬粉末、PVP粉末、布洛芬-PVP物理混合物及共沉淀物粉末装入毛细血管中，按中国药典二部附录VIC第一法测定样品的熔点，并记录入8-1中。 (2)黄芩苷固体分散体 分别取黄芩苷粉末、PVP粉末、黄芩苷-PVP物理混合物及共沉淀物粉末装入毛细血管中，按中国药典二部附录VIC第一法测定样品的熔点，并记录于表8-2中。 2.溶出速度的测定(对布洛芬固体分散体进行测定) (1)溶出介质的配制 取浓度为0.2mol/L磷酸氢二钾溶液250ml和浓度为0.2mol/L，NaOH溶液175ml，加新煮沸过的蒸馏水定容至1000ml，摇匀即得pH7.2磷酸盐缓冲液。 55 2(标准曲线的制备 (1)配制标准溶液 精密称定干燥至恒重的布洛芬10mg于50ml量瓶中，加无水乙醇溶解，并稀释至刻度。配成每升含布洛芬200mg的标准溶液。 (2)制备标准曲线 精密吸取标准溶液0.5 、1、2、3、4、5ml分别置100ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，分别得到每升含布洛芬1、2、4、6、8、10mg的标准样品。以溶出介质为空白，将样品用紫外分光光度计在222nm波长处测定吸收度(A)，记入表8-3中，并以A为纵坐标，C(标准样品浓度，mg/L)为横坐标，绘制标准曲线或求出标准曲线回归方程，备用。 3(溶出速率测定 按中国药典二部附录XC第二法。仅将转篮换为搅拌桨，其它装置不变。置取溶出介质(pH7.2磷酸盐碱缓冲液)900ml，注入操作容器内，加温使介质温度维持在37?0.5?，开动电机并调整搅拌桨的转速为75r/min。精密称取相当于布洛芬100mg的布洛芬——PVP共沉淀物或物理混合物，投入操作容器内，并开始计时。开始于5、10、15、20、25、30min取样5ml，同时补加同体积预热至37?的溶出介质。样品经微孔滤膜(孔径0.8um)过滤，精密量取续滤液2ml置25ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，以溶出介质为空白，在222nm处测定吸收度(A)，记入表8-4中。 五、实验结果 1( 熔点的测定 应注明各种物料的熔点范围。 表8-1 布洛芬固体分散体熔点测定数据 样 品 熔点，? 布洛芬 PVP 布洛芬-PVP物理混合物 布洛芬-PVP共沉淀物 比较四种样品的熔点，说明共沉淀物的形成。 表8-2 黄芩苷固体分散体熔点测定数据 56 样 品 熔点，? 黄芩苷 PVP 黄芩苷-PVP物理混合物 黄芩苷-PVP共沉淀物 比较四种样品的熔点，说明共沉淀物的形成。 2(标准曲线的制备 表8-3 标准曲线测定数据 2 4 8 12 16 标准样品浓度，mg/L A (1)绘制标准曲线。 (2)求出标准曲线回归方程。 2(累积溶出量 根据测得样品的吸收度(A)和标准曲线方程计算溶出样品的浓度C，记入表8-4中，并根据式8-1计算累积溶出量(%)，记入表8-4中。 C，V，稀释倍数 (8-1) ，，累积溶出量%,，100W 式中C为t时间溶出样品浓度(mg/L);V为介质体积(L);W为投药量(mg);稀释倍数在正常情况下为12.5。 表8-4 布洛芬溶出速度测定数据 布洛芬-PVP共沉淀物 布洛芬-PVP物理混合物 溶出时间累积溶 A C 累积溶出量 (min) A 出量C(mg/L) (mg/L) (%) (%) 5 10 15 57 20 25 30 3(绘制溶出曲线 以累积溶出量(%)为纵坐标，时间为横坐标，分别绘制布洛芬-PVP共沉淀物及物理混合物的溶出曲线，并比较两者的溶出速度，说明共沉淀物的形成。 六、结论与讨论 七、思考题 1(固体分散体可分为几种,其提高难溶性药物和生物利用度的机理有哪些, 2(本实验中制备固体分散体的方法是什么, 3(物理混合物与共沉淀物的熔点及溶出速度是否一样,为什么, 58 实验九 微囊的制备 (提高型实验) 一、实验目的 1(掌握微囊制备的常用方法。 2(通过液状石蜡微囊的制备，进一步理解单凝聚法和复凝聚法制备微囊的基本原理。 3(了解微囊形成的条件及影响微囊形成的因素。 二、实验原理 微型胶囊(简称微囊)系利用高分子材料(通称囊材)、将固体药物或液体药物(通称囊心物)包裹成直径为0.01-200μm的微小胶囊。药物微囊化后，具有缓释作用，可提高药物的稳定性，掩盖药物的不良气味和口味，降低药物对胃肠道的刺激性，减少复方药物的配伍禁忌，改善药物的流动性与可压性，使液态药物可固体化。根据临床需要可将微囊制成散剂、胶囊剂、片剂、注射剂、软膏等。 微囊的制备方法很多，可归纳为物理化学法、化学法以及物理机械法三大类。可根据药物和囊材的性质与微囊的粒径、释放性能等要求进行选择。其中单凝聚法和复凝聚法应用较广，是水不溶性固体或液体药物制备微囊常选用的方法，是物理化学法中比较简单的两种方法。 复凝聚法的基本原理为:利用两种带有相反电荷的高分子材料作为囊材，将囊心药分散在囊材的水溶液中，在一定条件下，当两种具相反电荷的亲水胶体溶液相遇时，则由于电荷中和而产生凝聚，将药物包裹而形成微囊。本实验以明胶-阿拉伯胶为囊材，采用复凝聚法制备液状石蜡微囊。阿拉伯胶为多聚糖，在水 -溶液中其分子链上含有一COOH和-COO，因此带有负电荷;而明胶为蛋白质， -+分子结构上含有-COOH和-NH，水溶液中含有其相应的解离基团-COO和-NH，23在等电点以上带有负电荷，在等电点以下带有正电荷。将药物与阿拉伯胶溶液制成乳剂(内相为液状石蜡，外相为水，阿拉伯胶为乳化剂分散于两相界面)，在40,50?与等量的明胶溶液混合，由于此时明胶仅带有少量的正电荷，并不发生凝聚现象。若用醋酸调节混合液pH至3.9,4.1时，则明胶(A型)全部带有正电荷，与带负电荷的阿拉伯胶互相交联，将药物包裹形成微囊。这里微囊比较 59 “软”，用40?蒸馏水稀释，不断搅拌，防止微囊粘连。降低温度达到胶凝点以下，使之形成较硬的微囊，再加甲醛与明胶发生胺缩醛反应形成甲醛明胶而使囊膜固经，介质pH8,9时可使胺缩醛反应完全，使形成的微囊长久保持囊形，不粘连，不凝结。 单凝聚法的基本原理为:以一种高分子化合物为囊材，将药物分散在囊材的水溶液中，然后加入凝聚剂(强亲水性非电解质或强亲水性电解质)，由于凝聚剂夺走了囊材胶粒上水合膜中的水，致使体系中囊材的溶解度降低而凝聚出来形成含药微囊。这种凝聚作用是可逆的，可利用这种可逆性使凝聚过程反复多次、直至制成满意的微囊。再利用囊材的某些理化性质，使形成的凝聚囊胶并固经，形成稳定的微囊。 三、实验仪器与材料 仪器:显微镜、组织捣碎机，电动搅拌器，水浴，pH计，烘箱，抽滤装置等。 材料:明胶(复凝聚法用A型，单凝聚法AB型均可)，阿拉伯胶，液状石蜡，12.3mol/L甲醛溶液，1.67mol/L醋酸，200g/L氢氧化钠，600g/L硫酸钠，精密pH试纸，淀粉，蒸馏水等。 四、实验内容 (一)复凝聚法制备液体石蜡微囊 1(处方 液状石蜡 5g 阿拉伯胶 5g A型明胶 5g 12.3mol/L甲醛溶液 2.5ml 1.67mol/L醋酸溶液 适量 200g/L氢氧化钠溶液 适量 2(制法 (1)液状石蜡乳的制备 取阿拉伯胶5g，置250ml烧杯中，用100ml60?的蒸馏水溶解，加液状石蜡5g，于组织捣碎机中快速乳化2min，在显微镜下观察是否成囊，记录结果。然后将此液倒回250ml的烧杯中，置50?恒温水浴中保温，备用。 60 (2)明胶液的制备 取A型明胶5g，用100ml 60?的蒸馏水浸泡膨胀后，于50?恒温水浴中不断搅拌使之完全溶解，保温以防凝固，备用。 (3)微囊的制备 将明胶液加入液状石蜡乳剂中，不断搅拌，测定混合液的pH值，显微镜下观察是否成囊，记录结果。 根据测得的混合液pH，用1.67mol/L醋酸调节pH为3.9,4.1，不断搅拌，在显微镜下观察是否成囊，记录结果。 (4)囊膜的固化 将上述微囊液转入1000ml烧杯中，加油40?蒸馏水400ml，自水浴中取出烧杯，不断搅拌，自然冷却，当温度降至32,36?时，向烧杯中加入冰块，使温度急速降至5?左右，加12.3mol/L甲醛2.5ml，搅拌5min，用200g/L氢氧化钠溶液调节pH至8.0,8.5，继续搅拌30min，在显微镜下观察是否成囊，记录结果。 (5)计算收率 将烧杯静置，抽滤，用蒸馏水洗涤至无甲醛气味，pH呈近中性，抽干即得。也可加入6%(质量分数)的淀粉(或糊精)制软材，过16目筛制粒，50?以下干燥得微囊颗粒，称重，计算收率。 3(注释 (1)制备微囊的搅拌速度要适中，太慢微囊粘连，太快微囊变形。 (2)明胶是最常用的囊材，按水解方法不同有A型和B型之分。酸法水解制得的是A型明胶，其等电点为7.0,9.0;B型明胶是用碱法水解制得的，等电点是4.7,5.0。当pH在等电点以上时，明胶带负电荷，pH在等电点以下则带正电荷。两种明胶在成膜性能上无明显差别，但A型明胶性质较稳定且不易长霉。制备微囊所用的明胶为A型明胶。 (3)处方中甲醛的作用是使明胶变性促使囊膜固化，甲醛用量的多少及环境的pH均影响明胶变性的程度，同时也影响药物释放的快慢。Ph8.0,8.5是囊膜固化发生胺缩醛反应的最适宜的环境，凝胶胶链形成的网状结构孔隙小，热稳定性好，可长久保持囊形不变。若囊心的不宜用碱性介质时，可用2.5mol/L戊二醛在中性介质中使明胶交联完全，使囊膜固化。 (4)采用复凝聚法制备微囊时，应于50?左右将其烘干，不应室温或低温干燥，以防粘连结块。保存微囊的方法，应根据将要制成的剂型而定，如果制成的是固体剂型，可加适量的辅料将其制成颗粒干燥后保存;如果制成的是液化气体剂型，可暂时混悬于蒸馏水中保存。 61 (二)单凝聚法制备液状石蜡微囊 1(处方 液状石蜡 5g 明胶 5g 1.67mol/L醋酸溶液 适量 12.3mmol/L甲醛溶液 2.5ml 600g/L硫酸钠溶液 适量 蒸馏水 适量 2(制法 (1)明胶液的制备 称取明胶5g，用100ml 60?蒸馏水浸泡膨胀后，于50?恒温水浴中不断搅拌使之完全溶解，保温以防凝固，备用。 (2)液状石蜡乳的制备 称取液状石蜡5g于烧杯中，加明胶液混合，于组织捣碎机中快速乳化2min，即得均匀的乳剂，用1.67mol/L醋酸溶液调节pH为3.5,3.8，于50?恒温水浴中保存。 (3)微囊的制备 ?制备凝聚囊:量取适量600g/L的硫酸钠溶液，在不断搅拌下滴入液状石蜡乳中，在显微镜下观察成囊的程度，根据所消耗的硫酸钠溶液的体积数，计算体系中硫酸钠的浓度;?配制硫酸钠稀释液:硫酸钠稀释液的浓度，应比成囊体系中硫酸钠的浓度增加15g/L，用量为成囊体系的3倍以上(所消耗硫酸钠溶液的体积与制备液状石蜡乳所用蒸馏水的体积之和乘以3)，液温15?;?制备沉降囊:将凝聚囊倾入稀释液中，分用，静置，沉降，倾去上清液，用硫酸钠稀释液洗2,3次，除去多余的明胶，即得沉降囊;?囊膜固化:将沉降囊混悬于硫酸钠稀释液400ml中，加12.3mol/L甲醛溶液2.5ml，搅拌5min，用200g/L氢氧化钠溶液调节pH为8.0,9.0，继续搅拌20,30min，静置，待微囊完全沉降，倾去上清液，过滤，用蒸馏水洗至无甲醛味，抽干，即得;?微囊保存:将以上得到的微囊，根据所要制备的剂型加辅料制成颗粒或混悬于蒸馏水中，放置备用;?计算收率。 3(注释 (1)配制硫酸钠稀释液，浓度不能过高或过低，否则会使微囊溶解或粘连成团，无法保持囊形。 (2)硫酸钠稀释液浓度的计算方法为:若制备微囊时硫酸钠凝聚剂(600g/L) 62 用去50ml，制备液体石蜡乳时加蒸馏水100ml，则微囊体系中硫酸钠的浓度为: 600g/L，0.05L,200g/L 0.05L，0.10L 再增加15g/L即215g/L为硫酸钠稀释液的浓度。 (3)600g/L硫酸钠溶液是单凝聚法制备微囊时的凝聚剂，由于硫酸钠是含十个结晶水的晶体，浓度较高，在低温时，很容易析出晶体，故应配制后加盖放置于约50?恒温水浴中保存备用。 (4)囊心物为水不溶性固体或液体药物时，只要不与囊材及固化剂发生化学反应，均可按上述方法制成微囊。 (5)制备液状石蜡乳时，如果没有组织捣碎机，也可在研钵中采用研磨法制备。 (三)微囊大小的测定 微囊的形态大小取决于囊心物的性质及囊材的凝聚方式，微囊可以呈各种不同的形状，如球状实本、平滑球状膜壳、葡萄串状等。本实验采用凝聚法制备的微囊均为圆球形，测定微囊大小的方法，可用校正过的带目镜测微仪的光学显微镜测定，亦可用库尔特计数器测定微囊的大小与粒度分布。 五、实验结果 (1)分别绘制用单凝聚法和复凝聚法制得的液状石蜡微囊的形态图，并描述在显微镜下观察到的各制备工序中的形态与现象。 (2)将复凝聚法与单凝聚法制备的液状石蜡微囊的各成分投入量与测定结果记录于表9-1和表9-2中。 表9-1 液状石蜡微囊复凝聚法制备记录 加入成分 用量 测量项目 测量结果 阿拉伯胶 混合液的pH A型明胶 微囊平均粒径 液状石蜡 微囊收率 12.3mol/L甲醛溶液 1.67mol/L醋酸溶液 200g/L氢氧化钠溶 63 液 淀粉 表9-2 液状石蜡微囊单凝聚法制备记录 加入成分 用量 测量项目 测量结果 明胶 液状石蜡乳的pH 液状石蜡 凝囊剂体积 12.3mol/L甲醛溶液 成囊体系中硫酸钠 浓度 200g/L氢氧化钠溶稀释液的浓度 液 1.67mol/L醋酸溶液 稀释液的体积 600g/L硫酸钠溶液 微囊平均粒径 淀粉 微囊收率 六、结论与讨论 七、思考题 1(单凝聚法与复凝聚法制备微囊的基本的原理是什么, 2(单凝聚法与复凝聚法制备微囊的关键各是什么, 3(微囊的大小、形状与哪些因素有关, 4(复凝聚法制备微囊时，选择什么样的明胶，怎样选择，为什么, 5(单凝聚法制备微囊时，以明胶为囊材，稀释液的浓度为什么比成囊体系 的浓度大,怎样计算, 实验十 粉体流动性测定 (提高型实验) 64 一、实验目的 1(掌握常用流动性参数的测定方法。 2(熟悉影响粉体流动性的因素(形状、颗粒大小、助流剂种类和含量)。 3(了解粉体助流剂的助流原理。 二、实验原理 粉体的流动性不仅影响正常的生产过程，而且影响制剂质量，因此在固体制剂的制备过程中必须考虑的重要性质。测定流动性的目的在于可预测粉体物料从料斗中流出的能力、包装与分装的难易程度、重量差异和含量均匀度等。 表示粉体流动性的参数有:休止角、流出速度、压缩度、久野方程、北川方程的一些参数等。 1. 休止角 粉体堆积层的自由斜面在静止的平衡状态下，与水平面所形成的最大角。休止角测定方法:固定漏斗法、固定圆锥法、排除法、倾斜箱法、转动圆筒法等。常用的方法是固定圆锥法(亦称残留圆锥法)，是将粉体注入到圆盘中心上，直到粉体堆积层斜边的物料沿圆盘边缘自动流出为止，停止注入，测定休止角。 2. 流出速度 将一定量的粉体装入漏斗中，测定其全部流出所需要的时间来计算。如果粉体的流动性很差而不能流出时，加入100μm的玻璃球助流，测定自由流动所需要玻璃球的最少加入量(W,)，加入量越多流动性越差。 t 3. 压缩度 振动流动时测得的流动性，可评价振动加料、振动筛、振动填充与振动流动等。压缩度表示法:C,=100(ρ-ρ) / ρ，式中ρ—振动后最紧密度;f0f f ρ—振动前最松密度。实践证明，压缩度在20,以下时流动性较好，当压缩度达0 到40,,50,时粉体很难从容器中流出。 三、实验仪器与材料 仪器:休止角测定仪，流出速度测定仪，100μm的玻璃球，粉体振动仪 材料:微晶纤维素微球、微晶纤维素粉末、淀粉、滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶。 四、实验内容 (一)休止角的测定 65 【方法】 将待测物料轻轻地、均匀地落入圆盘中心部，使粉体形成圆锥，当物料从粉体斜边沿圆盘边缘中自由落下时停止加料，用量角器测定休止角(或测定圆盘的半径和粉体的高度，计算休止角，tgζ=高/半径)。 【考察内容】 (1)分别取微晶纤维素微球、微晶纤维素粉末和淀粉50g，测定休止角，比较不同物料，同种物料的不同形状与大小对休止角的影响。 (2)分别称取微晶纤维素粉末(或乳糖)50g，3份，分别向其中加入1,的滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁，混合均匀后测定休止角，比较不同润滑剂的助流效果。 (3)称取微晶纤维素粉末50g，6份，分别向其中加入0.5,、1.0,、1.5,、2.0,、2.5,、5.0,的滑石粉，混合均匀后测定其休止角，比较助流剂的量对流动性的影响。以休止角为纵坐标，加入量为横坐标，绘出曲线。选择最适宜加入量。 【操作注意】 为使物料注入到圆盘中心部，使漏斗的出料管对着圆盘中心，物料从漏斗上部缓缓加入。如果流动性差不易从漏斗流下时，在漏斗上部放一筛子(16,18目)，边过筛，边加入。必要时适当轻敲筛子和漏斗。 (二)流出速度的测定 【方法】 将欲测物料轻轻装入流出速度测定仪(或三角漏斗中)，打开下部流出口滑门，测定全部物料流出所需时间。 【考察内容】 (1)分别称取微晶纤维素微球、微晶纤维素粉末和淀粉约20g，测定流出速度，比较不同物料，同种物料的不同形状与大小对流出速度的影响。 (2)分别称取微晶纤维素粉末(或乳糖)20g，3份，分别向其中加入1,的滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁，混合均匀后测定流出速度，比较不同润滑剂的助流效果。 66 (3)称取微晶纤维素粉末50g，6份，分别向其中加入0.5,、1.0,、1.5,、2.0,、2.5,、5.0,的滑石粉，混合均匀后测定其流出速度，比较助流剂的量对流动性的影响。以流出速度为纵坐标，加入量为横坐标，绘出曲线。选择最适宜加入量。 (4)分别称取微晶纤维素粉末与淀粉，其中加入100μm的玻璃球助流，比较加入的玻璃球量。 (三)压缩度的测定 【方法】 (1)将欲测物料分别精密称定(30g)左右，轻轻加入量筒中，测量体积，计算并记录最松密度。 (2)安装于粉体振动仪中进行多次振动，直至体积不变为止，测量最终体积，计算并记录最紧密度。 (3)分别代入公式计算压缩度。 【考察内容】 (1)分别称取微晶纤维素微球、微晶纤维素粉末和淀粉约30g，测定压缩度，比较不同物料，同种物料的不同形状与大小对压缩度的影响。 (2)分别称取微晶纤维素粉末(或乳糖)30g，3份，分别向其中加入1,的滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁，均匀混合后测定压缩度，比较不同润滑剂的助流效果。 (3)称取微晶纤维素粉末50g，6份，分别向其中加入0.5,、1.0,、1.5,、2.0,、2.5,、5.0,的滑石粉，均匀混合后测定其压缩度，比较助流剂的量对压缩度的影响。以压缩度为纵坐标，加入量为横坐标，绘出曲线。选择最适宜加入量。 五、实验结果 (一)各种物料流动性的测定结果 见表10-1,10-4。 表10-1 不同物料、粒径、形状对流动性参数的测定结果 微晶纤维素微球 微晶纤维素粉末 淀粉 67 1 2 3 1 2 3 1 2 3 休止角 平 均 流出速度 平 均 表10-2 不同润滑剂(1%)对流动性参数的测定结果 滑石粉 微粉硅胶 硬脂酸镁 1 2 3 1 2 3 1 2 3 平 均 流出速度 平 均 表10-3 不同量的滑石粉对微晶纤维素流动性参数的测定结果 0.5% 1.0% 1.5% 2.0% 2.5% 5.0% 加入量 休止角 流出速度 表10-4 玻璃球对微晶纤维素和淀粉流动速度的影响 物料 加入玻璃球前流出速度 加入玻璃球后流出速度 微晶纤维素粉末 淀 粉 (二)讨论 1. 显微镜法观察粉体粒子的大小与形状，分析其对流动性的影响。 2. 分析助流剂种类及用量对流动性的影响。 3. 分析不同物料流动性的差异。 4. 不同物料的流动性有差异的主要原因是什么, 六、结论与讨论 68 七、思考题 1. 影响流动性的主要因素有哪些, 2. 助流剂的机制时什么,助流剂量过多会影响流动性的原因是什么, 3. 硬脂酸镁是润滑剂，与助流剂的作用机制有什么不同, 4. 粉体的流动性在制剂过程中有什么重要作用, 69 实验十一 药物溶解度与分配系数的测定 (提高型实验) 一、实验目的 1(掌握药物溶解度与分配系数的测定原理与测定方法。 2(熟悉影响药物溶解度与分配系数的因素。 二、实验原理 药物的溶解度与分配系数是设计药物制剂的重要依据之一，是药物制剂处方前研究工作的主要内容，它们可以影响药物的吸收与生物利用度。药物溶解度是在一定温度下，药物溶解在溶剂中达到溶解平衡时所形成的饱和溶液的浓度，可以用质量百分数、物质的量浓度(mol/L)或质量摩尔浓度(mol/kg)等表示。如果药物在溶剂中没有解离或缔合，此时的溶解度称为特性溶解度;如果存在解离或缔合时，则称为表观溶解度。在测定药物溶解度时应考虑到固体药物的晶型、粒子大小、温度、pH值、离子强度和添加剂的影响。 药物分配系数p是指在一定温度下，药物在不相溶的两相溶剂中分配达到平 0衡时，药物在两相中活度的比值，即可表示为:p=C/C=( C -C)/C，式中0WWWW 0C —平衡时药物在油相中的浓度;C —平衡时药物在水相中的浓度;C—最0WW初水相中的药物浓度。由此可见，如能测定药物在两相中分配平衡后的浓度，即可求出该药物的分配系数。 三、实验仪器与材料 仪器:碘瓶(100ml)、锥形瓶(250ml)、注射器(5ml、10ml)、过滤器(Ф3cm)及微孔滤膜(0.45μm)、烧杯(10ml)、容量瓶(100ml)、移液管(0.1ml)及移液管架、磁力搅拌器及搅拌子、紫外分光光度计。 材料:5-氟尿嘧啶、正辛醇。 四、实验内容 -氟尿嘧啶的溶解度测定 (一)5 【测定方法】 (1)饱和溶液的制备:称取5-氟尿嘧啶约1g，放入溶解度测定管(或碘瓶)中，加水50ml，将溶解度测定管放在磁力搅拌器上搅拌。 70 (2)药物浓度平衡时间的确定:当实验(1)样品被搅拌到30、60、80、100、120、140、160min时，分别用玻璃注射器(除去针头)吸取溶液约3ml，然后经微孔滤膜过滤，弃去初滤液，以移液管吸取续滤液0.1ml于100ml容量瓶中，然后加水稀释至刻度，混匀后于波长265nm处测定其吸收度(A)，药物浓度的平衡时间为开始出现相邻样品测定的吸收度(A)值相差小于?0.004时所对应的时间。 (3)饱和溶液浓度的测定:当实验(2)中达到平衡时间所对应的样品静置，同上法用玻璃注射器(去针头)吸取饱和溶液三份(每份3ml)分别经微孔滤膜过滤，弃去初滤液，收集续滤液于小烧杯中，用移液管吸取0.1ml于100ml容量瓶中，然后加水稀释至刻度，混匀后于波长265nm处测定其吸收度(A)，根据 1%E吸收系数()552，计算其浓度。 1cm (二)5-氟尿嘧啶在正辛醇/水中分配系数的测定 【测定方法】 (1)称取5-氟尿嘧啶约0.5g置于锥形瓶中，加水100ml，摇匀，静置1h。用玻璃注射器(除去针头)吸取溶液约20ml，经微孔滤膜(0.45μm)过滤，弃去初滤液，将续滤液滴入小烧杯中，称此溶液为原溶液。用移液管吸取原溶液0.1ml，加水稀释至刻度，于波长265nm处测定其吸收度(A)，根据吸收系数 1%oCE()552，计算药物浓度()。 w1cm (2)取原溶液10ml放入碘瓶中，加入10ml正辛醇，磁力搅拌1h，静置分层。用移液管小心吸取碘瓶底部溶液0.1ml，置于100ml容量瓶中，加水稀释至 1%E刻度于波长265nm处测定其吸收度(A)，根据吸收系数()552，计算药1cm物水溶液的浓度(C)。 W 五、实验结果 (一)5-氟尿嘧啶在水中溶解度的测定 1. 将不同时间下5-氟尿嘧啶溶液的吸收度记录于下表，并确定5-氟尿嘧啶在 水中溶解的平衡时间。 表11-1 不同时间下5-氟尿嘧啶溶液的吸收度 时间(min) 30 60 80 100 120 140 160 71 吸收度(A) 由表中数据确定的平衡时间为 分钟。 2. 将5-氟尿嘧啶在室温水中的溶解度记录于下表。 表11-2 5-氟尿嘧啶溶液在水中的溶解度 室温: ? 编号 1 2 3 平均 吸收度(A) 浓度(g/100ml) (二)5-氟尿嘧啶在正辛醇,水中分配系数的确定 1. 将5-氟尿嘧啶在水溶液中的吸收度记录于下表，并计算其平均浓度。 表11-3 5-氟尿嘧啶溶液在水溶液中的吸收度及浓度 编号 1 2 3 平均 吸收度(A) oC浓度() w 2. 将5-氟尿嘧啶在在正辛醇/水中分配平衡后水溶液中的吸收度记录于下 表，并计算其平均浓度。 表11-4 5-氟尿嘧啶在正辛醇,水中分配平衡后水溶液中的吸收度及浓度 编号 1 2 3 平均 吸收度(A) oC浓度() w 3. 5-氟尿嘧啶在正辛醇/水中的分配系数按平均值计算。 六、结论与讨论 七、思考题 1. 药物的特性溶解度与表观溶解度有何不同,如何求弱酸性药物特性溶解度, 2. 药物的真实分配系数与表观分配系数有何区别，能否求得真实分配系数, 3. 测定药物的溶解度与分配系数时应当考虑哪些主要影响因素, 72 实验十二 药物的增溶与助溶 (提高型实验) 一、实验目的 1(掌握增溶与助溶的基本原理与基本操作。 2(熟悉常见的增溶剂与助溶剂。 3(了解影响药物增溶与助溶的因素。 二、实验原理 增溶与助溶是药剂学中增加水中难溶性药物溶解度的常用方法。 增溶是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中的溶解度增大并形成澄明溶液的过程(因形成胶团而增溶)。具有增溶能力的表面活性剂称增溶剂，被增溶的物质称为增溶质。对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为15,18。常用的增溶剂为聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类。药物的增溶作用受诸多因素影响，如:增溶剂的性质、增溶质的性质、增溶温度、增溶质的加入顺序等。 助溶是指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物、复盐或缔合物，以增加药物在溶剂中的溶解度的过程。这第三种物质称为助溶剂。助溶剂可溶于水，多为低分子化合物，形成的络合物多为大分子。常用助溶剂主要分为两大类:一类是某些有机酸及其钠盐，如:苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸等;另一类是酰胺类化合物，如:尿素、乙酰胺等。因助溶机制较复杂，许多机理至今尚不清楚，因此，关于助溶剂的选择尚无明确的规律可循，一般只能根据药物的性质选用与其能形成水溶性的分子间络合物、复盐或缔合物的物质。 三、实验仪器与材料 仪器:烧杯、玻棒。 材料:布洛芬、茶碱、吐温80、吐温20、吐温40、蒸馏水、二乙胺、烟酰胺。 四、实验内容 (一)增溶剂对难溶性药物的增溶作用 1.吐温80及其加入顺序对布洛芬增溶的影响 【操作】 73 (1)取蒸馏水50ml于100ml烧杯中，加布洛芬50mg，反复搅拌2min，放置约20min，观察并记录布洛芬的溶解情况。 (2)取蒸馏水50ml于100ml烧杯中，加吐温,80 3g，搅拌均匀后，加布洛芬50mg，反复搅拌2min，放置约20min，观察并记录布洛芬的溶解情况，计算药物的溶解度。 (3)取蒸馏水50ml于100ml烧杯中，加布洛芬50mg，搅拌均匀后，加吐温,80 3g，反复搅拌2min，放置约20min，观察并记录布洛芬的溶解情况。 (4)取布洛芬50mg于100ml烧杯中，加吐温,80 3g，搅拌均匀后，加蒸馏水10ml，反复搅拌2min，再加40ml水，搅拌均匀，放置约20min，观察并记录布洛芬的溶解情况。 【操作注意】 (1)操作中各项条件应尽可能保持一致，如:加药量、搅拌时间等。 (2)增溶操作中，样品搅拌后应放置一段时间，以利于药物充分进入胶团。 2.吐温的种类及温度对布洛芬增溶的影响 【操作】 (1)取蒸馏水100ml两份，分别置于200ml烧杯中，分别加吐温,20和吐温,40 6g，搅拌均匀后，分别取50ml置于100ml烧杯中，分别加布洛芬50mg，反复搅拌2min，放置约20min，0.45μm微孔滤膜过滤，取滤液0.5ml，以蒸馏水 1%E稀释并定容至100ml，于波长222nm(，499)下测定吸收度，分别计算药1cm 物溶解度(从上述剩余吐温液中取0.5ml，加蒸馏水稀释并定容至100ml，混匀，作为对照)。 2)取蒸馏水150ml，加吐温,80 9g，搅拌均匀后，量取50 ml两份(剩( 余为对照原液)，各加布洛芬50mg，分别置于室温、55?恒温搅拌约20min，0.45μm微孔滤膜过滤，取滤液0.2ml，以蒸馏水稀释并定容至100ml，对照原液同法稀释后作为对照液，同上法分别测吸收度，计算溶解度并与(1)结果比较。 【操作注意】 (1)操作中各项条件应尽可能保持一致，如:加药量、搅拌时间等。 (2)增溶操作中，样品搅拌后应放置一段时间，以利于药物充分进入胶团。 74 (二)助溶剂对难溶性药物的助溶作用 【操作】 称取茶碱三份，每份约0.1g。 (1)取茶碱一份放入小烧杯中，然后加水20ml，搅拌，观察现象。 (2)取茶碱一份放入小烧杯中，然后加水19ml，搅拌，然后滴加乙二胺约1ml，观察现象。 (3)取茶碱一份放入小烧杯中，加同量烟酰胺后，加水约1ml，搅拌，再补加水至20ml，观察现象。 【操作注意】 注意药品加入顺序。 五、实验结果 1.药物加入顺序对增溶的影响。 2.聚山梨酯对布洛芬的增溶结果填入表格 表12-1 聚山梨酯对布洛芬的增溶结果 药物 表面活性剂 体系的外观状态 溶解度(药物g/100ml) 0.008 布洛芬 无 0.008 布洛芬 吐温-20 0.008 布洛芬 吐温-40 0.008 布洛芬 吐温-80 3.温度对增溶的影响结果填入表格 表12-2 温度对增溶的影响结果 药物 表面活性剂 溶解度(g/100ml) 室温 55? 布洛芬 吐温-80 4.助溶剂对茶碱的助溶结果填入表格 表12-3 助溶剂对茶碱的助溶结果 药物 助溶剂 现象 茶碱 无 二乙胺 75 菸酰胺 六、结论与讨论 七、思考题 1.根据实验结果分析与讨论影响水中难溶性药物增溶的主要因素。 2.根据实验结果分析与讨论乙二胺、烟酰胺对茶碱助溶的可能机制。 76 实验十三 尼莫地平片剂的制备及检测 (提高型实验) 一、实验目的 通过设计尼莫地平片剂处方和制备工艺，并进行其片剂制备和质量检查，掌握片剂处方及工艺设计的基本思路，探讨片剂成型的机理及影响压片因素，熟悉片剂的质量检查，培养学生综合设计能力和将理论知识运用于科研、生产实际的能力，为研制开发药物新制剂和新剂型奠定基础。 二、实验原理 尼莫地平淡黄色结晶性粉末，遇光不稳定;无臭，无味。在丙酮、氯仿中易溶，在乙醇溶解，在乙醚中微溶，在水中不溶。熔点为124,128?。分子式如下: 三、 实验仪器与材料 材料:尼莫地平、辅料(自选)。 仪器:从单冲压片机，片剂四用仪，分析天平，普通天平，烘箱，电炉，药筛(80目、120目)，尼龙筛(14目、16目)，搪瓷盘，乳钵自选。 四、实验内容 1、查阅有关尼莫地平的理化性质等文献资料。 2、设计规格为20mg/片尼莫地平片剂的处方和制备工艺、质量控制方法、稳定性研究实验方案。 3、交流设计思路，在实验指导教师指导和共同商讨下完善实验设计，经老师批准认同后正式实施。 4. 完成实验并写出实验报告后，进行实验总结和讨论。 77 五、思考题 1. 片剂处方和工艺设计的基本思路, 2(怎样提高难溶性药物的溶出度, 78 实验十四 盐酸小檗碱片剂制备及检测 (提高型实验) 一、实验目的 通过设计盐酸小檗碱片剂处方和制备工艺，进行制备和质量检查，掌握中药片剂处方及工艺设计的基本思路，探讨中药片剂成型的机理及影响压片因素。培养学生将理论知识运用于科研、生产实际的能力和综合设计能力，为研制开发中药片剂新制剂和新剂型奠定基础。 二、实验原理 盐酸小檗碱为黄色结晶性粉末;无臭，味极苦，在热水中溶解，在水或乙醇中微溶，在三氯甲烷中极微溶解，在乙醚中不溶。分子式如下: 三、实验仪器与材料 材料:盐酸小檗碱、辅料(自选)。 仪器:从单冲压片机，片剂四用仪，分析天平，普通天平，烘箱，电炉，药筛(80目、120目)，尼龙筛(14目、16目)，搪瓷盘，乳钵自选。 四、实验内容 1(查阅有关盐酸小檗碱理化性质的文献资料。 2(筛选并设计规格为0.1g/片盐酸小檗碱片剂的处方及制备工艺、包衣工艺、质量控制方法、稳定性研究实验方案。 3、交流设计思路，在实验指导教师指导和共同商讨下完善实验设计，经老师批准认同后正式实施。 4. 完成实验并写出实验报告后，进行实验总结和讨论。 五、思考题 1. 中药片剂处方及工艺设计的基本思路, 2(产生片剂重量差异的主要原因是什么, 79 实验十五 维生素B片剂的制备及检测 1 (提高型实验) 一、实验目的 通过设计维生素B片剂处方和制备工艺，进行制备和质量检查，初步掌握1 直接压片制备片剂的方法，以及掌握片剂处方及工艺设计的基本思路，培养学生将理论知识运用于科研、生产实际的能力和综合设计能力，为研制开发药物片剂新制剂和新剂型奠定基础。 二、实验原理 维生素B又称硫胺素或抗神经炎素。由嘧啶环和噻唑环结合而成的一种B1 族维生素。为白色结晶或结晶性粉末;有微弱的特臭，味苦，有引湿性，露置在空气中，易吸收水分。在碱性溶液中容易分解变质。酸碱度在3.5时可耐100摄氏度高温，酸碱大于5时易失效。遇光和热效价下降。故应置于遮光，凉处保存，不宜久贮。在酸性溶液中很稳定，在碱性溶液中不稳定，易被氧化和受热破坏。 三、实验仪器与材料 仪器:从单冲压片机，片剂四用仪，分析天平，普通天平，乳钵自选。 材料:维生素B，辅料(从无水乳糖、微晶纤维素(MCC)、淀粉、可压性1 淀粉、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅、微粉硅胶等中自选) 四、实验内容 1、查阅有关维生素B的理化性质等文献资料。 1 2、设计规格为25mg/片 维生素B片剂的处方和制备工艺、质量控制方法、稳1 定性研究实验方案。 3、交流设计思路，在实验指导教师指导和共同商讨下完善实验设计，经老师批准认同后正式实施。 4. 完成实验并写出实验报告后，进行实验总结和讨论。 五、思考题 1(直接压片法特别适合哪些药物片剂的制备, 2(直接压片常用的辅料有哪些, 80 实验十六 安乃近注射液的制备及检测 (提高型实验) 一、实验目的 通过设计安乃近注射液处方和制备工艺，进行制备和质量检查，初步掌握易氧化药物制备注射液的方法，掌握注射剂处方及工艺设计的基本思路，培养学生将理论知识运用于科研、生产实际的能力和综合设计能力，为研制开发药物注射剂新制剂和新剂型奠定基础。 二、实验原理 安乃近，为白色(供注射用)或略带微黄色(供口服用)的结晶或结晶性粉末;无臭，味微苦;水溶液放置后渐变黄色。在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚中几乎不溶。安乃近分子式如下: 本品易氧化，应遮光，密闭保存，其氧化变色反应如下: 注射液临床常用剂量为0.25,0.5g/次。 三、实验仪器与材料 仪器:从烧杯、滤纸、安瓿(2ml)、pH计，灌注器，水浴，电炉，G垂熔3玻璃漏斗，熔封器，量瓶自选。 材料:安乃近原料、辅料(自选)。 四、实验内容 1. 查阅有关安乃近的理化性质等文献资料。 81 2. 设计规格为2ml:0.5g安乃近注射液的处方和制备工艺、质量控制方法、稳定性研究实验方案。 3. 交流设计思路，在实验指导教师指导和共同商讨下完善实验设计，经老师批准认同后正式实施。 4. 完成实验并写出实验报告后，进行实验总结和讨论。 五、思考题 1(影响药物氧化的因素有哪些,如何防止以及怎样根据药物的理化性质选择适宜的抗氧剂, 2(安乃近注射液可能产生的质量问题是什么,如何从工艺过程中进行控制, 82 实验十七 尼莫地平注射液制备及检测 (提高型实验) 一、实验目的 通过设计尼莫地平注射液处方和制备工艺，进行制备和质量检查，掌握增加难溶药物尼莫地平溶解度的方法，掌握注射剂处方及工艺设计的基本思路，培养学生将理论知识运用于科研、生产实际的能力和综合设计能力，为研制开发药物注射剂新制剂和新剂型奠定基础。 二、实验原理 尼莫地平淡黄色结晶性粉末;无臭，无味。在丙酮、氯仿中易溶，在乙醇溶 解，在乙醚中微溶，在水中不溶。熔点为124,128?。分子式如下: 三、实验仪器与材料 仪器:从烧杯、滤纸、安瓿(20ml)、pH计，灌注器，水浴，电炉，G垂3熔玻璃漏斗，熔封器，量瓶自选。 材料:尼莫地平原料、辅料(自选) 四、实验内容 1、查阅有关尼莫地平的理化性质的文献资料。 2、设计20ml:4mg尼莫地平注射液的处方及制备工艺、质量控制方法、稳定性研究实验方案。 3、交流设计思路，在实验指导教师指导和共同商讨下完善实验设计，经老师批准认同后正式实施。 4. 完成实验并写出实验报告后，进行实验总结和讨论。 五、思考题 1( 注射剂处方及工艺设计的基本思路, 2(增加难溶药物的溶解度的方法有哪些,如何使尼莫地平在水中完全溶解, 83 实验十八 月见草油乳剂的制备及检测 (提高型实验) 一、实验目的 通过设计月见草油乳剂的处方以及制备，了解乳剂制备的操作要点，掌握乳剂质量检查标准和方法。培养学生运用理论知识分析问题，并运用于科研、生产实际的能力和综合设计能力，为研制开发药物乳剂新制剂和新剂型奠定基础。并掌握乳剂的生产工艺流程和操作要点，掌握乳剂成品质量检查标准和方法。 二、实验原理 月见草油主要有效成分为，γ-亚麻酸，其为不饱和脂肪酸，熔点-11,-10?，沸点230,232?(2.27kPa)，常温下呈无色或淡黄色油状液，在空气中不稳定，尤其在高温下易发生氧化反应，在碱性条件下易发生双键位置及构型异构化反应，形成共轭多烯酸。分子式如下: γ-亚麻酸是人体必需的一种高级不饱和脂肪酸之一，在人体内它由亚油酸转化而来。临床结果显示它对甘油三酯、胆固醇、β-脂蛋白下降有效，并具有提高高密度脂蛋白(HDL)的功效。此外它还有抗脂质过氧化减肥和抑制溃疡、增强胰岛素作用、抗血栓等作用，亦有较强抗癌活性。 三、实验仪器与材料 仪器:乳钵，刻度离心管，试剂瓶，离心机，显微镜，磨塞量筒，普通天平 材料:月见草油、辅料(从甘油、大豆卵磷脂、PEG200、卡波沫、尼泊金乙酯、维生素E、凡士林、乙醇等中自选)。 四、实验内容 1、查阅有关月见草油的理化性质的文献资料。 2、设计月见草油乳剂的处方及制备工艺、质量控制方法、稳定性研究实验方案。 3、交流设计思路，在实验指导教师指导和共同商讨下完善实验设计，经老师批准认同后正式实施。 4. 完成实验并写出实验报告后，进行实验总结和讨论。 84 五、思考题 1(影响乳剂稳定性的因素有哪些, 2(干胶法与湿胶法的特点是什么, 85 实验十九 克林霉素磷酸酯软膏的制备及检测 (提高型实验) 一、实验目的 通过设计克林霉素磷酸酯软膏剂的处方和制备，掌握软膏剂的操作要点，掌握软膏剂质量检查标准和方法。培养学生结合药学各科理论知识分析问题，并运用于科研、生产实际的能力和综合设计能力，为研制开发药物软膏剂奠定基础。 二、实验原理 参考克林霉素磷酸酯注射液及软膏剂制备。 三、实验仪器与材料 材料:克林霉素磷酸酯原料、辅料(从卡波姆-940、三乙醇胺、吐温、蒸馏水、甘油、丙二醇、EDTA、液体石蜡自选) 仪器:从水浴，研钵，软膏板，软膏刀，显微镜自选。 四、实验内容 1、查阅有关克林霉素的理化性质的文献资料。 2、设计克林霉素磷酸酯软膏剂的处方及制备工艺、质量控制方法、稳定性研究的实验方案。 3、交流设计思路，在实验指导教师指导和共同商讨下完善实验设计，经老师批准认同后正式实施。 4. 完成实验并写出实验报告后，进行实验总结和讨论。 五、思考题 1. 软膏剂制备过程中药物加入方法有几种, 2. 影响药物从软膏基质中释放的因素有哪些, 3. 软膏中药物的释放试验中，半透膜的选择有何要求, 4. 怎样选择适宜的软膏基质, 86 实验二十 双嘧达莫口腔崩解片的制备及检测 (研究创新型实验) 一、实验目的 通过双嘧达莫口崩片研究、制备，熟悉验证口腔崩解片的方法及口崩片的常用辅料与用量。为研制开发药物注射剂新制剂和新剂型奠定基础。训练学生发现、分析和解决问题的能力，培养学生创新思维，提高学生实践能力和创新能力。 二、实验原理 口腔崩解片(orally disintegrating tablets )是一种固体速释制剂，遇唾液后约60s 即能迅速崩解、分散，患者无需或仅需少量水即可顺利服下药物。与普通制剂相比，有服用方便、吸收快、生物利用度高、对消化道黏膜刺激性小等优点。 口崩片的制备工艺主要有:冷冻干燥工艺、固态溶液技术、喷雾干燥工艺和粉末直接压片法。前3 法制备的口崩片崩解时间较短，工艺复杂，需要特殊设备，成本较高。若主药流动性差且剂量较大，可选用湿法制粒压片工艺。制备方法与普通片相同。 1. 冷冻干燥法 原理是将药物制成混悬液后迅速冷冻成固体，再于真空条件下，从冻结状态不经液态而直接升华除去水分。所得产物结构疏松，内富细小孔隙，因而能迅速吸水溶解。制备冻干口腔崩解片的辅料包括: (1) 基质;明胶、糊精和各种藻酸盐等聚合物,这些构成片剂的骨架;(2) 多糖:山梨醇、甘露醇、右旋糖酐等，使片剂具有一定的结晶结构和硬度;(3) 絮凝剂:包括黄原胶和阿拉伯胶等在内的各种胶，有助于药物颗粒均匀地分布于载体溶液中;(4) 其他:润湿剂(如乙醇) 、着色剂、芳香剂及防腐剂等。还可加入渗透促进剂、p H 调节剂，可增加药物在口腔、咽喉的透黏膜吸收。 2. 直接压片法 为片剂制备的常规方法。多采用具有较强可压性和崩解性的微晶纤维素(MCC) 作填充剂，再加入崩解性能较强的崩解剂，如交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、羧甲基淀粉钠(CMSNa)、交联聚乙烯吡咯烷酮( PVPP)、低取代羟丙基纤维素(LHPC) 等。 3. 湿法制粒压片法 采用易溶于水的甘露醇、乳糖等作稀释剂，选择优良的崩解剂，采用湿法制粒压片工艺可制备口腔崩解片。 4. 喷雾干燥工艺 首先制备多孔性颗粒作为片剂的支持骨架，骨架中聚合 87 物所带的静电荷与增溶剂、膨胀剂的静电荷相同。将骨架成分与上述辅料喷雾干燥，挥发除去乙醇等溶媒，制成多孔性颗粒。再加入药物及粘合剂、填充剂、矫味剂等直接压片。 三、实验仪器与材料 仪器:从单冲压片机，片剂四用仪，分析天平，普通天平，乳钵、尼龙筛、烘箱自选。 材料:双嘧达莫原料、辅料(自选)。 四、实验内容 1研究方案设计 查阅有关双嘧达莫的理化性质、药理作用、临床应用与口崩片技术的研究文献资料，选择适宜的制备方法，进行处方工艺(包括辅料种类、辅料与主药的比例、制备条件等)、质量标准、稳定性等药学研究方案设计，写出规格为25mg/片双嘧达莫口崩片的书面设计性报告。 2. 方案交流、完善与批准 由老师组织学生交流设计思路，在实验指导教师指导和共同商讨下完善研究方案设计，经老师批准认同后正式实施。 3. 方案实施、总结和讨论 实施研究方案，完成实验，写出实验报告，进行实验总结和讨论。 五、思考题 1. 口崩片崩解不合格的主要原因和解决方法是什么, 3. 如何解决口味及砂砾感的问题, 88 实验二十一 盐酸维拉帕米缓释片研究及其制备 (研究创新型实验) 一、实验目的 通过盐酸维拉帕米缓释片研究、制备和检验，掌握药物新剂型“缓控释制剂”的研究思路及其制备和检验方法，使“药剂学”中重要的缓控释制剂理论和概念得到验证、巩固，为研制开发药物新制剂和新剂型奠定基础。训练学生发现、分析和解决问题的能力，培养学生创新思维，提高学生实践能力和创新能力。 二、实验原理 缓释制剂是指药物在规定的溶剂中，按要求缓慢地释放药物，从而减少给药次数，延长给药间隔的一类制剂。与普通制剂比较，它使血药浓度平稳，克服了普通制剂血药浓度的峰谷波动现象，故可减少药物的副作用。同时因其作用时间延长，又可减少给药次数，方便病人，提高了药物的有效性和安全性。 缓释制剂有可供口服、注射、外用、皮下植入等多种剂型。目前应用较多的为口服剂型，常见的主要类型有:渗透泵片、微丸、骨架片、薄膜包衣片、胃内漂浮片等。 制备缓释制剂，需要采用适当的缓释材料。常用的缓释材料有纤维素类衍生物，如乙基纤维素(为不溶性高分子材料，可用于包衣或作骨架材料)、羟甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素(遇水可成为亲水凝胶，减慢药物的释放)等;聚丙烯酸树脂类，如聚丙烯酸树脂?、?号为肠溶性材料，可制备骨架片和用于包衣，?和?号树脂，即Eudragit RL和RS型(国内尚无大量生产)，为不溶性，可用作骨架材料或包衣材料制备缓释制剂。 本实验采用肠溶性和不溶性材料制备胃不溶性骨架片和微丸。骨架片制备工艺简单，一般以缓释材料与药物混匀后制粒压片。片剂在体内不崩解，骨架可随粪便排出或逐渐溶蚀。微丸是在速释或缓释丸心上，包不溶性高分子膜，通过膜的通透性控制药物的释放。制得的微丸一般以胶囊剂的形式给药，与其它缓释制剂相比，具有释放速率更平稳、受胃排空影响小、无大剂量倾泻等优点。 缓释制剂的质量评定可以通过体外释药研究和体内药动学研究进行，在研究体内外相关性的基础上，可用体外释药试验作为缓释制剂质量评定、处方筛选的重要方法。体外释药试验应尽可能模拟体内情况如温度、介质、pH及搅拌速度 89 等。一般口服缓释制剂，以人工胃液或人工肠液为释放介质，温度为37?，按中国药典规定的溶出仪和实验方法进行释放实验。每隔一定时间取样，测药物含量及求算各时间累积释放百分量。通过释放数据的处理可求出体外释药参数并掌握释药规律，以参数为指标筛选处方工艺，研究体内外相关性等。数据处理模型有单指数模型、威布尔分布模型及Higuchi方程等。骨架片的释放往往较符合Higuchi议程。即固体骨架片中单位面积药物释放量Q与释放时间t的关系如下式: 1/2Q=K?t (12-1) H 式中K为Higuchi系数。对于一定的骨架片，可以用累积释药百分量代替Q，H 1/2对t作图或回归，绘制释放曲线，并求算K，其它类型缓释制剂也可符合单指H 数方程等模型。 三、 实验仪器与材料 尼龙筛(18、80目)、压片机、盐酸维拉帕米、羟丙基甲基纤维素等缓释辅料。 四、 实验内容 1.研究方案设计 查阅有关盐酸维拉帕米的理化性质、药理作用、临床应用与缓释片新剂型的研究文献资料，选择适宜的缓释片制备方法，进行处方工艺(缓释辅料种类、辅料与主药的比例、制备方法)、质量标准、稳定性等药学研究方案设计，写出书面设计性报告。 2. 方案交流、完善与批准 由老师组织学生交流设计思路，在实验指导教师指导和共同商讨下完善研究方案设计，经老师批准认同后正式实施。 3. 方案实施、总结和讨论 实施研究方案，完成实验，写出实验报告，进行实验总结和讨论。 五、思考题 1(缓释制剂的主要类型,其优点和缺点各有哪些, 2(常用的缓释辅料有哪些, 3(哪种药物不适合制成缓释制剂, 90 实验二十二 双嘧达莫包合物制备及验证 (研究创新型实验) 一、实验目的 通过双嘧达莫包合物制备方法研究、制备和验证，比较双嘧达莫包合物与双嘧达莫在溶解度等主要质量指标的差异，掌握β-环糊精及其衍生物的性质及形成的包合物在药剂上的应用，掌握药物制剂新技术“包合物”的研究思路及其制备和验证方法，使药剂学中重要的包合物理论和概念得到验证、巩固，为研制开发药物新制剂和新剂型奠定基础。训练学生发现、分析和解决问题的能力，培养学生创新思维，提高学生实践能力和创新能力。 二、实验原理 包合物是由客分子和主分子两种组分加合而成，主分子具有较大的空穴结构，足以将客分子容纳在内形成分子囊。 药物制成包合物后，具有如下优点:增加药物的溶解度和溶出速度;提高药物的稳定性，使液体药物粉末化;改善药物的吸收和生物利用度;降低药物的刺激性与毒副作用;掩盖药物的不良嗅味;调节释药速率。 目前应用最多的主分子是环糊精。环糊精是一类由6,12个葡萄糖分子通过,-1,4-糖苷键连接而成的环状低聚糖化合物，为中空圆筒状结构。常见的环糊精有,、,、,三种，分别由6、7、8个葡萄糖分子构成。其中以,-环糊精(,-CD)应用最为广泛。,-CD空洞大小合适，在三种环糊精中，水中溶解度最小，易从水中析出结晶。其溶解度随温度升高而增大。其筒状结构内部显疏水性，开口处显亲水性。动物实验证明其口服毒性很低。这些性质对,-CD包合物的制备和应用提供了有利条件。同时，客分子的大小、极性、解离状态等均能影响环糊精包合物的形成及稳定。 包合物的验证主要是鉴别药物是否已被环糊精包入空穴以及包合的方式，可采用显微镜、相溶解度法、X射线衍射、红外光谱、核磁共振、差热分析、薄层色谱等一系列方法加以验证。 β-环糊精包合物的制备方法有:饱和水溶液法、溶液搅拌法、研磨法、冷冻干燥法、混合溶剂法、共沉淀法等。 三、实验仪器与材料 91 仪器:恒温水浴磁力搅拌器，滤器，真空干燥箱，超声波清洗仪，紫外分光光度计、红外分光光度计、冷冻干燥机等。 材料:双嘧达莫，羟丙基,β,环糊精，无水乙醇，稀盐酸、蒸馏水等。 四、实验内容 1. 研究方案设计 查阅有关双嘧达莫的理化性质、药理作用、临床应用与包合物新技术的研究文献资料，选择适宜的包合物制备方法，包合物验证，进行处方工艺(包括载体材料种类、载体与主药的比例、溶剂种类及用量、制备条件等)、质量标准、稳定性等药学研究方案设计，写出书面设计性报告。 2. 方案交流、完善与批准 由老师组织学生交流设计思路，在实验指导教师指导和共同商讨下完善研究方案设计，经老师批准认同后正式实施。 3. 方案实施、总结和讨论 实施研究方案，完成实验，写出实验报告，进行实验总结和讨论。 五、思考题 1(包合物有哪些特点,是否所有的药物都可制成包合物,为什么, 2(环糊精有哪几种类型，本实验为什么选羟丙基,β,环糊精作为包合材料，它有何特点, 3. 试述包合物增溶的原理, 4. 包合物中药物包合率的主要与哪些因素有关,如何提高包合率(例如优化工艺、加入第三种物质等), 5. 结合查阅的文献资料，试考虑利用新剂型与新技术对制备的包合物进行开发利用, 92 实验二十三 尼莫地平固体分散体片剂制备 (研究创新型实验) 一、实验目的 通过尼莫地平固体分散体制备方法研究、制备和验证，比较尼莫地平固体分散体片剂与尼莫地平片在溶出度等主要质量指标的差异，掌握药物制剂新技术“固体分散体”的研究思路及其制备和验证方法，使“药剂学”中重要的固体分散体理论和概念得到验证、巩固，为研制开发药物新制剂和新剂型奠定基础。训练学生发现、分析和解决问题的能力，培养学生创新思维，提高学生实践能力和创新能力。 二、实验原理 固体分散体可起到速效或长效作用，如用乙基纤维素、聚丙烯酸树脂等一些缓释材料为载体，可制备缓释固体分散物。固体分散物可进一步制成片剂、胶囊剂、栓剂、颗粒剂等，也可直接制成滴丸剂。 固定分散体常用的载体有聚乙二醇类，最常用的是PEG 4000和PEG 6000，它们的熔点低(50,63?)，毒性较低，化学稳定性好，但在180?以上可分解，易溶于水和多种有机溶剂。聚乙烯吡咯烷酮类为无定形高分子聚合物，常选用PVP k15、PVP k30等，易溶于水和多种有机溶剂。还有含聚氧乙烯基的表面活性剂如泊洛沙姆(Ploxamer)188和纤维素及其衍生物等。 固体分散体常用的制备方法有: (1)熔融法 是将药物与载体混匀后，加热熔融，并在剧烈搅拌下迅速冷却固化。本方法适用于熔点较低的药物。 (2)溶剂法 又称共沉淀法，将药物与载体共溶于同一溶剂系统中，蒸去溶剂即得共沉淀固体分散体。本方法适合于高熔点的药物。 (3)溶剂-熔融法 将药物溶于有机溶剂中制成溶液，加入熔融的载体中，搅匀后冷却固化即得。适用于高熔点、不耐热的药物。 (4)研磨法 将药物和载体混匀后，长时间强力研磨，使药物与载体以氢键结合形成固体分散体。所用载体比例较高，适用于小剂量药物。 (5)喷雾干燥(或冷冻干燥)法 将药物和载体溶解于同一溶剂中，喷雾干燥或冷冻干燥除去溶剂即得。适用于遇热不稳定的药物。 93 根据药物的分散状态及制备方法，可把固体分散体分为低共熔混合物、共沉淀物和固态溶液三种类型，它们中药物的分散状态分别为微晶、无定形及分子三种形式。三种类型均可提高药物的溶出速度，其中以固态溶液的效果最好。固体分散体提高溶出速度的原理主要有以下几点: (1)药物以分子或无定形、亚稳定型、微晶等状态分用在载体中，分散度增大。 (2)可溶性载体增加了药物的润湿性。 (3)载体和药物之间由于氢键作用或络合作用及粘度增大，抑制了药物结晶的形成及成长，保证了药物的高度分散性。 (4)药物在载体中形成过饱和的固态溶液，服用后在胃肠液中析出细小的药物微粒，分散度高，溶出速度快。 药物与载体是否形成固体分散体及药物的分散状态可通过溶出速度、平衡溶解度、熔点的测定、X-射线衍射、差热分析及偏光显微镜等方法验证。 三、实验仪器与材料 仪器:从紫外分光光度计，溶出度测定仪，量瓶，蒸发皿，干燥器，恒温水浴自选。 材料:尼莫地平原料、辅料(从PGE6000、PEG400、PVP、硬脂酸、乙醇、二氯甲烷等中自选)。 四、 实验内容 1. 研究方案设计 查阅有关尼莫地平的理化性质、药理作用、临床应用与固体分散体新技术的研究文献资料，选择适宜的固体分散体制备方法，结合固体分散体验证，进行处方工艺(包括载体材料种类、载体与主药的比例、溶剂种类及用量、制备条件等)、质量标准、稳定性等研究。 2. 方案交流、完善与批准 由老师组织学生交流设计思路，在实验指导教师指导和共同商讨下完善研究方案设计，经老师批准认同后正式实施。 3. 方案实施、总结和讨论 实施研究方案，完成实验，写出实验报告，进行实验总结和讨论。 五、思考题 94 1(固体分散体可分为几种,其提高难溶性药物和生物利用度的机理有哪些, 2( 物理混合物与共沉淀物的熔点及溶出速度是否一样,为什么, 95 实验二十四 两性霉素B脂质体制备 (研究创新型实验) 一、实验目的 1. 掌握脂质体的基本结构和特征。 2. 掌握脂质体的基本制备方法。 二、实验原理 脂质体系指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊(vesicle)，也有人称脂质体为类脂小球或液晶微囊，类脂双分子层厚度约4nm。脂质体可分为:?单室脂质体(SUV)，粒径约10~100nm;?大单室脂质体(LUV)，粒径约100~1000nm;?多层脂质体(MLV)，粒径约100~20000nm;?多孔脂质体(MVV)，粒径约100~20000nm。 在脂质体内，由双分子层分成不同的隔室，亲脂性基团彼此包封隔室称油相隔室，由亲水性基团包封隔室称水相隔室。 在脂质体制备过程中，若为非极性药物，则先与磷脂、胆固醇混合后，溶于有机溶媒中，当形成脂质体时，包封在油相隔室中;当包封药的药物是极性药物时，则先溶于水相中，当形成脂质体时，包封在水相隔室中。 常用的脂质体制备方法有:注入法、薄膜分散法、超声波分散法、逆相蒸发法、冷冻干燥法等。 三、实验仪器和材料 仪器:水浴旋转蒸发仪、水循环真空泵、振荡器、水浴超声仪、探针式超声仪、电子分析天平、温度计、梨形瓶、试管等。 材料:两性霉素B、大豆磷脂、胆固醇、氯仿、乙醚、甲醇、氯化钠等。 四、实验内容 1. 研究方案设计 查阅有关两性霉素B的理化性质、药理作用、临床应用与脂质体新技术的研究文献资料，选择适宜的脂质体制备方法，结合脂质体验证，进行处方工艺(包括载体材料种类、载体与主药的比例、溶剂种类及用量、制备条件等)、质量标准、稳定性等药学研究方案设计，写出书面设计性报告。 2. 方案交流、完善与批准 96 由老师组织学生交流设计思路，在实验指导教师指导和共同商讨下完善研究方案设计，经老师批准认同后正式实施。 3. 方案实施、总结和讨论 实施研究方案，完成实验，写出实验报告，进行实验总结和讨论。 五、 思考题 1. 脂质体中药物的包封率主要与哪些因素有关, 2. 脂质体的结构有何特征, 3. 哪些药物适合制成脂质体, 97 实验二十五 维拉帕米渗透泵控释片的制备及检测 (研究创新型实验) 一 、实验目的 通过盐酸维拉帕米渗透泵控释片研究、制备和检验，掌握药物新剂型“缓控释制剂”的研究思路及其制备和检验方法，使“药剂学”中重要的缓控释制剂理论和概念得到验证、巩固，为研制开发药物新制剂和新剂型奠定基础。训练学生发现、分析和解决问题的能力，培养学生创新思维，提高学生实践能力和创新能力。 二、实验原理 渗透泵片的片芯由水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料制成，外面用水不溶性的聚合物包衣，成为半渗透膜壳，水可渗进此膜，但药物不能。一端壳顶用适当方法(如激光)开一细孔。当渗透泵片与水接触后，水即通过半渗透膜进入片芯，使药物溶解成饱和溶液，加之高渗透压辅料的溶解，渗透压可达4053~5066kPa，而液体渗透压仅为760kPa。由于内外膜存在很大的渗透压差，药物饱和溶液由细孔持续流出，其流出量与渗透进膜内的水量相等，直到片芯内的药物完全溶解为止。 三、 实验材料 材料:维拉帕米、聚氧乙烯(分子量700万)、聚氧乙烯(分子量30万) 、甘露醇、氯化钠、硬脂酸镁、羟丙基甲基纤维素、醋酸纤维素、 聚乙二醇(PEG1500)、 淀粉浆等。 仪器:从单冲压片机，片剂四用仪，分析天平，普通天平，烘箱，电炉，药筛(80目、120目)，尼龙筛(14目、16目)，搪瓷盘，乳钵自选。 四、实验内容 1. 研究方案设计 查阅有维拉帕米的理化性质、药理作用、临床应用与渗透泵控释片新技术的研究文献资料，选择适宜的渗透泵控释片制备方法，进行处方工艺(包括载体材料种类、载体与主药的比例、溶剂种类及用量、制备条件等)、质量标准、稳定性等药学研究方案设计，写出书面设计报告。 2. 方案交流、完善与批准 由老师组织学生交流设计思路，在实验指导教师指导和共同商讨下完善研究方案设计，经老师批准认同后正式实施。 3. 实验、总结和讨论 完成实验，写出实验报告，进行实验总结和讨论。 五、思考题 98 1(简述渗透泵基本原理。 2(简述渗透泵原理与扩散控制原理的区别。 99