MF培养基模拟灌装(A模块)风险分析

MF培养基模拟灌装(A模块)风险 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间A模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 文件号 页码 13R-MFP-SP-FA-001-00 Page 1 of 43 无菌制剂车间A模块2013年第一次 培养基模拟灌装再验证 Protocol Approval 方案批准 Company/Title Name Signature Date 公司/职务 姓名 签名 日期 Written by NCPC/SP Process Engineer 赵倩 编写 华药/无菌制剂车间工艺员 NCPC/Validation Manager 林建立 华药/验证主管 NCPC/SP Equipment Manager 刘超 华药/无菌制剂车间设备负责人 NCPC/SP Manager 张辛庭 华药/无菌制剂车间负责人 Reviewed byNCPC/MD Manager 审核 李晓斌 华药/生产运营部负责人 NCPC/UD Manager 耿彦欣 华药/公共支持部负责人 NCPC/QC Manager 陈剑琴 华药/QC负责人 NCPC/QA Manager 王华金 华药/QA负责人 NCPC/ Quality Manager Approved by 赵俭 批准 华药/质量管理部负责人 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间A模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 页码 13R-MFP-SP-FA-001-00 Page 2 of 43 Revision History版本修订索引 Rev.版本 Date日期 Revision Reasons修订原因 00 Initial Issue首次颁布 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间A模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 页码 13R-MFP-SP-FA-001-00 Page 3 of 43 Index 目录 1. PURPOSE目的 ....................................................................................................................... 5 2. SCOPE范围............................................................................................................................ 5 3. SYSTEM DESCRIPTION系统说明.......................................................................................... 5 3.1系统描述............................................................................................................................ 5 3.2风险分析............................................................................................................................ 5 4. REGULATORY REFERENCES 参考法规 ............................................................................... 7 5. ABBREVIATIONS缩略语 ........................................................................................................ 7 6. RESPONSIBILITIES 职责....................................................................................................... 8 6.1 华药新制剂无菌制剂车间 ................................................................................................ 8 6.2 华药新制剂质量部职责 .................................................................................................... 8 6.3 公共支持部、动力车间、生产运营部 ............................................................................... 9 7. VERFICATION BEFORE MEDIUM FILLING 培养基模拟灌装验证前确认 ............................. 10 7.1 Personnel Identification人员确认 ........................................................................... 10 7.2 Calibration of Instruments仪器仪表校验 ................................................................ 15 7.3 SOP Verification 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 操作流程(SOP)确认 ........................................................... 19 7.4 公用设施确认状态确认............................................................................................... 23 7.5 工艺设备确认状态的确认 ........................................................................................... 25 7.6 物料状态的确认 ......................................................................................................... 27 8. MEDIUM FILLING SIMULATION VALIDATION VERIFICATON 培养基模拟灌装验证过程确认 . .............................................................................................................................................. 29 8.1 培养基配制、除菌过滤............................................................................................... 29 8.2 Vial Washing and Drying, Stopper Washing洗烘瓶、胶塞清洗.............................. 30 8.3 Rubber Stopper Adding灌装加塞............................................................................ 31 8.4 模拟冻干 .................................................................................................................... 36 8.5 Capping压盖 ............................................................................................................ 37 8.6 Manual inspection人工检查 .................................................................................... 37 8.7 Packing Integrity Check包装完整性检查................................................................. 37 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间A模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 页码 13R-MFP-SP-FA-001-00 Page 4 of 43 8.8 Sample Culturing样品培养 ...................................................................................... 38 8.9 Medium promption test促生长试验......................................................................... 38 8.10 Potential Deviations or Leakage Treatment可能的偏差或漏项的处理.................... 39 9. EXECUTION METHODS执行方法 ........................................................................................ 40 9.1 Document Management Practices执行记录 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 .................................................... 40 9.2 Pass/Fail Criteria合格/不合格标注 ........................................................................... 41 9.3 Handling of Deviations偏差处理 ............................................................................. 41 9.4 Test Acceptance测试的验收 .................................................................................... 41 9.5 Handling of Changes变更处理 ................................................................................ 41 9.6 Execution Methods执行方法 ................................................................................... 42 9.7 Validation Report验证报告 ...................................................................................... 42 10. APPENDICES附录 ............................................................................................................... 43 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间A模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 页码 13R-MFP-SP-FA-001-00 Page 5 of 43 1. Purpose目的 验证的目的是对无菌制剂车间冻干制剂在现有生产环境、工艺控制及生产操作条件下是否能有效地防止微生物污染，保证产品的无菌要求。根据GMP和厂级《验证总则》要求，确认和验证不是一次性的行为。空气净化系统、设备、生产工艺及人员发生重大变更后，应当重复进行培养基模拟灌装试验，培养基模拟灌装试验应当按照生产工艺每班次每半年进行一次，每次至少一批。本次培养基模拟灌装再验证增加新的人员，验证共进行3批。 2. Scope范围 本验证方案适用于位于华北制药股份有限公司新制剂分厂无菌制剂车间A模块的无菌培养基模拟 验证。 灌装再 3. System Description系统说明 3.1系统描述 无菌制剂车间无菌冻干生产线产品采用无菌灌装工艺生产，属非最终灭菌制剂。 本次培养基模拟灌装验证属于再验证。上次验证报告完成时间:2012.12.26，由于B级区域操作人员分为:2个班次，其中1个班次是新增人员，按新增人员每班次连续进行3次试验，成功进行过模拟灌装验证人员进行一次试验，用和实际生产工艺相同的条件与操作方法(包括生产环境)，向10ml西林瓶内灌装经除菌过滤的培养基，然后将此模拟制品在适当条件下培养，以确认工艺过程的可靠性。证明在冻干粉针剂灌装过程中所采用的各种方法和各种规程具有达到微生物污染的水平可接受的合格标准的能力。 3.2风险分析 无菌制剂车间涉及的冻干模块主要的时限、物料的选择情况及分析 主要分析项目 GMP要求内工艺时限控制 验证参数规定 验证项目风险SOP文件规 容 分析 定 第一级0.22μ过滤除菌工过滤器灭菌后验证规定过滤一般按照生产灭菌后到使用m过滤器 艺应当经过到使用前时限器提前24h灭安排对过滤器前有效期24h 验证，验证中?24h 菌 进行灭菌，灭 应当确定过菌后到使用前 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间A模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 页码 13R-MFP-SP-FA-001-00 Page 6 of 43 滤一定量料不超过24h， 液所需的时在单独的滤芯 间及过滤器验证中对滤芯 两侧的压力 的截留、压力 过滤时间做了 验证 储液罐 —— 储罐灭菌后到生产前提前储液罐灭菌后灭菌后到使用 使用前效期36h 36h灭菌 可能由于故障前有效期30h 等原因需要放 置的时间作规 定 第二级0.22μ—— 灭菌后到使用使用前提前过滤器灭菌后灭菌后到使用m过滤器 前效期36h 36h灭菌 由于储液系统前有效期30h 或灌装机故障 未能及时使用 灌装 同一规格和使用时限不超模拟灌装验证针对以后冻干灌装过程小于 型号的除菌过24h 时间为24h 生产的产品，等于24h 过滤器使用需要的灌装最 时限应该经长的时间按照 过验证，一般32万支的最 不得超过一大产量计算计 个工作日 算可知约22h 冻干机的贮存—— 生产前提前灭提前48h进行灌装产品在冻灭菌后到使用时限 菌，灭菌后到使灭菌 干机内为半压前有效期为 48h 用前不超过48h 塞状态，对冻 干机的无菌环 境要求较高 冻干 —— 每个品种冻干模拟常温存放冻干过程是在按各产品的工 24h 时间不一样，一一个低温冷冻艺规程进行 般在22h,64h 的抑菌过程， 在密闭环境中 进行，每个品 种在常温的时 间均不超过 24h，详见附表 出箱 —— 出箱时间,24h 验证压塞出箱对于未压盖的出箱时间不超 后未压盖在产品存在产品 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间A模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 页码 13R-MFP-SP-FA-001-00 Page 7 of 43 B+A环境下存污染的风险，过24h 放24h 按照最大量的 产品正常压盖 计算压盖时间 约9h，压盖机 故障维修的话 时间延长 3.2.1 灌装西林瓶规格的选择:根据车间冻干产品所用西林瓶的规格要求需要用到的西林瓶有7ml、10ml，灌装工艺基本相同。按照无菌指南的要求:有些情况下同一生产线可能用于不同容器的灌装。在初始验证中7ml西林瓶已经做过灌装挑战验证,本次采用10ml西林瓶灌装挑战再验证。在以后的周期性半年度灌装可以轮换，每次挑战一种规格。对于生产线切换不同规格产品的操作会增加污染的风险，因此在验证时也需要挑战切换操作。基于指南的要求的我们此次培养基灌装用10ml的容器灌装3批。 3.2.2 灌装机车速的选择:本次培养基模拟灌装过程选择的车速?320瓶/min。模拟灌装验证一般选择正常车速(400瓶/min)的80%，保证产品暴露最长时间。无菌验证指南中指出:培养基灌装试验方案方案应阐明生产线运行的速度范围。每次运行过程中应对单一生产线的速度作出评估并说明选择此速度的理由。 3.2.3 人员干扰:在模拟灌装过程中，模拟车间出现异常情况处理时机环境检测时出现的最大人员数量，在灌装正常运行过程中，有人员的换班及进出B级区，在灌装的前、中、后阶段均有2h时间维持现场规定的最多人数(12人)。其中QA人员2人、维修人员2人、管理人员2人、操作员工6人。 4. Regulatory References 参考法规 (SFDA) GMP 2010 中国药典 2010版 药品生产验证指南2003年版 5. Abbreviations缩略语 在下面的表格中规定了本方案中使用的缩略语。 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间A模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 页码 13R-MFP-SP-FA-001-00 Page 8 of 43 缩略语 定义 MFV 培养基模拟灌装验证 GMP 药品生产质量管理规范 SOP 标准操作程序 NCPC 华北制药股份有限公司 6. Responsibilities 职责 6.1 华药新制剂无菌制剂车间 方案的编写 负责方案的实施，数据的收集，提供为方案编写、方案执行和报告编写所需要的所有的规程、 数据、手册、图纸和文件 执行前审核本方案 保证在执行前所有的未完成项和先决条件得到满足 偏差报告的编写 报告的编写 审核报告 6.2 华药新制剂质量部职责 方案执行前审核和批准 测试验证样品并记录结果 方案的实施及数据收集 根据方案规定进行测试并记录结果 进行取样(如适用) 方案的文件控制 方案执行后的审核和批准 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间A模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 页码 13R-MFP-SP-FA-001-00 Page 9 of 43 审核和批准报告 6.3 公共支持部、动力车间、生产运营部 执行前审核本方案 配合及监督方案的实施，仪器仪表的校验及提供合格的校验证书 提供为方案编写、方案执行和报告编写所需要的所有的规程、数据、手册、图纸和文件 在需要的时候，提供必要的人员协助进行公用系统的运行 在需要的时候，提供必要的人员进行关键和非关键的测量、记录和控制仪表的校准 针对不一致项，界定解决方法 审核报告 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间A模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 页码 13R-MFP-SP-FA-001-00 Page 10 of 43 7. Verfication before Medium Filling 培养基模拟灌装验证前确认 7.1 Personnel Identification人员确认 Purpose 目的 确认所有执行本方案的人员的资格。 确认参与此方案的人员都已经过培训，熟悉此方案的内容。 Procedure程序 列出和确认所有执行本方案的人员(姓名、签名和部门及岗位) 并且只有签名表中所列授权人员方可对数据进行收集、备注和/或审查。 Acceptance Criteria可接受标准 列出和确认所有执行本方案的人员(姓名、签名和部门及岗位) 确认参与此方案的人员都已经过培训，并考核合格。 Test report测试报告 ”填写下表，“人员确认表”。 在偏差报告中记录在测试过程中所发生的偏差。 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间A模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 页码 13R-MFP-SP-FA-001-00 Page 11 of 43 人员确认表 确认所有执行本方案的人员的资格。 目的 确认参与此方案的人员都已经过培训，熟悉此方案的内容。 列出和确认所有执行本方案的人员(姓名、签名和部门及岗位) 步骤 并且只有签名表中所列授权人员方可对数据进行收集、备注和/或审查。 姓名 岗位 部门 签名 日期 车间主任 无菌制剂车间 张辛庭 车间主任 无菌制剂车间 刘 超 设备员 无菌制剂车间 崔金涛 工艺员 无菌制剂车间 赵书敏 工艺员 无菌制剂车间 赵 倩 张翠双 工艺技术员 无菌制剂车间 管理 无菌制剂车间 孙 敬 设备技术员 无菌制剂车间 孙 崇 电气技术员 无菌制剂车间 王爱民 A线组长 无菌制剂车间 张 峰 C线组长 无菌制剂车间 敦丽君 维修组长 无菌制剂车间 赫 伟 机修 无菌制剂车间 赵 彬 机修 无菌制剂车间 田 恒 机修 无菌制剂车间 张立峰 机修 无菌制剂车间 底杰龙 机修 无菌制剂车间 武迎凯 机修 无菌制剂车间 任 杰 灌装 无菌制剂车间 刘会丽 灌装 无菌制剂车间 姜浩海 灌装 无菌制剂车间 段哲昂 灌装 无菌制剂车间 付冬梅 灌装 无菌制剂车间 宋朝霞 灌装 无菌制剂车间 牛会哲 灌装 无菌制剂车间 孟志杰 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间A模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 页码 13R-MFP-SP-FA-001-00 Page 12 of 43 灌装 无菌制剂车间 高红彦 灌装 无菌制剂车间 梁 艳 灌装 无菌制剂车间 王建辉 灌装 无菌制剂车间 吴娇娜 洗瓶 无菌制剂车间 苏慧涛 洗瓶 无菌制剂车间 于艳祺 卜俊义 洗瓶 无菌制剂车间 洗瓶 无菌制剂车间 刘青山 洗瓶 无菌制剂车间 王 利 配液洗消 无菌制剂车间 何 亮 配液洗消 无菌制剂车间 李增权 配液洗消 无菌制剂车间 郭 亮 配液洗消 无菌制剂车间 杨 伟 配液洗消 无菌制剂车间 张 静 配液洗消 无菌制剂车间 韩 艳 配液洗消 无菌制剂车间 王 芳 配液洗消 无菌制剂车间 陆彦丰 配液洗消 无菌制剂车间 井 毅 配液洗消 无菌制剂车间 马 涛 配液洗消 无菌制剂车间 张永宁 配液洗消 无菌制剂车间 李元红 配液洗消 无菌制剂车间 崔建霞 冻干 无菌制剂车间 张鑫龙 冻干 无菌制剂车间 于铁龙 冻干 无菌制剂车间 侯秀华 冻干 无菌制剂车间 白晓斌 冻干 无菌制剂车间 张秋荣 冻干 无菌制剂车间 张建春 冻干 无菌制剂车间 杨志鹏 压盖 无菌制剂车间 李 温 压盖 无菌制剂车间 武云龙 压盖 无菌制剂车间 段明旭 李彦领 压盖 无菌制剂车间 压盖 无菌制剂车间 李宏韬 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间A模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 页码 13R-MFP-SP-FA-001-00 Page 13 of 43 姓名 岗位 部门 签名 日期 无菌主管 质量部QA 李美琳 现场监督 质量部QA 朱改丽 现场监督 质量部QA 陈 佳 现场监督 质量部QA 耿可聪 现场监督 质量部QA 叶焕英 现场监督 质量部QA 申永锋 现场监督 质量部QA 刘晓可 现场监督 质量部QA 李晓银 现场监督 质量部QA 吴树红 现场监督 质量部QA 肖亮亮 现场监督 质量部QA 武尚恒 微生物主管 质量部QC 吕环哲 检验员 质量部QC 陶 彬 检验员 质量部QC 许海彦 检验员 质量部QC 岳素红 检验员 质量部QC 韩伟博 检验员 质量部QC 赵晓迎 检验员 质量部QC 左慧丽 检验员 质量部QC 王靖涛 马 银 检验员 质量部QC 张 峰 检验员 质量部QC 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间A模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 页码 13R-MFP-SP-FA-001-00 Page 14 of 43 Training培训情况 测试目的 确认参与此方案的人员都已经过培训，并考核合格。 接受标准 参与此方案的人员都已经过培训，并考核合格。 ? 是 ? 否 参与此方案的人员都已经过培训，并考核合格。 测试符合性 ?Pass ? Fail 偏差编号 备注 执行人签字/日期 审核人签字/日期 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间A模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 页码 13R-MFP-SP-FA-001-00 Page 15 of 43 7.2 Calibration of Instruments仪器仪表校验 Purpose 目的 确认所有测试用仪器仪表和系统的关键仪表均经过校验，且在有效期内。 Procedure程序 对验证用的仪器仪表应标识出仪器描述、仪器编号、用途、校准日期和下次校准日期。必须附上校 准证书。 Acceptance Criteria可接受标准 所有的测试仪器使用适当的可追溯的标准进行校验。 所有测试用仪器仪表和系统的关键仪器仪表均具有校验报告，且在有效期内。 Test Report测试报告 填写下表，“仪器仪表校验表”。 在偏差报告中记录在测试过程中所发生的偏差。 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间A模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 页码 13R-MFP-SP-FA-001-00 Page 16 of 43 仪器仪表校验表 测试时间 测试目的 确认所有测试用仪器仪表和系统的关键仪表均经过校验，且在有效期内。 所有的测试仪器使用适当的可追溯的标准进行校验。 接受标准 所有测试用仪器仪表和系统的关键仪器仪表均具有校验报告，且在有效期内。 测试设备 对系统和验证用的仪器仪表应标识出仪器描述、仪器编号、用途、校准日期和下次测试步骤 校准日期。必须附上校准证书。 系统和测试仪器校验检查 仪器描述 仪器编号 用途 校验日期 下次校验日期 T95351129005 2012.07.16 2013.07.15 TSI-9535风速计 环境监测 MET-3400尘埃粒子计数器 1109532014 环境监测 2012.09.19 2013.09.19 MET-3400尘埃粒子计数器 1109532015 环境监测 2012.09.19 2013.09.19 1109532016 2012.09.19 2013.09.19 MET-3400尘埃粒子计数器 环境监测 MET-3400尘埃粒子计数器 1109532018 环境监测 2012.09.19 2013.09.19 MAS-100型浮游菌测试仪 104098 环境监测 2012.08.21 2013.08.20 MAS-100型浮游菌测试仪 104097 2012.08.21 2013.08.20 环境监测 MAS-100型浮游菌测试仪 2012.08.21 2013.08.20 104096 环境监测 MAS-100型浮游菌测试仪 104058 环境监测 2012.08.21 2013.08.20 密封试验仪 11128 2012.10.31 2013.10.30 气密性检测 生化培养箱 QC-TI073 培养 2012.10.19 2013.10.18 生化培养箱 QC-TI071 培养 2012.10.19 2013.10.18 V20/B130183320 水分测定仪 测定水分 2012.11.22 2013.11.21 V20/B130183321 澄明度检测仪 YB-211-4-75 澄明度检测 2012.10.30 2013.10.29 PH计 METTLER TOLEDO S20/1232305266 测定PH 2012.10.24 2013.10.23 电子天平 BSA224S-CW/27090021 称量 2012.10.25 2013.10.24 分析天平 SP-W005 物料称量 2012.10.25 2013.10.24 物料称量 SP-W004 2012.10.25 2013.10.24 电子天平 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间A模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 页码 13R-MFP-SP-FA-001-00 Page 17 of 43 物料称量 SP-W006 2012.10.25 2013.10.24 电子天平 物料称量 电子称 SP-W013 2012.10.25 2013.10.24 物料称量 电子称 SP-W014 2012.10.25 2013.10.24 物料称量 电子称 SP-W015 2012.10.25 2013.10.24 隧道烘箱加热段温温度传感器 SP-T095 2012.10.12 2013.10.11 度保护 温度传感器 隧道烘箱加热段温SP-T096 2012.10.12 2013.10.11 度保护 温度传感器 隧道烘箱冷却段温SP-T097 2012.10.12 2013.10.11 度 温度传感器 隧道烘箱加热段温SP-T098 2012.10.12 2013.10.11 度 温度传感器 隧道烘箱加热段温SP-T099 2012.10.12 2013.10.11 度 温度传感器 隧道烘箱加热段温SP-T100 2012.10.12 2013.10.11 度 温度传感器 隧道烘箱加热段温SP-T101 2012.10.12 2013.10.11 度 洗瓶机压缩空气压SP-P089 2012.10.12 2013.10.11 压力变送器 力 SP-P090 压力变送器 洗瓶机循环水压力 2012.10.12 2013.10.11 SP-P091 压力变送器 洗瓶机注射水压力2012.10.12 2013.10.11 SP-P092 压力变送器 洗瓶机注水压力 2012.10.12 2013.10.11 压差表 隧道烘箱加热段高SP-P028 2012.10.12 2013.10.11 效过滤器 压差表 隧道烘箱加热段高SP-P029 2012.10.12 2013.10.11 效过滤器 压差表 隧道烘箱冷却段排SP-P030 2012.10.12 2013.10.11 风过滤器 压差表 隧道烘箱冷却段高SP-P031 2012.10.12 2013.10.11 效过滤器 压差表 隧道烘箱冷却段初SP-P032 2012.10.12 2013.10.11 效过滤器 压差表 隧道烘箱冷却段初SP-P033 2012.10.12 2013.10.11 效过滤器 压差表 隧道烘箱冷却段高SP-P034 2012.10.12 2013.10.11 效过滤器 压差表 隧道烘箱冷却段高SP-P035 2012.10.12 2013.10.11 效过滤器 压差表 隧道烘箱预热段高SP-P036 2012.10.12 2013.10.11 效过滤器 压差表 隧道烘箱预热段初SP-P037 2012.10.12 2013.10.11 效过滤器 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间A模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 页码 13R-MFP-SP-FA-001-00 Page 18 of 43 SP-Y005 2012.09.25 2013.09.24 记录仪 隧道烘箱记录仪 记录仪 SP-Y002 隧道烘箱记录仪 2012.09.25 2013.09.24 压力变送器 SP-P073 冻干机CIP压力 2012.08.23 2013.08.22 温度传感器 SP-T120 冻干机CIP温度 2012.08.23 2013.08.22 温度传感器 SP-T119 冻干机CIP温度 2012.08.23 2013.08.22 压力传感器 SP-P053 2#冷阱管绝对压力 2012.08.23 2013.08.22 压力传感器 2#过滤器完整性2SP-P050 2012.08.23 2013.08.22 测试 3#冻干机硅油出口温度传感器 SP-T112 2012.08.23 2013.08.22 温度 3#冻干机CIP进水温度传感器 SP-T111 2012.08.23 2013.08.22 温度 3#冻干机硅油入口温度传感器 SP-T110 2012.08.23 2013.08.22 温度 3#通气冷凝物排出温度传感器 SP-T107 2012.08.23 2013.08.22 温度 3#冷阱冷凝物排出SP-T109 2012.08.23 2013.08.22 温度传感器 温度 压力传感器 3#过滤器完整性1SP-P054 2012.08.23 2013.08.22 测试 压力传感器 SP-P058 1#冷阱管绝对压力 2012.08.23 2013.08.22 压力传感器 3#过滤器完整性2SP-P055 2012.08.23 2013.08.22 测试 SP-P060 2012.08.23 2013.08.22 压力传感器 2#冷阱管绝对压力 压力变送器 SP-P074 冻干机CIP压力 2012.08.23 2013.08.22 压力变送器 SP-P075 冻干机CIP压力 2012.08.23 2013.08.22 测试符合性 ?Pass ? Fail 偏差编号 备注 执行人签字/日期 审核人签字/日期 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间A模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 页码 13R-MFP-SP-FA-001-00 Page 19 of 43 7.3 SOP Verification标准操作流程(SOP)确认 Purpose 目的 确认培养基模拟灌装验证需要的SOP文件的状态。 Procedure程序 检查培养基模拟灌装验证所需要的SOP是否都存在，并确认其处于已批准状态。 Acceptance Criteria可接受标准 培养基模拟灌装验证所需要的SOP都存在且已批准。 Test Report测试报告 填写下表，“标准操作程序确认表”。 在偏差报告中记录在测试过程中所发生的偏差。 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间A模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 页码 13R-MFP-SP-FA-001-00 Page 20 of 43 标准操作程序(SOP)确认表 测试时间 检查培养基模拟灌装验证所需要的SOP是否都存在，并确认其处于已批准状态 测试目的 培养基模拟灌装验证所需要的SOP都存在且已批准 接受标准 测试步骤 SOP名称 SOP编号 SOP状态 进出无菌制剂车间D级洁净区更衣标准操作规程 SOP-XZJ-SP-GE-001 ?已批准 ?未批准 ?已批准 ?未批准 进出无菌制剂车间C级洁净区更衣标准操作规程 SOP-XZJ-SP-GE-002 ?已批准 ?未批准经无菌制剂车间C级走廊进出B级洁净区更衣标准操作规程 SOP-XZJ-SP-GE-003 ?已批准 ?未批准无菌制剂车间物料及物品进出洁净区标准操作规程 SOP-XZJ-SP-GE-004 ?已批准 ?未批准无菌制剂车间生产现场管理标准操作规程 SOP-XZJ-SP-GE-005 ?已批准 ?未批准 无菌制剂车间清场标准操作规程 SOP-XZJ-SP-GE-007 ?已批准 ?未批准 无菌制剂车间人员卫生、行为规范 SOP-XZJ-SP-GE-008 ?已批准 ?未批准无菌制剂车间钟表使用标准操作规程 SOP-XZJ-SP-GE-009 ?已批准 ?未批准 无菌制剂车间废弃物处理标准操作规程 SOP-XZJ-SP-GE-010 ?已批准 ?未批准 无菌制剂车间生产器具编号标准操作规程 SOP-XZJ-SP-GE-011 ?已批准 ?未批准无菌制剂车间不合格品管理标准操作规程 SOP-XZJ-SP-GE-013 ?已批准 ?未批准无菌制剂车间滤芯管理标准操作规程 SOP-XZJ-SP-GE-014 ?已批准 ?未批准 无菌制剂车间一般生产区清洁标准操作规程 SOP-XZJ-SP-UC-001 ?已批准 ?未批准无菌制剂车间洁净区清洁及消毒标准操作规程 SOP-XZJ-SP-UC-002 ?已批准 ?未批准无菌制剂车间容器具清洁标准操作规程 SOP-XZJ-SP-UC-003 ?已批准 ?未批准 无菌制剂车间滤芯完整性测试标准操作规程 SOP-XZJ-SP-UC-004 ?已批准 ?未批准无菌制剂车间消毒剂配制使用标准操作规程 SOP-XZJ-SP-UC-005 ?已批准 ?未批准无菌制剂车间洁净区干雾灭菌标准操作规程 SOP-XZJ-SP-UC-006 ?已批准 ?未批准 无菌制剂车间洁净服、鞋清洗更换标准操作规程 SOP-XZJ-SP-UC-008 ?已批准 ?未批准 无菌制剂车间清洁工具清洗更换标准操作规程 SOP-XZJ-SP-UC-009 ?已批准 ?未批准无菌制剂车间地漏清洁及消毒标准操作规程 SOP-XZJ-SP-UC-010 ?已批准 ?未批准 小瓶清洗灭菌工序标准操作规程 SOP-XZJ-SP-PF-001 ?已批准 ?未批准 胶塞清洗灭菌工序标准操作规程 SOP-XZJ-SP-PF-002 ?已批准 ?未批准冻干制剂洗消工序标准操作规程 SOP-XZJ-SP-PF-003 ?已批准 ?未批准冻干制剂零部件清洗标准操作规程 SOP-XZJ-SP-PF-004 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间A模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 页码 13R-MFP-SP-FA-001-00 Page 21 of 43 ?已批准 ?未批准 活性炭过滤器清洗组装标准操作规程 SOP-XZJ-SP-PF-006 ?已批准 ?未批准冻干制剂灌装工序标准操作规程 SOP-XZJ-SP-PF-007 ?已批准 ?未批准冻干制剂零部件拆卸、安装标准操作规程 SOP-XZJ-SP-PF-013 ?已批准 ?未批准注射用阿奇霉素冻干工序标准操作规程 SOP-XZJ-SP-PF-008 ?已批准 ?未批准 JFXY-30A洗衣机标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EO-001 ?已批准 ?未批准西门子洗衣机操作和维护保养标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EO-002 ?已批准 ?未批准HX-32D烘鞋机标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EO-003 ?已批准 ?未批准BOSCH洗瓶机标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EO-006 ?已批准 ?未批准 胶塞清洗机标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EO-007 ?已批准 ?未批准负压称量罩操作及维护保养标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EO-008 ?已批准 ?未批准XS204电子天平操作及维护保养标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EO-009 ?已批准 ?未批准 MS8001S电子天平操作及维护保养标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EO-010 ?已批准 ?未批准电子称操作及维护保养标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EO-011 ?已批准 ?未批准冻干制剂配液系统标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EO-012 ?已批准 ?未批准 冻干制剂储液系统标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EO-013 ?已批准 ?未批准胶塞无菌转运系统标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EO-014 ?已批准 ?未批准BOSCH灌装封口机标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EO-015 ?已批准 ?未批准 GEA冻干机自动进出料系统标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EO-016 ?已批准 ?未批准 IMA冻干机自动进出料系统标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EO-017 ?已批准 ?未批准Lyovac FCM 700-D冻干机标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EO-018 ?已批准 ?未批准 LYFAST 35冻干机标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EO-019 ?已批准 ?未批准 BOSCH压盖机标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EO-020 ?已批准 ?未批准ZW-GL手套测漏仪操作及维护保养标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EO-028 ?已批准 ?未批准JFXY-30A双扉洁净洗脱烘一体机清洁标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EC-001 SOP-XZJ-SP-EO-028 ?已批准 ?未批准 西门子洗衣机清洁标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EC-002 ?已批准 ?未批准HX-32D烘鞋机清洁标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EC-003 ?已批准 ?未批准冻干制剂配液系统CIP/SIP标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EC-006 ?已批准 ?未批准 BOSCH洗瓶机清洁标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EC-007 ?已批准 ?未批准 胶塞清洗机清洁标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EC-008 ?已批准 ?未批准胶塞无菌转运系统CIP、SIP标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EC-009 ?已批准 ?未批准 BOSCH灌装封口机清洁标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EC-010 ?已批准 ?未批准 GEA自动进出料系统清洁标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EC-011 ?已批准 ?未批准IMA自动进出料系统清洁标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EC-012 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间A模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 页码 13R-MFP-SP-FA-001-00 Page 22 of 43 ?已批准 ?未批准 Lyovac FCM 700-D冻干机CIP、SIP标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EC-013 ?已批准 ?未批准LYFAST 35冻干机CIP、SIP标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EC-014 ?已批准 ?未批准BOSCH压盖机清洁标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EC-015 ?已批准 ?未批准洗衣岗位环境.设备卫生清洁标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EC-022 ?已批准 ?未批准 胶塞无菌及细菌内毒素检验标准操作规程 SOP-XZJ-QC-ME-508 ?已批准 ?未批准空瓶无菌及细菌内毒素检验标准操作规程 SOP-XZJ-QC-ME-511 ?已批准 ?未批准铝塑组合盖微生物项目检验标准操作规程 SOP-XZJ-QC-ME-510 ?已批准 ?未批准无菌制剂车间环境监测标准操作规程 SOP-XZJ-QA-QR-021 ?已批准 ?未批准 无菌制剂车间冻干剂现场巡检标准操作规程 SOP-XZJ-QA-QR-022 ?已批准 ?未批准无菌制剂车间冻干剂灯检、包装监督标准操作规程 SOP-XZJ-QA-QR-023 ?已批准 ?未批准冻干剂料液密度检测标准操作规程 SOP-XZJ-QA-QR-025 ?已批准 ?未批准 无菌制剂车间在线监测标准操作规程 SOP-XZJ-QA-QR-026 ?已批准 ?未批准无菌制剂车间胶塞、小瓶外观与可见异物抽查标准操作规程 SOP-XZJ-QA-QR-027 系统设备性能所需的SOP都已具备 ?Yes ?No 测试符合性 所有SOP都已批准 ?Yes ?No 备注 审核人签字/日期 执行人签字/日期 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间A模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 页码 13R-MFP-SP-FA-001-00 Page 23 of 43 7.4 公用设施确认状态确认 Purpose 目的 确定培养基模拟灌装验证中所有相关的公用设施的确认情况。 Procedure程序 检查所有相关的公用设施(纯化水系统、注射用水系统、空调系统及洁净室、洁净压缩空气系统、纯蒸汽系统)的再验证情况。没有未关闭的偏差或存在的偏差不影响培养基模拟灌装验证的进行。 确认所有相关的公用设施PQ已完成，PQ报告已批准。 Acceptance Criteria可接受标准 开始执行本验证之前，所有的公用设施PQ已完成，PQ报告已批准。 Test Report测试报告 填写下表“公用设施确认状态确认表”。 在偏差报告中记录在测试过程中所发生的偏差。 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间A模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 页码 13R-MFP-SP-FA-001-00 Page 24 of 43 公用设施确认状态确认 测试时间 确定培养基模拟灌装验证中所有相关的公用设施的确认情况。 测试目的 接受标准 开始执行本验证之前，所有的公用设施PQ已完成，PQ报告已批准。 测试步骤 系统名称 PQ报告编号 报告状态 纯化水系统 PQR- SP-832-00,PQR- SP-834-00 ?已批准 ?未批准 注射用水系统 PQR- SP-838-00,PQR- SP-840-00 ?已批准 ?未批准 空调系统及洁净室 PQR- SP-901-00 ?已批准 ?未批准 洁净压缩空气系统 PQR-SP-825-00 ?已批准 ?未批准 纯蒸汽系统 PQR- SP-843-00,PQR- SP-844-00 ?已批准 ?未批准 所需的工艺设备的PQ都已完成 测试符合性 ?Pass ? Fail 所有工艺设备的PQ报告都已批准 偏差编号 备注 执行人签字/日期 审核人签字/日期 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间A模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 页码 13R-MFP-SP-FA-001-00 Page 25 of 43 7.5 工艺设备确认状态的确认 Purpose 目的 确定培养基模拟灌装验证中所有相关的工艺设施的确认情况。 Procedure程序 检查所有相关的工艺设备(配液系统、洗瓶机、隧道烘箱、灌装封口机、冻干机、自动进出料设备、压盖机、胶塞清洗灭菌机、饱和蒸汽灭菌柜、胶塞无菌转运系统)的再验证情况，没有未关闭的偏差或存在的偏差不影响培养基模拟灌装验证的进行。 确认所有相关的工艺设备的PQ已完成，PQ报告已批准 Acceptance Criteria可接受标准 开始执行本验证之前，所有的工艺设备PQ已完成，PQ报告已批准。 Test Report测试报告 填写下表，“工艺设备确认状态的确认表”。 在偏差报告中记录在测试过程中所发生的偏差。 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间A模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 页码 13R-MFP-SP-FA-001-00 Page 26 of 43 工艺设备确认状态的确认表 测试时间 测试目的 确定培养基模拟灌装验证中所有相关的工艺设施的确认情况。 接受标准 开始执行本验证之前，所有的工艺设备PQ已完成，PQ报告已批准。 测试步骤 设备名称 PQ报告编号 PQ报告状态 PQR- SP-074-00 配液系统 ?已批准 ?未批准 PQR- SP-079-00 洗瓶机 ?已批准 ?未批准 PQR- SP-080-00 隧道烘箱 ?已批准 ?未批准 PQR- SP-081-00 灌装封口机 ?已批准 ?未批准 冻干机 PQR- SP-085-00,PQR- SP-087-00 ?已批准 ?未批准 自动进出料设备 PQR- SP-082-00,PQR- SP-084-00 ?已批准 ?未批准 PQR- SP-090-00 压盖机 ?已批准 ?未批准 PQR- SP-077-00 胶塞清洗灭菌机 ?已批准 ?未批准 PQR- SP-075-00 饱和蒸汽灭菌柜 ?已批准 ?未批准 PQR- SP-078-00 胶塞无菌转运系统 ?已批准 ?未批准 所需的工艺设备的PQ都已完成 ?Yes ?No 测试符合性 所有工艺设备的PQ报告 都已批准 ?Yes ?No 偏差 备注 执行人签字/日期 审核人签字/日期 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间A模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 页码 13R-MFP-SP-FA-001-00 Page 27 of 43 7.6 物料状态的确认 Purpose 目的 确定培养基模拟灌装验证中所用的物料状态。 Procedure程序 检查所用的物料(灌装用培养基、注射用水、胶塞、西林瓶、铝盖)检验的情况，检查物料编号、 检验报告、检验结果、放行日期。 确认所用的物料都已检验合格，且已完成放行审核批准。 Acceptance Criteria可接受标准 开始执行本验证之前，所用物料均已检验合格，且放行。 Test Report测试报告 填写下表，“物料检验情况确认表”。 在偏差报告中记录在测试过程中所发生的偏差。 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间A模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 页码 13R-MFP-SP-FA-001-00 Page 28 of 43 物料检验情况确认表 测试时间 测试目的 确定培养基模拟灌装验证中所用的物料状态。 接受标准 开始执行本验证之前，所用物料均已检验合格，且放行。 测试步骤 物料名称 物料编号 检验结果 放行日期 TSB 注射用水 胶塞 西林瓶 铝盖 所用物料均已检验合格，且放行。 ?Yes ?No 测试符合性 偏差 备注 执行人签字/日期 审核人签字/日期 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间A模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 页码 13R-MFP-SP-FA-001-00 Page 29 of 43 8. Medium Filling Simulation Validation Verificaton 培养基模拟灌装验证过程确认 8.1 培养基配制、除菌过滤、灌装结束后续处理 每批模拟灌装开始时，配料岗位人员在不锈钢桶中加入84.0kg注射用水，再加入已称取好的检验合格的胰蛋白胨大豆肉汤培养基(TSB)2.52kg，搅拌30min，目测溶解，将配制好的培养基转移到配液罐中。 , 在配料罐下的取样口，QA用已灭菌的具塞锥形瓶取样15ml，在瓶身标明取样位置、取样数量、 取样时间和样品名称后送QC测定TSB培养基的微生物限度，样品标识为AY-A1，(A代表冻 干A模块，Y代表产品批次号，第一批用“1”标识，以此类推，后面的取样标识同此原则)。 方法:按中国药典微生物限度检查法(附录XI J)检验 可接受标准:?10cfu/ml。 生产操作人员用提前24h灭菌的0.22μm除菌过滤器，过滤上述TSB培养基溶液。 过滤器应已按《无菌制剂车间过滤器清洗、更换及测试标准操作规程》(SOP-XZJ-SP-UC-004)进行了过滤前完整性测试的，确定为合格方可使用。过滤结束后，岗位操作人员对过滤器按《无菌制剂车间过滤器清洗、更换及测试标准操作规程》(SOP-XZJ-SP-UC-004)进行过滤后完整性测试。 TSB培养基经除菌过滤至已提前36h清洁灭菌的B级区的储液罐中，贮存12h。 , 灌装开始前，生产操作人员用提前36h灭菌的0.22μm除菌过滤器，过滤上述贮存了12h的 TSB培养基溶液。通过管道经除菌过滤器的过滤后到灌装岗位进行灌装。在TSB培养基压滤 进料液缓冲罐前的除菌过滤器上端取样口处，QA用已灭菌的具塞锥形瓶取20ml过滤后的TSB 培养基，共取2瓶，在瓶身标明取样位置、取样数量、取样时间和样品名称后送QC进行14 天培养的无菌检查(若有菌生长需对样品进行菌种鉴定)，样品标识为AY-A2-1，AY-A2-2。 方法:按中国药典无菌检查法(附录XI H)检验，锥形瓶样品在20~25?培养7天后，又在 30,35?培养7天。 可接受标准:应无菌生长。 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间A模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 页码 13R-MFP-SP-FA-001-00 Page 30 of 43 过滤器应已按《无菌制剂车间过滤器清洗、更换及测试标准操作规程》(SOP-XZJ-SP-UC-004)进行了过滤前完整性测试的，确定为合格方可使用。过滤结束后，岗位操作人员对过滤器按《无菌制剂车间过滤器清洗、更换及测试标准操作规程》(SOP-XZJ-SP-UC-004)进行过滤后完整性测试。 , 灌装结束后，生产操作人员将料液贮存罐(小缓冲罐)不清洗，存放24h后，QA用2支灭菌 的棉签分别擦拭料液贮存罐内底部和侧部，将棉签分别放入已灭菌的锥形瓶中，并将锥形瓶中 盖上胶塞，用密封纸封口。在瓶身表明取样位置，取样时间和样品名称后送QC进行14天培 养的无菌检查(若有菌生长需对样品进行菌种鉴定)。样品标识:AY-A3-1，AY-A3-2，空白样 品标识:AY-A3-3。 方法:按中国药典无菌检查法(附录XI H)检验，西林瓶样品在20~25?培养7天后，又在 30,35?培养7天。 可接受标准:应无菌生长。 , 灌装结束后，生产操作人员将罐装机上的料管、针头和灌注泵用除菌过滤后的WFI冲洗15min， 再用除菌过滤后的新鲜75%乙醇密封和浸泡管道、针头和泵24h后，再用新鲜的酒精冲洗管 道、针头、灌注泵5min，再用新鲜除菌过滤后WFI冲洗15min，QA用已灭菌的具塞锥形瓶 取冲洗的水样 ml，共取瓶。在瓶身表明取样位置、取样数量、取样时间和样品名称后送QC 进行14天培养的无菌检查(若有菌生长需对样品进行菌种鉴定)及酒精残存的检查。样品标 识为AY-A4-1，AY-A4-2，AY-A4-3。 方法:按中国药典无菌检查法(附录XI H)检验，锥形瓶样品在20~25?培养7天后，又在 30,35?培养7天。 , 可接受标准:应无菌生长。 8.2 Vial Washing and Drying, Stopper Washing洗烘瓶、胶塞清洗 生产操作人员在TSB培养基灌装前2天领取胶塞约20000只，按《胶塞清洗灭菌工序标准操作规程》(SOP-XZJ-SP-PF-002)进行清洗灭菌。已清洗灭菌处理好的胶塞应立即转运至提前12h灭菌的胶塞无菌转运桶中后取样，模拟灌装过程中对转运桶接胶塞的过程进行模拟，胶塞按照生产计划使用。若胶塞清洗或灌装过程中损耗过大，应及时补充清洗灭菌好的胶塞。 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间A模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 页码 13R-MFP-SP-FA-001-00 Page 31 of 43 , 胶塞通过胶塞无菌转运系统将胶塞转运至A级环境下，对胶塞进行密封保存。 培养基模拟灌装前，在A级环境下，QA用已灭菌的具塞锥形瓶对胶塞取样30只，共取2瓶。 在瓶身标明取样位置、取样数量、取样时间和样品名称后送QC进行无菌、细菌内毒素的检查。 样品标识为AY-B1-1，AY-B1-2。 方法:华北制药股份有限公司企业标准《灭菌后胶塞、空瓶控制标准》(Q/HYG J 06•02•1102-2012)(检测方法5.1)检验; 可接受标准:应无菌生长。 华北制药股份有限公司企业标准《灭菌后胶塞、空瓶控制标准》(Q/HYG J 06•02•1102-2012)(检测方法5.2)检验; 22细菌内毒素检查:,0.25EU/cm(按每个胶塞2.5cm计算)。 生产操作人员领取10ml西林瓶约20000只，按《小瓶清洗灭菌工序标准操作规程》(SOP-XZJ-SP-PF-001)进行清洗干燥灭菌。已清洗灭菌处理好的西林瓶应立即转运至灌装岗位使用。在进行模拟灌装的过程中，灌装间设备进行空转和模拟动作的模拟操作，若洗烘瓶或灌装过程中损耗过大，应及时补充清洗灭菌好的西林瓶。 , 灭菌结束后，在A级环境下，QA用已灭菌的不锈钢饭盒对已清洁灭菌西林瓶按出瓶时段的前、 后分别取样15瓶，共取样30瓶。在不锈钢饭盒身上标明取样位置、取样数量、取样时间和 样品名称后送QC进行无菌、内毒素项目检查。样品标识为AY-B2-1，AY-B2-2。经过灭菌的 西林瓶转运至灌装岗位使用，若洗烘瓶或灌装过程中损耗过大，应及时补充清洗灭菌好的西林 瓶。 方法:华北制药股份有限公司企业标准《灭菌后胶塞、空瓶控制标准》(Q/HYG J 06•02•1102-2012)(检测方法5.1)检验; 可接受标准:应无菌生长。 华北制药股份有限公司企业标准《灭菌后胶塞、空瓶控制标准》(Q/HYG J 06•02•1102-2012)(检测方法5.2)检验; 2细菌内毒素:,0.25EU/ cm。 8.3 Rubber Stopper Adding灌装加塞 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间A模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 页码 13R-MFP-SP-FA-001-00 Page 32 of 43 生产操作人员将清洁灭菌的胶塞及西林瓶送入灌装线，灌装机零部件提前36h进行灭菌，生产前进行装车，开启灌装机，按《冻干制剂灌装工序标准操作规程》(SOP-XZJ-SP-PF-007)在与实际生产环境相同的条件下，将贮存了12h的TSB培养基溶液灌入西林瓶内，调节装量为7ml?瓶。 灌装过程，设备运行(灌装速度?320瓶/分钟)。控制灌装操作时限24小时，灌装支数?10000瓶，没有西林瓶进行灌装的时间设备正常运行。进冻干箱前确认西林瓶能布满1个板层。 灌装好的样品及时通过自动进出料设备进入冻干机，模拟灌装第一批样品进入冻干机A，模拟灌装第二批样品进入冻干机B，模拟灌装第三批样品进入冻干机C。 Simulation of interference test干扰测试的模拟: , 模拟现场人员最大控制数: 在灌装正常运行过程中，有人员的换班及进出B级区，在灌装的前、中、后阶段均有2h时间 维持现场规定的最多人数(12人)。其中QA人员2人、维修人员2人、管理人员2人、操作 员工6人。 , 设备模拟维修: 在灌装正常运行过程中，按前、中、后阶段分别进行设备模拟维修(例如:维修灌装机的配电 柜)。 , 模拟灌装针调整、更换: 在灌装正常运行过程中，按前、中、后阶段分别紧急停机，模拟调整、更换灌装针2支或以 上。 , 模拟西林瓶倒瓶: 在灌装正常运行过程中，按前、中、后阶段模拟有药液瓶倒瓶情况，停灌处理。 , 模拟胶塞堵塞轨道: 在灌装正常运行过程中，按前、中、后阶段分别模拟胶塞堵塞轨道情况，停灌处理。 , 模拟中控抽样处理的过程: QA在灌装正常运行过程中，按前、中、后阶段模拟各3次抽样测定装量及环境监测的过程。 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间A模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 页码 13R-MFP-SP-FA-001-00 Page 33 of 43 具体干扰模拟的动作及频次详见下表 类别 无菌灌装生产中干预和最差干预明细说明 频次 风险分析 条件 每批1次 N/A 工艺生产前将灭菌后零部件装车每批生产前进行装 操作 后，对机内清洁消毒后，至车 少净化5分钟 在无菌灌装验证过程中灌装室内达到做验证的最大通常灌装室人数为每批，以实际模拟维修设备次数较多人数达到12人 3-5人，当环境监测发生次数为且环境监测频率增加，或维修设备时会达准 灌装室人员较正常生产到12人，机率低 时增多 会发生，每桶胶塞转运无菌转运桶对接上料 正常生产时会出现每批 2 次 桶内装胶塞的量约4万中间上胶塞的情况 支，每批生产量最大16 万 会发生，按照大约2h发模拟或取出堵塞胶塞 生产过程中可能出至少 8 次 生一次的频率进行模现胶塞掉落堵塞轨拟，根据实际经验，实道的现象 际过程中比模拟批次低 模拟或取出空瓶转盘的倒瓶 正常工作时会出现 每批3次，1会发生，但机率较低，每 次/10分钟 批出现3次以上，做记录 测定装量 每批都会测试，每每批3次，1灌装机有在线称重装置， 次抽10支测试 次/10分钟 人工称量为辅助称量 西林瓶在隧道烘箱高温段储当灌装机出现故障每批1次 机率较低，验证西林瓶在 存4h 时会发生 高温段4h后理化性质 手动排气，调节装量 每批都会发生，灌每批3次，1调整装量一般不大3次， 装过程中前中后各次/10分钟 如大于3次需要进行记 测试一次 录 手套破损更换手套 发生机率较低 每批1次 会发生，但机率较低，每 批出现1次以上，做记录 会发生，但机率较低 更换眼罩 掉落后更换 每批1次 N/A N/A 班中餐 每批至少1 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间A模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 页码 13R-MFP-SP-FA-001-00 Page 34 of 43 类别 无菌灌装生产中干预和最差干预明细说明 频次 风险分析 条件 次 最长灌装时间(操作人员疲整个过程24h 每批 以后产品灌装时间, 24h 劳) 验证过程中维修设备次人员进出灌装室 正常工作时会出现 每批 数、环境监测频率增加， 从而人员进出灌装室次 数增加 打开机内A级层流做环境监正常工作时会出现 每批，4h/次 正常工作时频次 测 设备模拟处理灌装机内的崩瓶 一般不会发生，偶至少 1 次，会发生，但机率极低，每 维修 尔出现，频次极低 30min/次 批出现2次以上，做记录 修理空瓶转盘拨轮、进瓶轨会出现，但频次较一次，20min/会发生，但机率极低，每 道或满瓶堆积传感 低 次 批出现2次以上，做记录 开前机门修压塞 会发生，但频次较一次，10min/会发生，但机率极低，每 低 次 批出现2次以上，做记录 模拟处理灌针滴漏 正常工作时会出每批3次，1会发生，但机率较低，每 现，但频次较低 次/10分钟 批出现3次以上，做记录 修理灌装工位不灌装 正常工作时会出每批3次，1会发生，但机率较低，每 现，但频次较低 次/20分钟 批出现3次以上，做记录 修理陶瓷计量泵故障 正常工作时会出每批1次，1会发生，但机率较低，每 现，但频次较低 次/30分钟 批出现1次以上，做记录 修理出瓶拨盘过载 正常工作时会出每批1次，1会发生，但机率较低，每 现，但频次较低 次/30分钟 批出现1次以上，做记录 打开机门 30 分钟，修理灌正常工作时会出每批1次，1会发生，但机率较低，每装部位。清洁机器内部并净现，但频次较低 次/30分钟 批出现1次以上，做记录 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间A模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 页码 13R-MFP-SP-FA-001-00 Page 35 of 43 类别 无菌灌装生产中干预和最差干预明细说明 频次 风险分析 条件 化 5分钟后继续灌装。 Environment monitoring during filling process灌装过程的环境监测控制: , 悬浮粒子动态监测 对灌装A、B级区域悬浮粒子的全程动态监测:按洁净室(区)悬浮粒子测试管理办法(Q/HYG G QS•33-2011)执行监测。SOP-XZJ-QA-QR-021 可接受标准: 3悬浮粒子数(/m) 洁净室(区)级别 ?0.5μm ?5.0μm A ?2100 ?12 B ?210000 ?1700 , 沉降菌的动态监测: 对灌装A、B级区域进行全程动态沉降菌监测:按洁净室(区)微生物测试管理办法(Q/HYG G QS•34-2011)执行监测。 可接受标准:按平均值计 沉降菌(Φ90mm) 洁净室(区)级别 cfu/4 hrs小时 A ,1 ?3 B , 浮游菌的动态监测: 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间A模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 页码 13R-MFP-SP-FA-001-00 Page 36 of 43 对灌装A、B级区域进行全程动态浮游菌监测:按洁净室(区)微生物测试管理办法(Q/HYG G QS•34-2011)执行监测。 可接受标准:按平均值计 Cleanroom Grade Airborne Microbe 3洁净室(区)级别 浮游菌(cfu/ m) A ,1 B ?5 , 表面微生物的动态监测 灌装结束后，对灌装A、B级区域的人员及关键设备表面进行表面微生物监测:按洁净室(区) 微生物测试管理办法(Q/HYG G QS•34-2011)执行监测。 可接受标准:按平均值计 Surface bacetia表面微生物 Cleanroom Grade Rodic接触(,55mm) Gloves 5指手套 洁净室(区)级别 cfu /dish碟 cfu /gloves手套 A ,1 ,1 B ?3 ?3 8.4 模拟冻干 生产操作人员按《IMA冻干机自动进出料系统标准操作规程》(SOP-XZJ-SP-EO-017)将已灌装半加塞的TSB培养基通过自动进出料设备转运进入提前48h灭菌的冻干箱中，按《LYFAST 35冻干机标准操作规程》(SOP-XZJ-SP-EO-019)操作模拟冻干。在模拟冻干过程中需要抽动真空，真空值为约500mbar，再通过压缩空气调节气流平衡，重复2次抽真空操作。冻干温度保持20?，冻干操作24h结束后，完成压塞，出箱。 接受标准:灌装好培养基的西林瓶无菌生长。 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间A模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 页码 13R-MFP-SP-FA-001-00 Page 37 of 43 8.5 Capping压盖 生产操作人员按《IMA冻干机自动进出料系统标准操作规程》(SOP-XZJ-SP-EO-017)将模 拟冻干好的TSB培养基经自动进出料设备转运至压盖机。按《冻干制剂压盖工序标准操作规 程》(SOP-XZJ-SP-PF-056)进行压盖。 8.6 Manual inspection人工检查 将已完成压盖的TSB培养基传至缓冲转盘，人工翻转3次确保培养基与西林瓶及胶塞内壁充分接触，目测剔除西林瓶密封不严的TSB培养基样品，将其余TSB培养基样品送入培养区域。检查后样品按压盖时间分别用托盘盛装，并编号，填写装盘单。 编号按照如下规则进行标号和标示:托盘流水号(01~99) 装盘单: 名称:胰蛋白胨大豆肉汤培养基 规格: 7ml:0.21g 批号:______________ 装盘日期:_________年 _______月_______日_____:_____ 支数:300支/盘: 操作人: 8.7 Packing Integrity Check包装完整性检查 压盖完成后，QA按照产品批号分别在压盖的前、中、后对培养基进行取样，每次取样10瓶， 共取样30瓶，样品标识为AY-D1，AY-D2，AY-D3，检测压盖后的外观、严密性、气密性，将 取样的TSB样品浸入10%亚甲基蓝溶液中，置于带抽真空装置的容器内，抽取真空，真空压 力控制在0.08MPa，保持15min，真空装置恢复常压后，取出样品，目视，检查泄漏情况。 外观检验方法:逐瓶目视检测。 接受标准:外观无脏污、破损，无歪盖、顶盖，压盖平整无圆边现象。 严密性检验方法:瓶顺时针方向拧动瓶盖检测。 接受标准:铝盖严密，不松动。 气密性检验方法:气密性测试仪真空检测 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间A模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 页码 13R-MFP-SP-FA-001-00 Page 38 of 43 接受标准:亚甲基蓝溶液不得渗入 8.8 Sample Culturing样品培养 将以上模拟灌装的TSB培养基样品先放置在20~25?环境内培养7天，其后转入30~35?环境中内倒置培养7天。自培养之日起，第4天，第7天和第14天分别检查一次，检查时，将每瓶培养基对着灯光仔细目测:透明、澄清、无混浊的培养基判为无微生物生长;培养基混浊或有悬浮的菌丝或菌落的，应明确记录设备编号、时段、瓶数，同时应检查铝盖、胶塞的密封情况，若有破损应记录并检查其破损原因，排除此部分原因后，对于微生物污染的样品应进行鉴别试验，鉴别的内容至少应包括菌落、细胞形态学及革兰染色特性等。 接受标准: 灌装好培养基的西林瓶无菌生长，阳性对照样培养阳性，阴性对照样培养阴性 根据实际考察灌装瓶数?10000瓶时， 污染总数,1瓶，验证合格 若有1瓶污染，需调查 若有2瓶污染，需调查后，进行再验证。 8.9 Medium promption test促生长试验 , 在整批TSB培养基培养14天结束后，将阴性结果的培养基由QC取样18瓶，送QC进行培 养基的微生物促生长试验。样品标识AY-H1-1, AY-H1-2, AY-H1-3, AY-H1-4, AY-H1-5, AY-H1-6, AY-H1-7, AY-H1-8, AY-H1-9, AY-H1-10, AY-H1-11, AY-H1-12, AY-H1-13, AY-H1-14, AY-H1-15, AY-H1-16, AY-H1-17, AY-H1-18。 , 方法:QC人员所取的18只样品，每3只安瓿瓶用于一种菌种(金黄色葡萄球菌.铜绿假单胞 菌.枯草芽孢杆菌.环境菌.白色念珠菌.黑曲霉)的接种，在3只安瓿瓶中接种菌种，接种量, 100cfu/管; 接种后封口并分别在30,35?(金黄色葡萄球菌.铜绿假单胞菌.枯草芽孢杆菌.大肠埃希菌) 培养3天，23,28?(白色念珠菌.黑曲霉)培养5天。 , 可接受标准: 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间A模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 页码 13R-MFP-SP-FA-001-00 Page 39 of 43 细菌30,35?培养3天应出现明显的所接种的微生物的生长，霉菌及酵母菌23,28?培养5 天应出现明显的所接种的微生物的生长。 8.10 Potential Deviations or Leakage Treatment可能的偏差或漏项的处理 评价无菌模拟灌装试验结果的主要指标之一是微生物污染水平，如果试验结果证明其污染水平超过规定的合格限度，则应立即停止生产，调查并记录污染产生的原因。在调查结束并采用相应的措施后应重复进行培养基无菌模拟灌装试验。 原因调查至少应包括如下项: a、 生产环境微生物监测数据; b、 生产环境悬浮粒子监测数据; c、 人员和设备污染的监测数据; d、 生产环境浮游菌监测数据; e、 操作间的空气流向、压差; f、 操作人员的操作方法、培训情况; g、 模拟灌装试验过程中的异常情况; h、 无菌室生产工具及其他用品的储存状况; i、 鉴别污染微生物的种、属，以寻找污染源的线索; j、 无菌室的清洁、清洁堆规程的培训及执行情况; k、 无菌生产用设备的控制系统和监测系统的校正; l、 过滤器的完整性检测结果; m、 相关产品、相关生产过程存在的问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 等。 原因调查结束后，应根据调查所确定的或可能发生的原因制定纠正或改进方案并予以实施。当改进方案实施之后应重复模拟灌装试验。 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间A模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 页码 13R-MFP-SP-FA-001-00 Page 40 of 43 9. Execution Methods执行方法 9.1 Document Management Practices执行记录规范 记录用笔: , 使用不消退的蓝色墨水笔和记号笔 签名: , 被授权的人员才能签署文件 , 应签全名，除非文件另有规定 , 签名应该是可辨认的 , 签名应始终一致 填写栏目: , 所有栏目必须填写 , 填写内容与上面栏目相同应重新填写 , 若有单个栏目不需要填入内容，则在空白处填写英文字母“不适用”的简写“N/A”，以表示无此 项内容 , 若有多个栏目不需要填入内容，应用斜线划掉，斜线上方填写“N/A , 如下: N/A 姓名,日期 更改错误: 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间A模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 页码 13R-MFP-SP-FA-001-00 Page 41 of 43 , 在错误处划线，填入正确的，签名和注明更改日期，确保原先信息仍清晰可识别如: 2010.01.02 2010.01.01 签字，日期 记录日期: , 年用4位数表示，日和月用2位数表示 如:2009.09.01 使用缩略语: , 在术语全称后的括号内注明缩写，然后才可以使用缩写 书面语及名称: , 使用规范的书面语及名称 , 文件前后名称要一致 9.2 Pass/Fail Criteria合格/不合格标注 符合所规定标准(合格)的测试功能应在相应栏目中注明“合格”，不符合所规定标准(不合格)的测试功能应注明“不合格”。 所有测试功能均必须标注为合格、不合格或N/A(不适用)。 9.3 Handling of Deviations偏差处理 如验证执行过程中中出现任何偏差之处，测试人员需填写偏差表，并注明所采取的纠正措施。偏差的填写需按照《偏差调查处理管理办法》(05/00), 文件编号Q/HYG G QS.14-2011进行处理。 所有的偏差报告及偏差汇总表将作为附件附在验证报告中。 9.4 Test Acceptance测试的验收 在填写完测试数据表之后，由非测试功能执行人员担任的审核人员将检查测试是否完成以及所有接受标准是否已经满足。 当本方案中所有偏差均已解决，所有纠正措施均已执行之后，本方案即已完成。 而后所有人员在最终报告“报告批准”中签字确认所有接受标准均已达到，所有偏差均已通过适宜的纠正措施解决。 9.5 Handling of Changes变更处理 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间A模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 页码 13R-MFP-SP-FA-001-00 Page 42 of 43 如验证执行过程中发生变更，则需按照《变更控制管理办法》(04/00)进行变更处理, 文件编号Q/HYG G QS-13-2011。 所有的变更报告将作为附件附在验证报告中。 9.6 Execution Methods执行方法 本验证方案将按照如下方式进行，并在所附数据表中记录下测试结果: 按照设备操作SOP和工艺操作SOP生产产品，填写设备操作记录及生产记录等。 模拟灌装试验中使用的西林瓶和胶塞的清洗、灭菌，分装设备的清洗、消毒，与产品接触的分装设备部件的清洗、灭菌、安装过程必须遵循与实际生产操作相同的标准操作规程。 所有参加模拟试验的操作人员均应经过GMP、无菌操作、无菌更衣规程技术等相关知识的培训并经考核合格。 参加模拟试验的操作人员数及人员构成应严格控制。非规定的验证小组成员严禁在模拟试验过程中进入模拟试验现场，人员的进入及退出应严格执行标准操作规程，减少不必要的人员进入及退出次数。 所有受权进入无菌操作间的人员(包括技术人员和维护人员)，必须至少参加一次培养基灌装。 灌装过程使用到的消毒剂、灭菌剂应处于其有效期的最后阶段。 培养基灌装结束后，应在4小时内对设备、洁净区的清场，采取妥善措施保证培养基灌装验证不会对后续的生产带入污染的风险。 通过对试验出的TSB培养基进行培养检测，检测结果符合规定。 9.7 Validation Report验证报告 执行本方案并完成了纠正措施之后，将生成一份最终报告。将编写对所获得结果的总结，并根据这些结果得出结论，另外还将包括系统运行和维护的建议。 报告将包括签批页、测试总结、意见建议、测试数据表副本和测试过程中涉及的偏差记录的复印件。 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间A模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 页码 13R-MFP-SP-FA-001-00 Page 43 of 43 10. Appendices附录 附录1 过滤前TSB培养基微生物限度确认记录 附录2 过滤后TSB培养基无菌确认记录 附录3 西林瓶、胶塞无菌、细菌内毒素确认记录 附件4模拟动作记录 附件5冻干后未压盖TSB培养样品检查确认记录 附件6包装密封性检查记录 附件7模拟灌装TSB培养样品检查确认记录 附件8模拟灌装TSB培养基培养14天后抽取样品促生长试验确认记录 附件9模拟灌装过程取样计划 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间A模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 页码 13R-MFP-SP-FA-001-00 Page 44 of 43 附件1 过滤前TSB培养基微生物限度确认记录 测试时间 测试目的 确定TSB培养基过滤前的微生物污染情况。 微生物限度:?10cfu/ml 接受标准 测试设备 测试步骤 按中国药典微生物限度检查法(附录XI J)检验 测试符合性 样品测试 第一次测试 第二次测试 第三次测试 AY-A1 最终测试结果 偏差编号 备注 执行人签字/日期 审核人签字/日期 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间C模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 Page 页码 13R-MFP-SP-FC-001-00-02 Page 1 of 1 附件2过滤后TSB培养基无菌确认记录 测试时间 测试目的 确定过滤后的TSB培养基无菌检查应符合要求。 接受标准 应无菌生长 测试设备 测试步骤 样品在20~25?培养7天后，又在30,35?培养7天 测试符合性 样品测试 第一次测试 第二次测试 第三次测试 AY-A2-1 AY-A2-2 最终测试结果 ?Pass ? Fail 偏差编号 备注 执行人签字/日期 审核人签字/日期 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间C模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 Page 页码 13R-MFP-SP-FC-001-00-03 Page 1 of 2 附录3西林瓶、胶塞无菌、细菌内毒素确认记录 测试时间 测试目的 确定灭菌后的西林瓶、胶塞无菌、细菌内毒素检查应符合要求。 应无菌生长应无菌生长，西林瓶、胶塞细菌内毒素检查:,0.25EU/cm2，西林瓶 的可见异物不溶性微粒符合要求 外观接受标准:应无色透明，无色或琥珀色;表面应光洁、平整，不应有明显的接受标准 玻璃缺陷;任何部位不得有裂纹。 内应力接受标准:定性检测:无光环出现。若有光环出现，做定量检测，定量检 测?40nm/mm。 测试设备 华北制药股份有限公司企业标准《灭菌后胶塞、空瓶控制标准》(Q/HYG J 06•02•1102-2012)(检测方法5.1，5.2，5.4，5.5)检验; 华北制药股份有限公司采购标准《玻璃管制注射剂瓶》(Q/HYG J 11•01•711-2012)测试步骤 (检测方法4.2)检测; 华北制药股份有限公司采购标准《玻璃管制注射剂瓶》(Q/HYG J 11•01•711-2012) (检测方法4.3.2)检测; 测试符合性 样品测试 第一次测试 第二次测试 第三次测试 AY-B1-1 AY-B1-2 AY-B1-3 AY-B1-4 AY-B1-5 AY-B1-6 AY-B2-1 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间C模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 Page 页码 13R-MFP-SP-FC-001-00-03 Page 2 of 2 AY-B2-2 AY-B2-3 AY-B3-1 AY-B3-2 AY-B3-3 最终测试结果 ?Pass ? Fail 偏差编号 备注 执行人签字/日期 审核人签字/日期 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间C模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 Page 页码 13R-MFP-SP-FC-001-00-04 Page 1 of 5 附件4模拟动作记录 模拟灌装批次:_____________ 模拟灌装日期:______________ 测试方法 预期结果 实际结果 确认人 时间 生产前将灭菌后生产前将灭菌后No. 零部件装车后，对机内清洁消毒每批1次 开始 结束 后，至少净化15分钟 1 时间 No. 开始 结束 1 灌装室内达到做验证的最大人数每批，以实际发生次2 达到12人 数为准 3 4 5 6 时间 No. 开始 结束 无菌转运桶上料 每批 2 次 1 2 时间 No. 开始 结束 1 2 3 模拟或取出堵塞胶塞 至少8次 4 5 6 7 8 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间C模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 Page 页码 13R-MFP-SP-FC-001-00-04 Page 2 of 5 测试方法 预期结果 实际结果 确认人 时间 No. 开始 结束 每批3次，1次/10模拟或取出空瓶转盘的倒瓶 1 分钟 2 3 时间 No. 开始 结束 测定装量 每批3次，1次/10分钟 1 2 3 时间 No. 西林瓶在隧道烘箱高温段储存4h 每批1次 开始 开始 1 时间 No. 开始 结束 1 2 3 4 每批至少3次，1次/105 手动排气泡调节装量 分钟 6 7 8 9 10 11 12 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间C模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 Page 页码 13R-MFP-SP-FC-001-00-04 Page 3 of 5 测试方法 预期结果 实际结果 确认人 时间 No. 手套破损更换手套 每批1次 开始 结束 1 时间 No. 更换眼罩 每批1次 开始 结束 1 时间 班中餐 No. 每批1次 开始 结束 1 时间 No. 最长灌装时间(操作人员疲劳) 每批 开始 结束 1 实际人员进出情况详见人员进人员进出灌装室 每批 出记录表 时间 No. 打开机内A级层流做沉降菌 每批，4h/次 开始 结束 1 时间 No. 开始 结束 打开机内A级层流做浮游菌 每批，2次/天 1 2 时间 No. 开始 结束 1 模拟处理绞龙进瓶处破瓶、倒瓶 每批3次，1次/10分钟 2 3 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间C模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 Page 页码 13R-MFP-SP-FC-001-00-04 Page 4 of 5 测试方法 预期结果 实际结果 确认人 时间 No. 班中餐 每批1次 开始 结束 1 模拟处理灌装机内的崩瓶 至少 1 次，30min/时间 No. 次 开始 开始 1 2 修理空瓶转盘拨轮、进瓶轨道或一次，20min/次 时间 No. 满瓶堆积传感 开始 开始 1 开前机门修压塞 一次，10min/次 时间 No. 开始 开始 1 开后机门修压塞 一次，10min/次 时间 No. 开始 开始 1 时间 No. 开始 结束 1 模拟处理灌针滴漏 每批3次，1次/10分钟 2 3 时间 No. 开始 结束 1 修理灌装工位不灌装 每批3次，1次/20分钟 2 3 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间C模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 Page 页码 13R-MFP-SP-FC-001-00-04 Page 5 of 5 测试方法 预期结果 实际结果 确认人 时间 No. 每批至少1次，1次/30开始 结束 修理陶瓷计量泵故障 分钟 1 2 时间 No. 调整拨盘 每批1次，1次/10分钟 开始 结束 1 时间 No. 修理出瓶拨盘过载 每批1次，1次/30分钟 开始 结束 1 时间 打开机门 30 分钟，修理灌装部No. 位。清洁机器内部并净化 5 分钟每批1次，1次/30分钟 开始 结束 后继续灌装。 1 偏差编号 备注 执行人签字/日期 审核人签字/日期 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间C模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 Page 页码 13R-MFP-SP-FC-001-00-05 Page 1 of 1 附件5冻干后未压盖TSB培养样品检查确认记录 测试时间 测试目的 确定压塞后未压盖的培养基样品培养结果应符合要求。 接受标准 样品培养后应无菌生长 测试设备 24h后，取出压盖，先放置在20~25?环境内培养7天，其后转入30~35?环境测试步骤 中内倒置培养7天。 测试符合性 样品批号 AY-C1 测试结果 ?Pass ? Fail ?Pass ? Fail ?Pass ? Fail 最终测试结果 ?Pass ? Fail 偏差编号 备注 执行人签字/日期 审核人签字/日期 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间C模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 Page 页码 13R-MFP-SP-FC-001-00-06 Page 1 of 1 附件6包装密封性检查记录 测试时间 测试目的 确定压盖后的培养基样品包装密封性应符合要求。 外观:无脏污、破损，无歪盖、顶盖，压盖平整无圆边现象。 接受标准 严密性:铝盖严密，不松动。 气密性:亚甲基蓝溶液不得渗入均符合要求 测试设备 外观:逐瓶目视检测;严密性:瓶顺时针方向拧动瓶盖检测;气密性:将TSB 培养基样品浸入10%亚甲基蓝溶液中，置于带抽真空装置的容器内，抽取真空，测试步骤 真空压力控制在0.08MPa，保持15min，真空装置恢复常压后，取出样品，目 视，检查泄漏情况。 测试符合性 样品批号 外观 严密性 气密性 测试结果 ?Pass ? Fail ?Pass ? Fail ?Pass ? Fail 最终测试结果 ?Pass ? Fail 偏差编号 备注 执行人签字/日期 审核人签字/日期 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间C模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 Page 页码 13R-MFP-SP-FC-001-00-07 Page 1 of 1 附件7模拟灌装TSB培养样品检查确认记录 测试时间 测试目的 确定培养基模拟灌装的样品培养应符合要求。 接受标准 灌装好培养基的无菌生长 测试设备 测试步骤 先放置在20~25?环境内培养7天，其后转入30~35?环境中内倒置培养7天。 测试符合性 样品批号 样品总数量 不合格数 测试结果 ?Pass ? Fail ?Pass ? Fail ?Pass ? Fail 最终测试结果 ?Pass ? Fail 偏差编号 备注 执行人签字/日期 审核人签字/日期 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间C模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 Page 页码 13R-MFP-SP-FC-001-00-08 Page 1 of 2 附件8模拟灌装TSB培养基培养14天后抽取样品促生长试验确认记录 测试时间 测试目的 确定培养基模拟灌装结束时抽取的样品培养应符合要求。 细菌30,35?培养3天应出现明显的所接种的微生物的生长，霉菌及酵母菌接受标准 23,28?培养5天应出现明显的所接种的微生物的生长。 测试设备 测试步骤 细菌30,35?培养3天，霉菌及酵母菌23,28?培养5天 测试符合性 样品批号 阳性结果数量 样品编号 AY-H1-1 AY-H1-2 AY-H1-3 AY-H1-4 AY-H1-5 AY-H1-6 AY-H1-7 AY-H1-8 AY-H1-9 AY-H1-10 AY-H1-11 AY-H1-12 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间C模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 Page 页码 13R-MFP-SP-FC-001-00-08 Page 2 of 2 AY-H1-13 AY-H1-14 AY-H1-15 AY-H1-16 AY-H1-17 AY-H1-18 最终测试结果 ?Pass ? Fail 偏差编号 备注 执行人签字/日期 审核人签字/日期 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间C模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 Page 页码 13R-MFP-SP-FC-001-00-09 Page 1 of 2 附件9模拟灌装过程取样计划 样品编号命名规则: XY-Sample ID X:取A、C;代表无菌制剂车间模块，A或C模块; Y:代表批次，取流水号1、2、3; 样品标识:详见各工序的取样规定。 检验 工序 样品编号 检验项目 取样方法 负责 AY-A1 微生物限度 在配料罐下的取样口，QA用已灭菌的具塞锥形瓶取样50ml。 QC 在TSB培养基压滤进料液缓冲罐前的除菌过滤器上端取样口处，AY-A2-1 无菌 QA用已灭菌的具塞锥形瓶取20ml过滤后的TSB培养基，共取2QC AY-A2-2 瓶 配液、除菌在料液贮存罐内，QA用已灭菌的棉签擦拭料液贮存罐内底部和侧AY-A3-1 过滤、灌装部，将手部接触的部分折断后剩余部分分别放入已灭菌的西林瓶结束后续AY-A3-2 无菌 中，并将西林瓶盖上胶塞，用密封纸封口。共取几只，取一支对照处理 AY-A3-3 品。 AY-A4-1 无菌、酒精残在冲洗水样的不锈钢桶内，QA用已灭菌的具塞锥形瓶取样ml,共AY-A4-2 存 取瓶。 AY-A4-3 AY-B1-1 无菌、细菌内培养基模拟灌装前，在A级环境下，QA用已灭菌的具塞锥形瓶对胶塞 QC 毒素 胶塞分别取样30只，共取2瓶 AY-B1-2 AY-B2-1 无菌、细菌内灭菌结束后，在A级环境下，QA用已灭菌的不锈钢饭盒对已清洁西林瓶 QC 毒素 灭菌西林瓶按出瓶时段的前、后分别取样15瓶，共取样30瓶。 AY-B2-2 待模拟冻干结束后，冻干机出箱后期已模拟冻干且未压盖的培养 基，取样20瓶，样品标识为CY-C1在灌装间的A级环境下保存模拟冻干 AY-C1 无菌 至24h后，进入压盖岗位进行压盖后送QC进行培养，先放置在QC 20~25?环境内培养7天，其后转入30~35?环境中内倒置培养7 天。 华北制药股份有限公司新制剂分厂 无菌制剂车间C模块2013年第一次 文件名称 培养基模拟灌装再验证方案 文件号 Page 页码 13R-MFP-SP-FC-001-00-09 Page 2 of 2 外观 AY-D1 压盖完成后，QA按照产品批号分别在压盖的前、中、后对培养基压盖 AY-D2 严密性 QA 进行取样，每次取样10支，共取样30瓶 AY-D3 气密性 AY-H1-1. AY-H1-2. AY-H1-3. AY-H1-4. AY-H1-5. AY-H1-6. AY-H1-7. AY-H1-8. 样品培养AY-H1-9. 在整批TSB培养基培养14天结束后，将阴性结果的培养基由QC14天结束促生长试验 QC 取样18瓶，进行培养基的微生物促生长试验。 AY-H1-10. 后进行 AY-H1-11 AY-H1-12. AY-H1-13. AY-H1-14. AY-H1-15. AY-H1-16. AY-H1-17. AY-H1-18.