中国抗体药物的研发

BioPharma News Digest 34 Tr e n d s i n B i o / P h a r m a c e u t i c a l I n d u s t r y Antibody Therapeutics About the Author: 鞠佃文，1968年 12月生于山东，于第二军医大学分别 获得药学学士、药理学硕士和免疫学 博士学位。MediBiotech Co. Inc公司 CEO, 上海美恩生物技术有限公司副 总经理。上海市科技启明星，国家科 技部和上海市、浦东新区审评专家、 上海科技发展重点领域预测专家；曾 获多项国家、军队和上海市的科技奖 励。同济大学和复旦大学兼职教授， 博士研究生导师。主要从事生物技术 药物的研究、开发和评价；免疫治 疗和生物治疗。关于肿瘤单克隆抗体的研究成果发表在临床肿瘤学 领域国际著名杂志Journal of Clinical Oncology, 其中关于树突状细胞 肿瘤疫苗的研究成果发表在肿瘤学国际著名杂志Cancer Research。 此外还在Gene Therapy, International Journal of Oncology, Cancer Gene Therapy, Cancer Immunology & Immunotherapy, Journal of molecular Medicine，Transplantation，Cancer Biotherapy & Radiopharmaceuticals 等杂志上发表40余篇英文论文。 承担国家自然科学基金、科技部创新基金、上海市科委重大科技项目 十余项，负责数个创新生物技术新药的研发。其中，碘131I肿瘤细胞 核单克隆抗体注射液获得国家一类新药证书和生产批号，是世界上第 一个碘131I标记的治疗肿瘤的放射性单克隆抗体，也是世界上第一个 批准治疗肺癌的单克隆抗体。共申请国内专利15项，获得美国发明专 利1项。 中 国 抗 体 药 物 的 研 发 鞠佃文 一、抗体药物在国外发展趋势 全世界范围内不断有抗体药物陆续进入临床研究 并且上市销售，成为生物技术类药物中最重要的 一大类产品， 单抗药物也是整个制药行业中发展 最快的领域之一，美国制药协会发布的数据显示 在2007年全美国处于研发阶段的生物技术类药品 有633种，其中抗体药物占1/3。到目前为止，美 国FDA已经批准了20多个抗体药物上市（见表1） ，全球有超过200家公司正在研究抗体类药物。 抗体药物临床应用最多的领域为抗肿瘤治疗、其 次用于自身免疫性疾病、抗感染、器官移植排 斥反应和心血管疾病。自2001年，单抗类药物 市场就以年均35%的速度壮大，全球抗体药物的 销售在2000年就超过17亿美元，2001年29亿美 元，2004年达到103亿美元，2006年达到113亿美 元，2007年138亿美元，预计在2010年可达到300 亿的规模。Genentech公司是单抗领域的领头羊， 共有六种单抗产品上市销售：Rutuxan、Avastin、 Herceptin、Xolair、Lucentis、Rapitva。Genentech 公司因此也成为美国发展最快的生物技术公司（ 见表2）。 表1 美国FDA已经批准的抗体治疗药物及抗体融合蛋白药物 产品学名/(靶标) 商品名 生产厂家 批准日期 适应症 Muromomab- CD3(anti-CD3) Orthoclone OKT3 Ortho Biotech J&J 1986.6 肾移植急性排斥 Abciximab (Anti- GPIIb/IIIa) ReoPro Centocor 1994.12 抗血小板凝集剂 Edrecolomab Panorex Centocor 1995.1 结肠或直肠癌 Rituximab (Anti- CD20) Rituxan Mabthera Roche/IDEC/ Genentech 1997.11 CD20 B 细胞 non- Hodgkin’s 淋巴瘤 Daclizumab (Anti- CD25) Zenapax Hoffman-La Roche 1997.12 肾移植急性排斥 Tr e n d s i n B i o / P h a r m a c e u t i c a l I n d u s t r y 35 Antibody Therapeutics Basiliximab (Anti- CD25) Simulect Novartis 1998.5 肾移植急性排斥 Palivizumab (Anti-F protein of RSV) Synagis Medlmmune 1998.6 防治小儿下呼吸道合胞病 毒感染 Infliximab (Anti- TNFα) Remicade Centocor/Schering- Plough 1998.8 Crohn's 病；类风湿关节 炎 Trastuzumab (Anti- HER-2) Herceptin Roche/Genentech 1998.9 转移性乳腺癌 Etanercept (Anti- TNFα) Enbrel Immunex/ Wyeth 1998.11 类风湿关节炎 Gemtuzumab ozogamicin (Anti- CD33) Mylotarg Wyeth/AHP 2000.5 CD33 急性髓性白血病 Alemtuzumab (Anti- CD52) Campath Millennium/ILEX Pharmaceuticals 2001.5 B 细胞慢性淋巴细胞白 血病 Ibritumomab tiuxetan (Anti-CD20) Zevalin Biogen IDEC 2002.2 B 细胞 non-Hodgkin's 淋 巴瘤 Adalimumab (Anti- TNFα) Humira Abbot Laboratories / CAT 2002.12 重度类风湿关节炎 Alefacept AMEVIVE Biogen IDEC 2003.1 中重度慢性银屑病 I-131 Tositumomab (Anti-CD20) Bexxar Corixa Corp.and GlaxoSmithKline 2003.6 Non-Hodgkin's 淋巴瘤 Omalizumab (Anti- IgE) Xolair Genentech/Tanox/ Novartis 2003.6 中重度持续性哮喘 Efalizumab (Anti- CD11a) Raptiva Xoma/Genentech 2003.1 慢性中重度银屑病 Cetuximab (Anti- EGFR) Erbitux Imclone/BMS 2004.2 转移性结肠癌或直肠癌 Bevacizumab (Anti- VEGF) Avastin Genentech 2004.2 转移性结肠癌或直肠癌 Natalizumab (α-4-integrin) TYSABRI Biogen Idec/Elan Pharmaceuticals 2004.11 SUSPEND- -ED 2005.2 多发性硬化 Ranibizumab (Anti- VEGF) Lucentis Genentech 2006.6 neovascular (wet) age-related macular degeneration Panitumumab (Anti- EGFR) Vectibix Amgen 2006.9 转移性结肠癌或直肠癌 Eculizumab Soliris Alexion 2007.3 阵发性夜间血红蛋白尿 （PHN） BioPharma News Digest 36 Tr e n d s i n B i o / P h a r m a c e u t i c a l I n d u s t r y Antibody Therapeutics 二、中国单克隆抗体药物的研发和市场 我国自20世纪80年代开始单克隆抗体的研究开发，起步 较晚，基础薄弱。单抗类药物的开发及产业化与国外发 达国家相比，我国的抗体类药物的市场化才刚刚起步， 主要表现为工艺水平、投资、规模的差距，相关科技人 才不足，缺乏核心技术，产学研脱节等。但近年来国家 在生物技术方面给予了越来越多的关注和重视，单抗药 物研究已被列入国家九五、十五及十一五计划和国家重 点攻关项目，上海市科委重大科技攻关专项。为了推动 抗体药物的发展，于2003年在上海召开了“国际抗原表 位组学、抗体组学和抗体组药物研讨会”，又先后于 2004年7月召开了第43届东方科技论坛及2004年9月召开 了第234次香山科学会议，每年上海都召开国际生物技 名称 适应症 技术 公司 上市 时间 2004 年 2005 年 2006 年 增长 率 Rituxan B细胞非霍奇金淋 巴瘤 嵌合 Genentech/Roche 1997 1,711 1,831 2,765 15% Avastin 直肠结肠癌 人源化 Genentech/Roche 2004 555 1,133 1,691 76% Herceptin 乳腺癌 人源化 Genentech/Roche 1998 483.2 764 1330 81% Xolair 哮喘 人源化 Genentech/Tanox/Novartis 2003 188.5 327.6 428 70% Erbitux 直肠结肠癌 嵌合 ImClone/BMS 2004 320.8 674.7 1100 58% Remicade 肠炎，类风湿性关 节炎 嵌合 Centocor 1998 1,816 2,065 3,104 24% Synagis 呼吸道合胞病毒感 染 人源化 Med Immune 1998 942.3 1,063 1,167 13% Humira 关节炎 人源 CAT/Abbott 2002 852 1,400 2,044 65% 表2：治疗性单抗药物2004-2006年的销售及增长情况（单位：百万美元） 术与医药研讨会，探讨将科研技术和实际生产相结合， 并组织进行大规模的产业化发展的办法，分析和展望生 物技术类药物尤其是抗体领域的发展动向及中国科学家 在该领域的优势和未来研究的突破点。 经过20多年的发展，我国已经初步实现了从基础研究到 产业化的跨越，形成北京、上海、西安、广州等抗体药 物的中试及产业化基地，各地区各有特点，建立起网状 分布格局，体现优势互补。在产品方面，国家食品药品 监督管理局（SFDA）已经批准了11种治疗性单抗药物 上市销售（见表3），其中有5个是国外进口产品，6个 是我国自主研发的，在这些自主研发的产品中有3个是 国家生物制品I类新药，预计到2010年，中国抗体药物 市场将达到50亿人民币的销售额。 Tr e n d s i n B i o / P h a r m a c e u t i c a l I n d u s t r y 37 Antibody Therapeutics 抗体名称 适应症 抗体类 型 厂家 批准年 份 靶抗原 研发阶 段 OKT3 抗移植排斥 鼠源 武汉生物制品研 究所 1999 CD-3 批准上 市 抗人IL-8单克隆抗体乳膏 银屑病 鼠源 东莞宏远逸士生物 公司 2001-6 IL-8 批准上 市 重组人源化抗人表皮因子 受体单克隆抗体注射（泰 欣生） 上皮源性肿瘤 人源化 百泰生物药业公司 2005 人表皮因 子受体 批准上 市 碘[131I]美妥昔单抗注射（ 利卡汀） 肝癌 鼠源 成都华神集团，第 四军医大学 2006-10 　CD147 批准上 市 碘[131I]人鼠嵌合型肿瘤细 胞核单克隆抗体注射液 抗肿瘤 嵌合 上海美恩生物技术 公司 2003-6 肿瘤坏死 组织 批准上 市 重组人II型肿瘤坏死因子 受体-抗体融合蛋白（益 赛普 ） 银屑病和强直 性脊柱炎 Fc融合 蛋白 上海中信国健药业 公司 2005 肿瘤坏死 因子 批准上 市 Muromonab-CD3 抗移植排斥 鼠源 奥多生物技术公司 （Ortho Biotech） CD-3 批准上 市 Rituximab B细胞非霍奇 金淋巴瘤 嵌合 罗氏 (Roche) 公司 CD-20 批准上 市 Trastuzumab 乳腺癌 人源化 罗氏 (Roche) 公司 HER-2 批准上 市 Basiliximab 抗移植排斥 嵌合 诺华制药 (Novartis) CD-25 批准上 市 Daclizumab 抗移植排斥 人源化 Roche CD-25 批准上 市 Cetuximab 结直肠癌 嵌合 Imclone System EGFR 批准上 市 Infliximab 风湿性关节炎 嵌合 Centocor TNF-α 批准上 市 阿达木单抗注射液 类风湿性关 节炎 全人 Abbott 2009-6-26 肿瘤坏死 因子α单 抗 批准上 市 表3 中国SFDA批准上市的治疗性单抗药物 BioPharma News Digest 38 Tr e n d s i n B i o / P h a r m a c e u t i c a l I n d u s t r y Antibody Therapeutics 受理号 药品名称 商品名 适应症 企业名称 J0401761 贝伐单抗注射剂 AVASTIN 结直肠癌 美国Genentech有限公司 JXSL0500002 贝伐人源化单抗注射液 AVASTIN 上海罗氏制药有限公司 J0402298 利妥昔单抗注射液 RITUXAN NHL淋巴瘤 罗氏制药 JXSL0500008 注射用曲妥珠单抗 HERCEPTIN 罗氏制药 J0402107 注射用英夫利西单抗 REMICADE 类风湿性关节炎 强生制药 J0402491 重组西妥昔单抗 ERBITUX 结直肠癌 德国默克公司 J0301094 注射用巴利昔单抗 SIMULECT 移植排斥 诺华制药 J0400119 抗Tac单抗注射液 ZENAPAX 移植排斥 罗氏制药 J0402200 Tocilizumab注射剂 Actemra Castleman病 中外制药株式会社 J0400652 注射用重组人CD11a单抗 RAPTIVA 银屑病 美国Genentech有限公司 JXSL0500001 依那西普注射用冻干粉 ENBREL 类风湿性关节炎 惠氏制药 JXSL0600043 雷珠单抗注射液 湿性年龄相关性黄 斑变性药物 美国Genentech有限公司 JXSL0700004 注射用奥马珠单抗 XOLAIR 哮喘 诺华制药 JXSL0800002 CL184人源单克隆抗体合剂 Crucell Holland B.V. JXSL0800003 帕妥珠单抗注射剂 非小细胞肺癌 罗氏制药 JXSL0700050 人源抗白介素12单克隆抗体 (CNTO1275)注射剂 Ustekinumab 牛皮癣 西安杨森制药有限公司 JXSL0700041 注射用CNTO95单抗 西安杨森制药有限公司 表4 已批准进口及在国内进行临床试验的国外单克隆抗体（J：进口；JXSL：进口药临床） Tr e n d s i n B i o / P h a r m a c e u t i c a l I n d u s t r y 39 Antibody Therapeutics 除此之外，国内还有一系列单抗正陆续进入临床研究（见表5）。 表5 国内已批准临床试验的单抗类产品 受理号 药品名称 适应症 企业名称 X0404230 重组抗CD25人源化单克隆抗体注射液 移植排斥 上海国健生物技术研究院 CXSL0500018 注射用重组抗CD11a人源化单克隆抗体 银屑病 上海国健生物技术研究院 X0405388 碘[131I]肿瘤细胞核人鼠嵌合单克隆抗 体注射液 肿瘤 上海美恩生物技术有限公司 X0302917 注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体 乳腺癌 上海中信国健药业有限公司 X0301010 重组人－鼠嵌合抗CD20单克隆抗体注 射液 淋巴瘤 上海中信国健药业有限公司 CXSL0500014 注射用重组人CTLA4－抗体融合蛋白 类风关 上海中信国健药业有限公司 CXSL0500056 注射用重组人LFA3-抗体融合蛋白 银屑病 上海张江生物技术有限公司 CXSL0500039 重组抗CD52人源化单克隆抗体注射液 慢性B细胞白血病 上海张江生物技术有限公司 CXSL0500087 注射用重组抗CD25人鼠嵌合单克隆抗体 移植排斥 上海张江生物技术有限公司 CXSL0600007 注射用重组抗TNF人鼠嵌合单克隆抗体 类风关 上海张江生物技术有限公司 X0404139 冻干注射用重组抗肿瘤融合蛋白 肿瘤 北京迪威华宇生物技术有限公 司 X0400427 重组人肿瘤坏死因子受体－Fc融合蛋白 类风湿性关节炎 上海复旦张江生物医药股份有 限公司 X0400429 注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗 体融合蛋白 类风湿性关节炎 上海赛金生物医药有限公司 X0406938 碘[131I]恶性淋巴瘤嵌合单抗注射液 恶性淋巴瘤 上海美恩生物技术有限公 CXSL0500025 重组人CD22单克隆抗体注射液 肿瘤 深圳龙瑞药业有限公司 CXSL0500026 重组人CD22单克隆抗体注射液 肿瘤 深圳龙瑞药业有限公司 CXSL0500045 注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体－ 抗体融合蛋白 类风湿性关节炎 浙江海正药业有限公司 CXSL0500106 重组抗EGFR人鼠嵌合单克隆抗体注射 液 结直肠癌 上海张江生物技术有限公司 BioPharma News Digest 40 Tr e n d s i n B i o / P h a r m a c e u t i c a l I n d u s t r y Antibody Therapeutics CXSL0600008 重组抗CD3人源化单克隆抗体注射液 移植排斥 上海张江生物技术有限公司 CXSL0700011 折射用重组人促红细胞生成素-Fc融合 蛋白 肾性贫血 上海美烨生物技术有限公司 CXSS0600036 注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体－ 抗体融合蛋白 类风湿性关节炎 上海中信国健药业有限公司 CXSS0800002 注射用抗肾综合征出血热病毒单克隆抗 体 出血热 武汉生物制品研究所 CXSL0700013 重组人源抗狂犬病毒单抗注射液 狂犬病 华北制药集团新药研究开发责 任有限公司 CXSL0600049 重组人红细胞生成素（Fc）融合蛋白注 射液 肾性贫血 东莞宝丽健生物工程研究开发 有限公司 三、目前国内单克隆抗体药物研发和产业化存在 的问题 1. 绝大多数在临床研究或已经上市的品种为完全仿制国 外上市的产品，主要的抗体靶标包括CD20, TNFα, VEGF, Her2和EGFR, 一方面将来容易产生知识产 权的纠纷，另一方面由于仿制的门槛较低，每个产 品都有很多企业仿制，有的甚至有10余家企业在仿 制，如AVASTIN，将来肯定会在市场上恶性竞争， 难以实现规模效应。 2. 生产瓶颈还没有突破，目前中国单抗的生产水平和国 外相比差距还较大，不管是细胞的表达载体、细胞 株、还是大规模细胞培养，因为缺少基础研究和工 艺开发人才的培养，投资规模小，目前还停留在较 低的水平。 3. 缺乏创新，目前还没有中国自主研发的单抗药物得到 国内外的市场认可，个别产品为世界上首次批准上 市，但是疗效和市场表现都并不如人意，在研发的 产品也主要是仿制国外销售额较高的单抗药物。 4. 单抗的大规模生产设备、技术和质控与国外相比差 距较大。目前国内超过1000升的生产单抗药物的经 过国家GMP认证的工厂屈指可数，尚没有通过美国 cGMP认证的单抗生产设施，因此业界普遍看好的单 抗药物CMO在中国尚没有单位可以承担。 5. 投资较少，由于单抗药物研发周期较长，投入较大， 因此不论是单抗药物、还是生产单抗的GMP设施， 投资者都比较谨慎，分散和较少的投资也制约了单 抗药物在中国的发展。 四、单克隆抗体药物国内发展展望 目前我们国家也非常重视生物技术领域的发展，出台了 多项相关的配套政策和产业政策，为生物医药技术的产 业化发展提供了可持续发展的保证。2006年国务院出台 的《国家中长期科学和技术发展规划纲要》中，明确的 表明在未来15年，中国要在生物技术领域部署一批前沿 技术，包括靶标发现、动植物品种与药物分子设计、基 因操作等。国家“十一五规划”也提出：建立新型城市 医疗服务体系的同时，要优化产业化结构，推进科技创 新，重点在生物技术领域重点单克隆抗体药物、疫苗和 诊断试剂等。 国内抗体药物的研究资源比较丰富，对疾病更深一步的 探讨和研究中容易发现新的靶标，以研究开发的新抗体 为突破口，建立自己的知识产权体系。基因工程等技术 的进一步深化，可以进一步的对抗体进行改装，制备成 具有更多生物活性的抗体，提高机体的免疫和抗疾病能 力。抗体是理想的载体，还可以与放射性核素结合，针 对性的杀伤肿瘤细胞，达到治疗的目的。 针对我国的抗体药物研发现状，国家已经制定了相应的 政策鼓励和带动抗体药物的研发，准备建立完善和配套 的技术平台，目前已经建立了北京、西安、上海、广州 等抗体类研究和产业化基地，通过加强高等院校、生物 技术公司、大型的医药研究和生产企业等的交流和合 作，引进并吸收国外的先进理论和技术，可望在数年后 突破抗体大规模产业化制备的瓶颈，推动产业化的进 程。 Tr e n d s i n B i o / P h a r m a c e u t i c a l I n d u s t r y 41 QFlu® Neuraminidase Inhibitor (NI) Assay Real-time assay more sensitive than leading assays currently available on the market. Suitable for high throughput drug candidate screening, drug resistance monitoring, and evaluation of flu vaccine candidates. Advantages: • One-step assay • Operation takes about 10 minutes • Results available in 10 to 30 minutes • No virus titer determination for determination of IC50 • Custom-designed formulations available Cellex is a medical device company dedicated to innovating and developing new generation diagnostic tests. Cellex currently develops, manufactures, and markets 2 versions of NI assay (one is specific for influenza neuraminidase and the other one is not specific for influenza neuraminidase). Designed for influenza and drug resistance detection, as well as for high-throughput drug candidate screening, the assay is cost-effective and easy-to-use. The convenience offered by the assay helps our customers significantly cut their labor costs. Our tests are currently for research use only. At Cellex, our mission is to make a positive contribution to the world by advancing diagnostic technologies and developing innovative diagnostic tests; our direction is driven by the need of those whom we serve, including researchers, physicians, and patients. Tel: 301-947-0202 Fax: 240-387-6100 E-mail: info@cellex.us Online order: www.cellex.us New Generation Flu Antiviral Resistance Test Fast, accurate, cost-effective, and easy-to-use!