7-ADCA、7-ACA、6-APA三大抗生素母核市场分析

18 医药中间体及其化工原料 2004年 8月 7一ADCA、7一ACA、6一APA 三大抗生素母核市场分析 王 立新 7一氨基头孢烷酸 (简称 7一ACA)、7一氨基一3一去乙 酰氧基头孢烷酸(简称7-ADCA)、主要作为头孢类抗 生素母核，6一氨基青霉烷酸(简称 6一APA)主要作为 青霉素类抗生素母核。7-ADCA是合成的头孢羟氨苄 头孢拉定、羟氨苄头孢菌素、头孢克罗、头孢他美酯等 药物的中间体，都是在国内外市场用量比较大的抗生 素药物。由于它们的疗效确切，消费量越来越大，是目 前国内外较紧俏药物。7-ACA是制备头孢菌素的关 键性中间体，已成为当今国际抗生素市场的主角。医 药行家指出，若无 7-ACA原料，所有头孢菌素生产必 将成为“无米之炊”。几乎所有的半合成青霉素的制备 都依托青霉素母核 6一APA为基本合成原料。青霉素 是世界上使用最广泛的抗生素之一，但因大量耐药菌 的出现，目前世界各国普遍使用半合成青霉素来解决 青霉素药效大降的问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 ，以达到更好的药效。据估计， 目前7-ACA全球总需求量约 2500t，而中国市场就占 有 1200t。在世界范围内目前对6一APA的需求量约为 25800t，到2oo5年将达到 32800t；对 7-ADCA的需求 约为6000t，到 2005年将达到7o00t。 1 国内外供需现状 7-ADCA： 作为重要的头孢菌素中间体的7-AD- CA，这几年的产量增长很快，近年世界总产量见表 1。 表 1 世界7-AI)~ 总产量 年 产量／t 1996 5460 1997 5670 1998 5720 1999 6030 2000 6250 2o05(预计) 6890 荷兰化学公司 DSM集团是世界上 7-ADCA生产 能力最大的企业。荷兰 DSM公司采用的是一种新的 发酵法生产工艺，每年生产 800t 7-ADCA。 在我国，20世纪90年代中期，哈尔滨制药总厂 投资建设了一条生产线，现在该公司7-ADCA生产能 力已达到200ffa。浙江永宁制药厂也建设了一条50t／a 生产线。华北制药倍达有限公司是我国目前最大、也 是亚洲最大的半合抗生产基地，其生产规模及技术水 平都达到世界先进水平，现在，华北制药集团的7一 ： { { !； { 矫 { 亭 察 坏 绵 绵 绵 绵 绵 环 矫 (6)随着全球洗涤禁磷工作力度的不断加大，国 外柠檬酸在洗涤剂行业的需求量增长很快，而我国在 这方面的研究还是空白，因此今后应加快柠檬酸代替 对环境有破坏作用的洗涤助剂三聚磷酸钠的工作进 程，促使我国柠檬酸行业和洗涤剂行业上一个新台 阶。 (7)美国药典已经收录的柠檬酸下游产品有：柠 檬酸钙、柠酸酸钾、柠檬酸钠、柠檬酸一钠、柠檬酸镁、 柠檬酸铁、柠檬酸氢二铵、柠檬酸铁铵、柠檬酸铜以及 柠檬酸锌等。以上产品虽尚未列入中国药典，但在国 内的生产和应用已经起步，对于中小规模企业，短期 内较难大规模扩大产量，应该另辟蹊径 ，发挥中小企 业的灵活多变性，走精细化、多元化、系列化的发展道 路，开发技术含量高的医药精细化工产品，以求在激 烈的市场竞争中谋得一席之地。 (8)尽快建立集约化生产经营的行业管理，遏制 企业之间低价竞争的状况，共同稳定出口价格和数 量，以防止我国柠檬酸遭受国外的反倾销。口 维普资讯 http://www.cqvip.com 2004年第4期 医药中间体及其化工原料 19 ADCA生产能力达到225ffa。1999年底鲁抗医药 140ff a 7-ADCA工程建成投产。四川制药集团也有多年的 7-ADCA生产历史，该集团在传统生产工艺的基础上 也进行了酶法改造 ，现已形成了 220t／a的生产能力。 广东永进精细化工有限公司从 1999年底开始投资建 设的一条 200t／a生产线也于近期投入运行。另外 ，浙 江医药股份有限公司新昌制药厂和上海医药集团公 司也在进行招商引资 ，拟各建设一条 220t／a生产线。 综上所述 国内 7-ADCA的总生产能力已达到 1000t／a 左右。但是由于目前国内的7-ADCA生产过程中关键 技术还有待于突破，我国每年的7一ADCA实际产量在 400t左右。 7-ACA：按销售额计算，B一内酰胺类抗生素是目 前全球医药领域销售额最大的品种之一。其中，以头 孢菌素和青霉素为主的 p一内酰胺类抗生素发展最 快，约占世界抗生素市场的70％。近 10年来头孢菌素 类抗生素发展十分惊人，新品种纷纷登场如头孢克 罗、头孢呋新钠、ceftin等。目前生产头孢菌素总数在 50种以上，临床常用的头孢品种也在 30个以上。众 所周知，任何头孢菌素品种均为半合成产品，即利用 发酵头孢菌素C的裂解物 7-ACA为主环，外接各种 侧链所构成。目前生产任何一种头孢菌素，其生产工 艺无一例外地均为“7-ACA+化学侧链”缩合而成。故 7-ACA无疑是合成各种头孢菌素的关键性中间体。 世界上一些医药工业发达国家均十分重视对7～ACA 的研究 、开发和生产。7-ACA生产商一面维持现有生 产 能 力 ，一 面 引 进 新 技 术 。Biochemie公 司 和 Antibiotics公司虽然已把大部分 7-ACA改为酶法生 产，然而依旧保留着成本较高的化学法合成工艺。近 期，Biochenie公司在以前收购的赫司特发酵厂的所 在地德国法兰克福开设了一家 7-ACA法生产厂。新 厂毗邻该公司刚刚从安万特公司购置的头孢菌素合 成与无菌沉降工厂，专门生产注射用头孢类药品。不 过，在奥地利昆迪尔 Biochenie公司的头孢菌素生产 中心，化学合成 7-ACA的作业线照常运行。Biochemia 公司之所以在全球头孢菌素市场不太景气之际，决意 不改变化学合成产量，一个主要原因是公司扩大了抗 生素剂型的经营范围，尤其是以合同生产为基础的业 务。 7-ACA主要由头孢菌素C(CPC)经化学法或酶法 裂解制造。国内 CPC的发酵水平一般只有 22000～ 25000 u／ml，CPC锌盐收率为 60％。由CPC锌盐制造 7-ACA的收率一般为4O％。国内目前能够批量生产7一 ACA的厂家有石家庄制药集团、福州抗生素厂、山东 鲁抗集团等。前几年，上述几家企业的的产量远远不 能满足国内的需求。近两年，因7一ACA严重短缺，各大 企业都适时地进行了扩产，生产迅猛发展。当前我国 7-ACA的生产应努力提高生产技术水平，降低生产成 本，以提高国际市场竞争力。 6-APA：世界上 自 1942年首次通过发酵工艺生 产出青霉素以来，青霉素不但转变成了中间体 6一A— PA，而且 6一APA又衍生出阿莫西林和氨苄西林，后两 个药物总共消耗了近80％的青霉素。近期，DSM公司 正全力完善位于荷兰本土生产厂内的青霉素 C直接 转换 6一APA的工艺 流程 快递问题件怎么处理流程河南自建厂房流程下载关于规范招聘需求审批流程制作流程表下载邮件下载流程设计 ，使之一体化，以此节约 10％ 的制备成本。在欧洲 ，DSM公司将关闭建于瑞典及荷 兰代尔夫特分别生产 6一APA和青霉素 C的两家工 厂 。 我国现有 6一APA生产线的原料消耗、产品收率 及质量与国外先进水平相比均有明显的差距，导致生 产6一APA不如销售青霉素合算，使已建成的6一APA 不能正常生产。以至造成如下现象：一方面我国的青 霉素钾盐大量出口，供给国外生产 6一APA，而另一方 面又要从国外进口6一APA来生产氨苄、羟氨苄等半 合成青霉素来满足国内需求。但这种局面正在改变， 国内企业越来越重视 6一APA的研究与开发。近年来， 利用两水相体系进行生物反应 日益受到人们的重视。 1992年，中科院微生物研究所利用巨大芽孢杆菌胞 外青霉素酰化酶联接到醋酸纤维素载体上，使 6一APA 的总收率平均达到 88．37％。1995年，无锡轻工业学院 开发了一种复合系统，将固定化酶反应器与离子交换 柱相结合，用于水解青霉素 C，生产 6一APA。目前厦门 大学、江西东风药业公司和厦门大学膜科技公司合作 承担了国家“九五”攻关项目——“基于膜分离过程的 6一APA生产技术攻关”。我国现在年产青霉素 8000t， 一 跃成为青霉素大国，这也为我国开发6一APA提供 了很好的条件。 2 我国近期进出口形势分析 2003年我国大宗抗生素类原料药中间体市场可 谓硝烟四起，这边青霉素跳水，那边7-ACA吃紧。曾 被国家医药产业 十五 规划列为”一些紧缺的医药专 用关键中间体”，包括 7-ACA、7-ADCA、6一APA都无 一 幸免地卷入各种市场风波。这些产品的进出口形势 也充分体现了它们的市场特征。 维普资讯 http://www.cqvip.com 20 医药中间体及其化工原料 2004年 8月 7一ADCA：合资企业拉动进口增长。20O3年 7一 ADCA进 口总量为 876．93t，同比增长 49．72％，其中主 要是被 3个合资企业所拉动。新华一肯孚、阿拉宾度同 领 (大同)药业 、DSM 上海有限公司 ，3家的 采购 采购部分工政府采购法87号令广东省政府采购政府采购法及采购员下一步工作计划 量 占 了全部进口量的75．4％。3家合计比2002年同期增长 73．5％，而国内企业的实际采购量是下降的。从 2003 年全年情况看，上半年 7-ADCA价格基本稳定在 62 美元／kg左右，但随着 6月份青霉素工业钾盐的价格 跳水以来 ，7-ADCA便以2．41％的月平均下降率迅速 下滑，到2003年 12月，该品的进口价格已由6月份的 62．44美元／kg降到 12月份的54．55美元／kg。2003年 7-ADCA还出现了前所未有的出口纪录，全年出口总 量 29．3t，其中98％来料加工贸易。这说明我国在两大 系列的头孢原料药上，都实现了由进口向出口的转 变，也体现了我国在大宗基础性原料药生产上的资源 优势和成本优势。 7-ACA：外商退却 ，供货吃紧。7-ACA2003年在 中国本土上演的中外大战令国外供应商望而却步，由 此引发了 2o03年底至 2o04年初 7-ACA全线吃紧。 7一ACA全年进 口总 量为 351．36t，同 比 2O02年的 334．03t仅增长 5．19％，平均进口到岸价为 85．64美元／ kg，同比2002年下降23．28％。从 7-ACA进口价格趋 势显示，2o03全年进口价格以平稳的速度下降，直到 2o03年 11～12月才略显缓和。但这一价格趋势与国 际市场价格也是不同步的，降价内涵与青霉素不同， 这是与国外品牌竞争的现实表现。面对这样的价格水 平，最早离开中国的外商是奥地利 Biochmie公司(现 与诺华合并)，9月份之后该公司的产品便没有进口我 国。而韩国公司进口量大减促使韩国等一些国外的 7-ACA生产厂家被迫停产或转产其它产品。7-ACA 全球总需求量约2500t，而中国市场就占有 1200t。因 此中国市场既是最大的市场，也是最难撼动的市场。 由于国内市场 7-ACA卖得火，出口就显得平平。2003 年 7-ACA出口虽有增长但由于基数规模小，与国外 品牌竞争，其实力还不够强大，因此并没有看到7一 ACA蒸蒸日上的出口形势。中润、福抗和鲁抗 3厂家 全年出口总量为 133．90t，同比2002年的 77．31t增长 了73．20％，平均出口价格 77．66美元／kg，同比2002 年下降 31．39％。 6～APA：出口条件尚在襁褓。6一APA虽然已实现 国产化，但是出口一直没有形成规模。2003年在阿拉 宾度同领(大同)工业大起大落的出口拉动下全年实 现出口670．74t，与 2o02年同期比较，出口总量增长 了 125．68％，出 口金额 1744．3万美元 ，同 比增 长 75．14％，该品 78％出口到印度。目前，6一APA的主要 市场还是在国内，但是外销的迫切性会随着半合成抗 生素的饱和而加剧。同时，由于青霉素市场竞争激烈， 6一APA担当了青霉素的转产对象，如果 6一APA国内 市场过于饱和，出口就成为它的下一条出路。 3 国内近期价格走势分析 7-ADCA：7-ADCA的价格一方面受其他两种头 孢类母核供求关系的影响，另一方面受其原料价格的 影响。对 7-ADCA的原料成本构成主要影响的是青霉 素、去酰胺酶、六甲基二硅脲的价格。目前青霉素的价 格比较低迷，而且在相当长的一段时期内不会上涨。 尽管去酰胺酶的价格较高，但是通过精心控制反应条 件(避免因条件恶劣造成酶失活)、增加套用次数、或 使用大厂使用过的产品(仍然有一定活性)可使其成 本明显降低。按照生产厂家的说明，酶的套用次数应 该在 3000-5000次，但实际使用过程中，只有几十次 或几百次，远远达不到厂家提供的指标，这与操作过 程中出现的过冷、过热、pH值突变等因素造成酶过早 失活有关。目前，氨基保护剂六甲基二硅脲的价格已 由4万元／t上涨到6万元／t，对 7一ADCA的成本构成 一 定的影响，其销售价格上涨原因不祥，无法预测将 维持多久。另外，由于近期7-ACA的价格上涨，使得 7-ADCA的供应也随之紧张。受各种因素的影响，国 内7-ADCA的价格现在是 550元／kg左右 ，而现在青 霉素 G钾盐的价格在9O元／kg左右，按照最高消耗， 每3kg青霉素生产 lkg7一ADCA，其原料成本也不会 超过400元／kg，因此生产厂家仍然有一定的盈利空 间。 7-ACA：近年来，以石药集团为首的7-ACA项目 逐渐崛起，使国内进口的7-ACA价格一降再降，由最 高时期的2700元／kg，降低到最低点的650元／kg，由 于近期杭州抗生素厂 7-ACA项目停产，使得国内市 场供应十分紧张，目前该产品又上涨到 1000元／kg， 而且产品供不应求。这是由于国内制药业长期以来过 分依赖 7-ACA而造成的。7-ACA生产技术比较复 杂，只有相对技术雄厚和资金丰厚的企业 ，才有希望 投资于7-ACA项 目，并可能获得良好的回报。 6一APA：今后半合抗的发展速度会加快。一方面 因青霉素工业盐降价，会使半合抗药品因生产成本降 维普资讯 http://www.cqvip.com 2004年第4期 医药中间体及其化工原料 21 低而造成销售价格降低，增加了半合抗药品的销售 量，同时拉动了半合抗药品的生产量；另一方面，青霉 素原料生产厂也为了寻找工业盐的出路 ，必然扩大下 游产品——半合抗的生产，特别是 6一APA的生产。 2004年初，头孢氨苄、头孢拉定这两条生产线的制剂 产品出厂价虽已大幅下跌，但由于其零售价是政府新 制订的，所以影响不大。2004年国家对已降价一年多 的半合抗及头孢类药品将会采取低零售价的措施。预 计半合抗 6一APA价格为 24美元／公斤 (220元人民 币／公斤)。 4 结束语 一 方面以青霉素工业盐为原料制备 7-ADCA、7一 ACA、6-APA等半合抗药物，年消耗青霉素原料药约 7000t，近年来市场竞争 日趋加剧。另一方面 ，近年来 ， 抗生素三大母核 7-ADCA、7一ACA、6-APA的市场竞 争力进一步增强 ，基本实现了国产化 ，我 国在 由进 口 大国向出口大国转移的同时，应进一步提高其深加工 品种的竞争能力。 无论头孢菌素还是青霉素 ，在生产过程中均需要 必不可少的关键中间体 7一ADCA、7一ACA、6一APA。谁 能掌握先进的7一ADCA、7一ACA、6一APA的生产技术、 及早占领国内外市场，谁就能在 21世纪国际抗生素 市场竞争中占上风。口 参考文献 1化工中间体，2004(1)：43—44；2003(18／19)：4—10 2精细与专用化学品 ，2003(3／4)：12—14 3河北化工 ，2002(3)：5~7 4制药工业市场采购指南 ，2004(3)：25—28 5中国化工信息周刊 ，2004(20)：6；2004(16)：7 6精细化工原料及中间体，2003(12)：32—34 7中国医药企业与知名产品精选名录(原料药·中间体)，2004： 68 ··●● 新 蟹 增 盥 剂 ●●·· 本公司是毗 临中原 油田基地一家大型化工增 塑剂专业公司 。生产 新型产 品 。 多元 醇苯 甲酸酯 ：5600元 ／T (可替代邻苯二 甲酸 二辛酯 ：二丁酯 ：)450酯增塑剂 ： 4200元，T，以上产 品为无色无 味透 明状液体，是 目前增塑剂行业 售价最低 的新型产品之一 。 本厂常年供应 以下产 品：注 (参考价 ：随行就市 ) 另：转让 PVC塑胶 制品生产配方 。如管材 、电缆料、人造 革、薄膜、板材 、型材、片材、 发泡、涂塑等，在保证原产 品质量不变 的基础上可 降低成本 200—500元 ／T，转让费面议 。 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● 邻苯二 甲酸二辛酯 ：6300元 ／T 52度氯化石蜡 ：3400元 ／T 邻苯二 甲酸二 丁酯 ：6200元 ／T T．5O酯增塑剂 ：4600元 ／T 907(PVC)取代 粉 ：2800元 ／T 高芳烃增塑剂 ：2600元 ／T 200#280#溶剂油 ：2600元 ／T 乙 二 醇 ：5800元 ／T 联 系人 ：李先 生 手机 ： 传 真：0393—3238869 地址 ： 网址 ：http：／／www．yltengchem．tom 13803931126 13703838106 濮 阳县广场街 5号 电话：0393—3238868 邮编 ：457002 维普资讯 http://www.cqvip.com