对溴苄基乙酰氨基丙二酸二乙酯的合成研究

精 细 石 油 化 工 SPECIAI ITY PETROCHEM ICAI S 第 6期 ( )】9--L1 一 对溴苄基乙酰氨基N--酸二乙酯的合成研究 V 墨型竺 丝 洗美明 (华东理工大学精细化工系．上海 ．200237) 6、 通过对溴甲苯溴化台成了对溴苄溴(1)，收率为 45．3 ，从丙二酸二乙酯出发台成了 乙酰氨基丙二酸二 乙酯(I)．收率为 60．6 ，I和 I缩台得到了对溴苄基乙酰氨基丙二酸二乙酯 ，收率为 6l_3 。 美键词：世 ．羔堡 擘妻菩霄与 暑岛苎皇 望芏堇后 型 垦三堕 近年来 ，随生物科学 的发展 ，多肽已成为一 个 非常活跃的研究领域。合成手段成为研究多肽的 结构与功能关系的十分有用的方法，化学合成多 肽不仅台成了许多天然的活性多肽，使不少的活 性多肽投入了化学生产 ，而且开展了用台成方法 来研究活性多肽的结构与功能之间的关系，从而 发 现了一些 比天然 多肽活性更 高 的台成类似物 。 这些类似物往往含有非天然氨基酸，它们与天然 氨基酸含有不同的立体结构。 对溴苄基乙酰氨基丙二酸二 乙酯(Ⅱ)是合成 对溴苯丙氨酸的重要中间体 NH3 r 一w：—cH 、 COOH 通过 I与 Ⅱ缩合制备 。对溴苯丙氨酸进一 步用芴 甲氧糍基 (Fmoc)或丁氧糍基(Boc)保护苯 丙氨酸的氨基，可用于固相多肽台成，可用于研究 多肽的结构 与性 能的关 系 。 1 仪器与原料 主要仪器：恒温油浴 ；电动搅拌装置；合成用 常规玻璃仪器；WRS一1熔点仪，上海 光学仪器 厂 ；BRUKER AM 400核磁共振仪 ，BRUKER公 司 。 主要原料：对溴甲苯，cP；溴，CP；丙二酸二乙 酯，AR；冰乙酸，CP；亚硝酸纳，CP；乙酐，CP；锌 粉，CP；无水乙醇 ，AR；钠，CP。 收稿 日期 ：1998—01—12；修 改稿 收j6日期 ：1999—07—20。 作者筒丹：樊动连 27岁．硕士．主妻从事 医药中间体的开 发与 研 宽．已发袁论 文 2篇 ： STUDY 0N THE SYNTHESIS PROCESS 0F 1一BR0M0—3一METH0xYBENZENE Gao Jianrong，He Linghui，He Xi and Tong Guoton (College of Chemical Engineering，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，310032) Abstract Based on the principles and the mechanism of reactions，the process for preparation of 1 bromo 3一methoxybenzene by diazotization，Sandmeyer reaction，acid hydrolysis and etherification of m — aminopheno[was studied，The optimal parameters of the process were selected and the yield of the product was 53，3 ， Keywords：l—bromo 3 meth0xyben2ene；sandmeyer reaction；diazotization；etherification ／ 维普资讯 http://www.cqvip.com 2O 精 细 石 油 化 工 2 合 成 2．1 合成路线 ⋯ cH。_< B Br __( 、>一 (3)CH1C(R)NH~ H(COOC2HE)2 + B『 一| ～B 坐 一 NHOOCCHa 。 一 Br— 0 、—cH2—c—cOOC2H 一 COOCzH 2．2 合成方法 2．2．1 对溴苄溴的合成 对溴甲苯 25．8 g(0．15mo1)放于 1o0mL三 口烧瓶 中。油浴中加热至 100 C，用两只 200 W 白炽 灯 泡 光 照．搅 拌，滴 加 溴 3．9 mL(0．075 mo1)．滴加过程中，保持反应系统无色，反应开始 时．体系温度为 1∞ c．之后迅速升至 1]0～12O C，滴加完毕。再反应 0．5 h，反应结束后。减压蒸 馏。取 1 2O～125 C馏份(1333 Pa)．用 乙醇重结 晶，得到白色针状结晶 1 7．1 g(45．3 )．mp 62．1 ～ 62．8 C 。 2．2．2 丙二 酸二 乙酯肟的合成L⋯ 在 500 mL三 口烧瓶 中，加入丙二酸二乙酯 j0 g(0．312 mol亚硝酸钠)，冰浴冷却，加入冰乙 酸 57 mI ，温度降至 5 C时，滴加 44 亚硝酸钠 溶液(亚硝酸钠 65 g溶于水：81 mL中)，滴加过程 中控制温度不超过 10 C，待亚硝酸钠滴加完毕， 移去冰浴，换水浴保温(30～3 C)。继续搅拌 4 h。反应产生的NO 由通风橱排放 ，反应完毕 ，反应 液移人分液漏斗中静置分层 ，取油层可直接用于 制备乙酰氨基丙二酸二乙酯 。 2．2．3 乙酰 氨基 丙二酸二 乙酯 的合成 将上步所得的油层置于 1000 ml 三 口烧瓶 中，加入球乙酸 225 mI (3．95 too1)，搅拌下加入 锌粉 78．5 g(1．2 mo1)，分批加入 ，温度控制在 40 ～ 50 C，加完后 ，滴加乙酐 86 g(0．84 too1)，然后 继续搅拌 4 h，抽滤，取除醋酸锌，用沸乙酸洗涤， 台并滤液．减压蒸馏 ，蒸出乙酸，直至烧瓶中有大 量固体析出，加入热水 100 mL．固体溶解．转移到 烧杯中。若颜色较深．可用脱色剂脱色，搅拌，冷 却 ，析出固体，放置冰箱中过夜，抽簿，冷水洗涤滤 饼 ，得白色晶体。用水重结晶，得乙酰氨基丙二酸 二乙酯 41．0 g(60．6 )，mp 96．3～96．8 C 2．2．4 对澳苄基乙酰氨基丙二酸二乙酯的合 成 “ 250 mL三口烧瓶，配置干燥管。加入无水乙 醇 100 mL，加入金属钠 1．4 g(O．06 mo1)，制成乙 醇钠的乙醇溶液，搅拌 ，加入乙酰氨基丙二酸二乙 酯 13．0 g(0．06 mo1)。搅拌 10 min后。加入对溴 苄演 15．0 g(0．06 mo1)。回流 12 h，蒸去乙醇 50 mL，加入水 50 mL。冷却至室温，过滤得 白色固 体。用少量水和乙醚洗涤．真空干燥 ，收得白色圆 体 14．2 g(61．3％)，mp 130～ 132 C。 H — NMR：溶 剂 CDCl ，6：1．28(m，6H)，2．01(s。3H)， 3．60(s，2H )，4．12～ 4．39(m ，4H)。6．51(m ．1H)。 6．81～ 6．92(m ，2H )，7．32～ 7 43(m ．2H )。 3 结 论 合成对溴苄基乙酰氨基丙二酸二乙酯。采用 醇钠的方法．操作方便，后处理简单 ，收率61．3 。 中间体乙酰氨基丙二酸二乙酯采用亚硝化还原方 法．对溴苄溴采用光溴化方法．方法均简便易行。 重复性好，产率分别为 60．6 和 45．3 。 参 考 文 献 1 John Porter，et al Int J Peptide Protein Res．1987．30 113～ 21 2 M tretlle Bayle—Laeos~e，et al Tetrahedron，1990．46 77蚰 ～ 78O2 3 Goldschmidt A．J Am Chem Soc，1 951，73：2941 4 Weizmann M ，et al J Am Chem Soc，1946．68：150～ 151 5 Henry Stephen，et a1．J Chem s0c，1920，117：510 6 Galat A J Am Chem Soe，1947．69：965 7 Snyder H R，Smith C W．J Am Chem Soc．1944．66：350～ 351 8 Ek A，Witkop B．J Am Chem Soc，1954．76 1 5579～5588 9 Kenneth N Ft Shaw．Cris Nolan，J Org Chem ，195 7，22： l668～ l670 1O BP 583 307 l1 US 0 521 809 12 Tatsuoka S，er al J Pharm Soc Japan，1951，71}702 维普资讯 http://www.cqvip.com 精 细 石 油 化 工 SPEC1A1 ITY PETR()CHEMICA1 S 第 6期 ④ 1一厶L 硫氰酸红霉素的制备 皇 堕鲨 邹光中 张侍越 丁 6j- J一 报道 了红霉素与 HAc、NaSCN反应制备硫氰酸红霉素的方法，同时讨论了其原料配 比，溶液 pH值和反 应时问对收率的影响，优化条件下，收率可达 95 左右。 关 竺帕画睾 红霉素属太环 内酯类抗生素，其临床应用超 过 4O年，是抗生素市场 中重要品种 ，为了继续维 持和扩大它在抗感染治疗中的作用，近年来，红霉 素类衍生物的开发和应用研究较为活跃一 。其中 硫氰酸红霉素是其衍生物之一 ，国外 60～70年代 曾报道过，由于它可以改善红霉素在水 中的溶解 度或减少苦昧，改善药物动力学性质，降低毒副作 用等，同时又具有红霉素的抗菌活性，因而得到应 用 ，特别是在饲料添加剂中更为广泛。目前国内还 未见其报道，国外文献 报道的制备方法是采用 水溶性的乳酸红霉素与硫氰酸盐进行反应而得。 本文则采用红霉素工业品与醋酸及硫氰酸钠反 应，一步得到硫氰酸红霉素，该工艺步骤简单，成 本低，产品质量好，可用于工业化生产。同时测定 了产品的红外光谱及熔点，确证硫氰酸钠与红霉 素发生化学反应形成了硫氰酸红霉素。本制备方 法目前国内外均无报道。 1 实验部分 1．1 仪器与试剂 红外光谱采用美国 Nicolet公司 IMP410型 傅利叶变换红外光谱仪测定(KBr压片)，熔点 由 XRC一1型显微熔点仪测定。 红霉素，工业品，黄石抗菌素厂；冰醋酸、硫氰 酸钠 等均 为 CP。 1．2 制备方法 将红霉素 20．0 g(0．027 mo1)投入反应瓶．同 时加入 300 mL无菌水 ，启动搅拌形成悬浮液，慢 慢滴加 20 冰醋酸 11．4 mL(0．038 mo1)，搅拌至 红霉素悬浮液完全溶解为清亮溶液，抽滤。向滤液 收 稿 日期 ；1998—11—10；修盏 辅牧到 日期 ：1999—09—27。 作者简介：汪敦佳 33岁．井师，精细化工寺生 从 事精细有 机合成科研工作，巳发表论文20奈篇 ． THE SYNTHESIS 0F DIETHYL P —BR0M 0BENZYLACETAM ID0M AL0NATE Fan Jinda·Ni Jiabao and Xian Meiming (Department of Fine Chemical Engineering，ECUST，Shah ai，200237) Abstract P —Bromobenzyl bromide (I)was synthesized by bromization of P—bromotoluene．diethyl ac etamidomalonate (Ⅱ)was prepared from diethyl malonate，the yields were 45．3 and 60．6 respee tively； through the condensation of I and Ⅱ ， the vital intermediate diethyl P — bromobenzy lacetamidomalonate was obtained，the yield was 61．3 ． Keywords：P—bromobenzyl bromide；diethyl acetamidomalonate；condensation；diethyl P —bro mobenzylacetamidomalonate 维普资讯 http://www.cqvip.com