药物临床试验中疗效评价指标及常见评价方法

药物临床试验中疗效评价指标及常见评价方法药物临床试验中疗效评价指标及常见评价方法刘炳林【摘要】：本文参考国内外新药临床试验的相关指导性文件和指南,根据新药审评经验,说明了新药临床试验中疗效评价指标和疗效评价方法的重要性。在对新药临床试验中疗效评价指标和疗效评价方法的认真梳理的基础上,对新药临床试验中的疗效评价指标和常见的疗效评价方法进行了系统的归纳和总结,针对长期以来研究者仅重视临床疗效观测指标而忽视临床疗效评价指标和评价方法的现状,提醒研究者在新药临床试验设计时不但要重视疗效观测指标的制定,更应该重视疗效评价指标和评价方法的制定工作。【作者单位】：国家食品药品监督管理总局药品审评中心;【关键词】：新药临床试验疗效评价疗效评价指标疗效评价类型有效性是药品上市和存在的基础，药品上市前必须首先确定其有效性;因此，药物的临床试验首先需要证明其有效性，而药物临床试验中最重要的工作之一就是疗效评价。一项药物有效性评价的临床试验，除了随机、对照、盲法等临床试验的基本设计 要求 对教师党员的评价套管和固井爆破片与爆破装置仓库管理基本要求三甲医院都需要复审吗 外，其疗效评价的关键因素就是疗效指标的选择。疗效指标是反映试验药物作用于受试者所表现出的有效性的主要观测与评价工具，主要包括疗效观测指标和以疗效观测指标为基础确定药物疗效的评价指标。疗效观测指标是指在临床试验中用于药物有效性评价的观察和测量的指标（统计学多称为变量），疗效观测指标可以是疾病临床终点（如死亡、残疾、功能丧失）、影响疾病进程的重要临床事件（如心肌梗死、骨折、脑卒中的发生），也可以是反映患者社会参与能力（残障）、生存能力（残疾）、临床症状和/或体征、心理状态等内容的相关量表或其他形式的定量、半定量或定性的指标，也可以是通过某些医疗仪器和设备测量手段获得的数据或检查结果，主要包括影像学、病理、生化等指标如病理检查结果、细菌培养、血脂、血压等。药物的临床疗效一般通过疗效观测指标来 记录 混凝土 养护记录下载土方回填监理旁站记录免费下载集备记录下载集备记录下载集备记录下载 ，而疗效评价可以是某一疗效观测指标的直接测量结果，更多的是在直接测量结果基础上转化而来的、特定的评价指标来评价。同一疗效观测指标，可以转化出多种疗效评价指标，不同的疗效评价指标在药物有效性确证中的作用不同和地位不同，有的可以作为主要疗效指标，有的则作为次要疗效指标。如某一适应证的评价量表，以治疗前后的减分值为主要疗效指标，而以50%的减分率的患者比例为次要疗效指标。而另一适应证的评价量表，以积分变化到某一积分值以下患者的比例为主要疗效指标，而治疗前后的减分值比较为次要疗效指标。因此，在一项临床试验设计中，无论是主要疗效指标还是次要疗效指标的确定，除了需要确定疗效观测指标外，更重要的是根据临床试验目的，以疗效观测指标为基础确定疗效评价指标。一个完整的疗效指标的确定既包括疗效观测指标，也包括以疗效观测指标为基础疗效评价指标。由此可见，在临床试验设计中，在明确药物的观测指标后，还需要根据药物临床试验目的和相关指标的重要性确定药物疗效评价指标。梳理现有的药物临床试验指导原则和临床试验疗效指标的设计的现状，药物疗效评价指标类型一般有以下几种。直接使用治疗结束时的观测指标显示的结果组间比较作为有效性评价的方法如在临床试验设计 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 中已经明确了患者达到的痊愈或显效等的疗效 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ，由医生或患者直接对药物治疗后的有效性做出的评价。如，单纯性尿路感染抗菌药物临床研究中，主要疗效指标可以直接比较组间达到持续治愈患者的比例;如在精神疾病临床试验中经常使用临床总体评价量表CGI量表以及用于老年性痴呆总体评价的ADCS-CGIC，CIBIC-plus等;其特点是使用一组有等级分类资料来表述其治疗后疗效情况，如分为非常显著改善、显著改善、轻微改善、无变化、轻微加重、显著加重、非常明显加重7级来评价用药后不同患者的疗效，不需要结合基线值情况，可以直接比较其组间疗效差异。需要说明的是还有一种情况，由于各种原因未能取得基线值，如用于脑卒中的超早期溶栓和急性早期神经保护治疗，主要疗效观测指标为发病后3个月时修订的Rankin量表（mRS）、Bathel-Index（BI）情况但由于治疗前病情等原因一般无治疗前基线的mRS，BI值，主要通过随机分组、纳入试验时的NIHSS积分要求等手段保证组间的一致性，疗效评价时不需要再考虑基线值的情况。使用治疗期间某临床终点结局或重要临床事件发生率的组间比较作为有效性评价的方法如疾病死亡率、心肌梗死、骨折、脑卒中发生率等。因为这类指标多具有重要的临床意义，因此，该类临床结局指标中的多数为临床试验的主要疗效指标。但如果该类指标发生率较低，临床试验需要的时间足够长，样本量需要足够大，研究难度较大，甚至以此为临床试验的主要疗效指标是不切实际时，可以使用其他疗效评价指标作为终点疗效指标评估临床受益。例如，对于心力衰竭按纽约心脏协会心功能分类系统m〜IV级的患者，因为死亡率很高，使用生存试验是可行的;但如果心力衰竭病情较轻，由于其死亡率较低，这样的试验将是困难的或不可能取得结果的，这时临床试验可以使用全因死亡率加住院率等多项指标组成的复合指标为主要疗效指标。如肾功能不全的全因死亡率、终末期肾病（需要透析或肾移植）加肌酐翻倍发生率为主要疗效指标。需要注意的是虽然该类重要的临床事件一般都具有明确的医学诊断标准，但作为主要疗效指标判断时，仍然可能存在判断上的不同认识，因此，较为规范的大型试验多设有独立终点评审委员会以加强医学事件判断的准确性，如疾病死亡率统计中死亡与疾病的相关性判断等。使用出现某一医学事件或达到预先规定的相应标准（疾病好转或加重）的时间分布情况作为有效性评价的方法如抗癌药物临床试验中常常使用的如总生存期（0"无疾病生存期（DFS）、至肿瘤进展时间（仃^、无进展生存期（PFS）等，另外，对于某些自限性疾病，可以以疾病达到痊愈的时间（症状体征等消失）的比较;如治疗流行性感冒的主要疗效指标可以使用组间达到痊愈时间进行比较;该类疗效评价一般属于生存 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 。但由于该类临床试验评价中涉及各种原因脱落患者和观察期结束时未达到设计的标准者截尾数据问题，并且观察时间、相关临床事件或预先拟定的相应标准均需要有详细的规定和要求，如FDA的抗肿瘤药物上市申请的临床试验终点指导原则中，在附录2对PFS分析中需考虑的问题，如进展日期的定义、撤出日期的定义等均具有详细的说明和规定。对于流行性感冒痊愈（症状体征等消失）的标准（症状减轻到的程度和时间的计算等）也应有详细标准规定。因此，在临床试验设计时，需要在临床试验方案和统计分析计划书中预先明确相关规定，必要时，也应该设有独立终点判定委员会以判断其终点指标的准确性。该类疗效指标一般以组间中位生存时间为主要疗效比较方法。使用治疗结束时各组相对于基线的变化组间比较作为有效性评价的方法这种变化可以是相对基线的绝对值，即治疗后和基线之间的差值（均数±标准差）比较;也可以是相对变化，如相对于基线变化的百分比（变化率）的比较;很多的生理生化指标、评价量表积分使用该评价方法;该类比较应该注意其组间差异不但需要有统计学显著意义，还需要有临床意义。如与基线比较血压的变化均值、糖化血红蛋白的变化率、低密度脂蛋白胆固醇降低值和降低百分率等，如蒙哥马利-艾斯伯格抑郁量表（MADRS）、老年性痴呆使用的人口人5（四量表、更年期综合征使用的改良的KuppermanIndex、良性前列腺增生症用IPSS评价量表等多使用与基线比较的变化值或变化率为组间疗效比较的主要方法。但需要注意的是，有时该类量表仅凭量表积分减分值或减分率无法确定其是否具有临床意义，有时，尚需要结合其他评价指标以确定其减少（分）值（率）是否有足够的临床意义。对于发作性疾病，有效性评价一般可以使用规定时间段内发作次数、发作频率变化值（治疗结束前与基线值）组间比较作为有效性评价的方法如每月癫痫发作次数、每月偏头痛发作次数、每周心绞痛发作次数，但该类疗效评价由于是治疗前规定的时间内（基线取值）发作次数、发作频率与治疗结束前规定时间内发作次数、发作频率变化值组间比较，因此，治疗前基线取值显得十分重要，应该有足够长时间的药物洗脱期和导入期以观察到不同组在相同条件和干预因素下（一般应该与临床试验期间除了试验和对照药物外的条件和干预一致）疾病发作次数、发作频率基线值。同时，一般临床试验疗程应该是临床试验设计的疾病发作观察周期的数倍，如偏头痛一般以每个月的发作次数进行观测和疗效比较，而其临床试验疗程一般应该不少于3个月;冠心病稳定性心绞痛一般以每周心绞痛发作次数进行观测和疗效比较，则针对稳定性心绞痛的临床试验观察疗效应该不少于4周；当然，如果其他指标为主要疗效指标，则可能需要根据其主要疗效指标的要求设计相应的临床试验疗程。另外，该类疗效治疗的比较也应该注意其组间差异不但需要有统计学差异的显著意义，还需要有临床意义。使用达到某一共识性的有效者标准的患者比例评价药物的有效性在药物临床试验中，经常遇到直接使用疗效观测指标值或其变化（如变化值或变化率等）难于反映药物有效性的临床意义和上市价值情况，这时，为了较为准确判断药物有效性的临床价值，往往需要根据相关适应证及其临床试验目的、相关研究结果和/或专家共识，对其观测指标的有效性设定一个有效值和/或有效界值，根据确定的这一界值，把计量资料转化成二分类，如“有效”、“无效”两类。使用治疗结束时或治疗结束后随访到某一时间点达到这一有效界值或某一变化条件的患者比例组间比较作为有效性评价的方法。也可以将一个连续计量疗效观测指标以最低改善百分率等于或超过某一阈值（如“痊愈”或“临床控制”）患者的比例组间比较作为疗效评价指标。如治疗结束时，类风湿关节炎症状体征ACR积分改善要求达到20%及以上为有效，要求比较组间ACR积分改善达到20%及以上的患者比例;银屑病主要疗效指标是以治疗后各组银屑病面积及严重指数（PASI）得分较基线至少改善75%的比例;比较脑卒中有效性疗效评价，一般要求以发病3〜6个月时mRS评分达到0〜1分的患者和/或BI积分达到95〜100患者为有效，要求比较组间达到有效者的比例[15]。需要特别注意的是，这种界值不是随意设定的，而是需要有相关适应证领域的共识和相关研究结果的支持。并且，在一个临床试验中，这种疗效评价指标应在临床试验设计方案中事先做出明确规定，而不能在临床试验开始后或临床试验结束后再确定。一般不主张将定量指标简单的转化为多分类等级指标。这种转化缺乏科学性的基础，更不能事后随意划分截断点（计算痊愈率、愈显效率、有效性率、总有效率等）进行组间比较，以免导致I类错误率无法控制。使用病情与时间的曲线下面积的比较评价药物有效性有时反映病情的轻重的疗效观测指标容易出现随着时间波动，而临床试验又需要关注不同的观察时点的疗效指标（病情轻重）的整体变化情况，这时，可以使用相关指标组成的曲线下面积组间比较作为有效性评价的方法。如止痛药物对慢性长期疼痛的控制，可以使用观察时间为横坐标，以疼痛程度为纵坐标，每位患者每个观测时点疼痛程度连线，以曲线下面积(AUC)大小来比较药物组间有效性的差异。再如治疗流感的药物疗效评价,可以使用不同时间点内主要症状积分的比较，使用重复测量的曲线下面积比单独使用积分的均值或中位数表述更为恰当;针对系统性红斑狼疮(SLE)以降低疾病活动性为主要目标的临床试验中，一般要求以疾病活动指数(DAI)变化为主要观测指标，但考虑到SLE的慢性特征及其病情时轻时重的特点，其中的评价方法之一可以是对试验过程中的固定间期多次重复测量的DAI积分构成的AUC来进行组间药物有效性差异比较的方法，可能比在单一时间点检测的疾病活动性更加全面。对于疾病病情波动较大而疗程较长的慢性疾病，如果在临床试验期间多个时间点(或周期)采集了观测指标数据，则该项临床试验能够展示治疗效果的时间进程和间发的疾病活动性，因此，能够更好地反映疗效的实际情况。然而，在解释AUC差异时应持谨慎态度。如果这种差异的临床意义不好确定，则该类疗效指标比较可不作为主要疗效指标。在疾病病情波动较大而疗程较长的慢性疾病的疗效观测和评价中，如果在临床试验期间多个时间点(或周期)采集了观测指标数据，还可以通过诸如比较开始和结束时机体的功能状态，比较整个试验期内所有观察结果计算得的斜率，比较超过或低于指定界值的患者的比例等方法来进行疗效评价。在新药临床试验方案的设计和制定中，无论是临床专家还是统计专家，重视疗效观测指标选择而忽视疗效评价指标和评价方法的制定的情况较为普遍，本文强调了在新药临床试验设计中，不仅需要关注疗效观测指标的制定，更应该注意以疗效观测指标为基础的疗效评价指标和评价方法的制定，同时，对新药临床试验中常见的疗效评价指标和评价方法进行了总结。