特戊酸氯甲酯合成新工艺的研究

特戊酸氯甲酯合成新工艺的研究 泰山医学院 JOURNALOFTAISHANMEDICALCOLLEGEVo1.26No.42005 特戊酸氯甲酯合成新工艺的研究 王玉民,曹晓群,朱焰,张昌军,庞现红 (泰山医学院化学化工学院,山东泰安271000) 摘要:目的探讨合成特戊酸氯甲酯的简便工艺方法.方法以己内酰胺作催化剂,特 戊酸和氯化亚砜室温 反应得到特戊酰氯,不经分离,补加适量氯化亚砜后直接与氯化锌和多聚甲醛室温 反应合成特戊酸氯甲酯.结果 结论该法一步完成,条件特戊酸氯甲酯总收率94.2%,产品结构经IR,IHNMR确认. 温和,操作简单,值得 进一步进行工业化开发. 关键词:特戊酸;酯化;特戊酸氯甲酯 中图分类号:O622文献标识码:A文章编号:1004—7115(2005)04—0346—02 Anovelsynthesisofehloromethylpivalate WANGYu—m"CAOXiao-qun,ZhuYah,ZHANGChang-jun,PANGX/an-hong (InstituteofChemistryandChemicalEngineering,TaishanMedicalCollege.Taian271000. China) Abstract:Objective:Tostudythesimplesyntheticmethodsofchlommetbylpivalate.Method s:Pivaloylchkzide WaSpre~-edbythereactionofpivalicacidwiththionylchlorideinthepresenceofe— Caprolactaminachlorinatedhydro— carbonmedium(methylenechloride)at20?--35? withparaformaldehydeinthepresenceofZincchlorideandthionyl chlorideinmethylenechlorideat20?, 35?.Results:The),ieldofchl0mmethylpivalateyeas94.2%.Itsstructure wasconfirmedbyIRand1HNMR.Conclusion:Theone— stepmethodissimpleandvaluableforfurtherdevelopmentin industry. Keywords:pivalicacid;esterify;chloromethylpivalate 特戊酸氯甲酯是重要的有机合成中间体,主要 用于合成匹氨西林青霉素与头孢类抗菌药物….其 合成文献报道的合成工艺存在原料昂贵,催化剂选 择性与反应性差,能耗高,工艺复杂,收率低等问 题[2],使产品成本居高不下,限制了其使用.本研 究工作对特戊酸,氯化亚砜为原料合成特戊酸氯甲 酯的工艺条件进行了探讨,确定了该工艺的最佳反 应条件,得到了收率和纯度都很高的产品.合成路 线如下 1材料与方法 1.1仪器与试剂 仪器:BIO—RADFJS一165红外光谱仪,Bruk. erAvance500核磁共振仪.HANGPINGFA2004型 H H HaG c—Caprolactam +SoCl2———————————' CHtCI220~35"C ZnCl~soc1 +CH:~O —— CH2C 电子天平.试剂:特戊酸,氯化亚砜,己内酰胺,二氯 甲烷,多聚甲醛,氯化锌,氨水,无水硫酸钠均为市售 化学纯. 1.2实验 1.2.1特戊酰氯的合成于100ml两口瓶中加入 作者简介:王玉民(1969一).男,山东肥城人,讲师,硕士主要从事有机化学教学与研 究工作. 泰山医学院 JOURNALOFTAISHANMED10a]1J卫GEVo1.26No.42005347 l0.33g(0.10mo1)特戊酸,0.13g己内酰胺,17.80 ml(23.59g,0.28mo1)-"氯甲烷,缓慢滴加氯化亚砜 8.40mI(13.69g'0.12mo1),在20?,35?搅拌 反应至几乎无气体逸出为止(约4.5h).得到的特 戊酰氯不经处理,直接进行下一步反应. 1.2.2特戊酸氯甲酯的合成向上一步制取的特 戊酰氯中搅拌下加入0.20g氯化锌,补加1.5ml (2.44g,0.02mo1)氯化亚砜,4.58g(0.15mo1)多 聚甲醛(在6h内加入).多聚甲醛加毕后,继续在 室温下反应12h.反应完毕,加入25水搅拌1.5 h,分出上层水相.有机相用5g无水硫酸钠干燥, 过滤除去硫酸钠.滤液常压蒸馏.先蒸馏回收二氯 甲烷,再收集145?,148?馏分,得产品(澄清透明 液体)14.37g,收率94.2%. 2结果与讨论 2.1特戊酰氯的制备 根据文献[5本实验特戊酰氯的制备采用催化 法,收率96.3%. 2.2特戊酸氯甲酯的制备 初步实验结果表明.反应时间(A),特戊酸与多 聚甲醛的摩尔比(B),催化剂氯化亚砜与特戊酸的 摩尔比(C)和特戊酸与溶剂二氯甲烷的摩尔比(D) 对特戊酸氯甲酯的合成收率有影响.多聚甲醛的加 入方法对特戊酸氯甲酯的收率虽然也有影响,但当 其加入时间超过6h已基本无影响.所以在全部实 验中均采用分次加入,每次少量,6h内加完的办 法.据此,安排三水平四因素正交实验来优化反应 条件,见表2. 表1各因子在不同水平下的取值 固定量:特戊酸l0.2g(0.1mo1),氯化亚砜8 mi(13.04g,0.1096mo1),己内酰胺0.12g,氯化锌 0.20g,反应温度:35"(2-40"C,加料时间:6h. 由表2分析数据得出,特戊酸氯甲酯的最佳工 艺条件为:A1B3CID2,即:特戊酸与多聚甲醛之摩 尔比为1:1.50,补加氯化亚砜1.5(0.02mo1),溶 剂二氯甲烷用量17.64ml(为特戊酸物质的量的2. 8倍),加料完毕后反应时间12h,以最佳工艺条件 为依据制备特戊酸氯甲酯最后的收率为94.2%. 表2正交实验方案及结果 序号ABCD收率/% 1 2 3 1 2 3 1 2 3 258.7 278.7 282.7 240 1 2 3 2 3 1 3 1 2 274.5 272.9 272.3 2.2 2.3产品分析 本法合成的产品为无色液体,其红外光谱有下 列主要吸收峰2980.42,2876.81,1758.66,1370. 12.1263.36,712.71;核磁共振氢谱只有两组峰1H NMR(CDC13,艿ppm):1.25(9H),6.17(2H);以上 数据与文献值】一致. 参考文献: 【1】陈新谦.全有豫新鳊药物学[M].北京:人民卫生出版社, 1993.547—548 [2]苏为科,何朝洪医药中间体制备方法(第一册)抗茵药中间体 (一)[M].北京:化学工业出版社.2001.228—235. [3]官平,王钝,邹鹏.等.头孢他美特戊酰氧甲酯的合成[J].中国 药物化学杂志,1998.8(2):139—140 【4]王建华.姜新,丁文光.2,2一二甲基一l.3一丙二醇羟基特戍酸 单酯的合成[J].石化技术及应用,1999.17(3):142—144. [5]姜荣.头孢唑啉废液的分离及合成特戊酰氯的研究[J].化学工 程师,200l.82(1):7-8, [6]陈洁.宋启译.有机渡谱分析[M].北京:北京理工大学出版社. 1996.107—175. (收稿日期20O504一l4) 708494645 钳踮曲盯 l06 l233l2231拍0 575 ... 8 lll2223335O3.7774222 l23456789HR