2020年疫苗市场投资策略调研分析报告 (3)

2020年疫苗市场投资策略调研分析报告目录1、新冠疫苗研发中新一代技术大放异彩……………………………………41.1新冠研发中国内与国外的三代疫苗创新技术……………………………41.2新冠研发中国内与国外的二代疫苗创新技术……………………………231.3新冠研发是国内疫苗技术弯道追赶的良机………………………………312、新一代技术支撑新品种，下一个“PCV13”指日可待…………………342.1下一个“PCV13”的重要意义…………………………………………………342.2从国际前沿企业管线看创新品种趋势……………………………………………393、国产大品种放量成燎原之势，自主创新周期崭露星星之火………………514、相关标的…………………………………………………………………565、风险提示…………………………………………………………………59全球疫苗企业加速推进新冠疫苗研发，三代技术成为亮点，mRNA疫苗向成功获批大步迈进➢海外疫情持续恶化，亟需有效的疫苗：截至2020年11月12日，海外新冠肺炎确图：全球新冠疫苗临床阶段研发进度临床试验研发机构疫苗类型临床前诊累计约5180万人，累计死亡病例已经达到127万人，全球疫情将长期处于失Ⅰ期Ⅰ/Ⅱ期Ⅱ期Ⅲ期科兴生物灭活疫苗武汉生物所/国药集团灭活疫苗控状态，疫苗作为预防型手段，阻断疫情传播扩散的根本措施，其重要性凸显。北京生物所/国药集团灭活疫苗牛津大学/阿斯利康非复制型病毒载体疫苗➢全球企业共赴新冠研发，三代技术成为亮点，mRNA疫苗向成功获批大步迈进：Moderna/NIAIDmRNA疫苗康希诺/军研所非复制型病毒载体疫苗目前已申报临床的疫苗品种达202种，并有10个品种进入临床3期，其中包括核BioNTech/复星医药/辉瑞mRNA疫苗GamaleyaResearchInstitute非复制型病毒载体疫苗Novavax蛋白亚单位疫苗酸疫苗、病毒载体疫苗三代疫苗技术的应用成为亮点。最早公布3期临床初步数JanssenPharmaceuticalCompanies非复制型病毒载体疫苗智飞生物/中科院微生物所蛋白亚单位疫苗据的BioNTech/辉瑞mRNA疫苗品种已经取得接种后7天超过90%保护率的成果，CurevacmRNA疫苗民海生物灭活疫苗CadilaDNA疫苗mRNA技术在三代疫苗品种竞赛中一马当先，同时也向技术平台成功验证迈出中国医学科学院医学生物学研究所灭活疫苗哈萨克斯坦生物安全问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 研究所灭活疫苗一大步。BharatBiotech全病毒灭活疫苗SymvivoDNA疫苗Inovio/国际疫苗研究所DNA疫苗赛诺菲巴斯德所/GSK蛋白亚单位疫苗图：疫苗研发进度统计以色列生物研究所/WeizmannInst.ofScience复制型病毒载体SpyBiotech/SerumInstituteofIndiaVLPArcturus/Duke-NUSRNA大阪大学/AnGes/TakaraBioDNA疫苗+佐剂KentuckyBioprocessing重组蛋白亚单位疫苗Arcturus/Duke-NUSmRNA疫苗ImmunityBio,Inc.&NantKwestInc.非复制型病毒载体疫苗ReiThera/LEUKOCARE/Univercells非复制型病毒载体疫苗康希诺生物/军科院非复制型病毒载体疫苗Vaxart非复制型病毒载体疫苗Ludwig-Maximilians-UniversityofMunich非复制型病毒载体疫苗帝国理工学院saRNA疫苗GenexineDNA疫苗三叶草生物制药公司/GSK/Dynavax蛋白亚单位疫苗Vaxine/Medytox蛋白亚单位疫苗MedigenVaccineBiologicsCorporation/NIAID/Dynavax蛋白亚单位疫苗InstitutoFinlaydeVacunas,Cuba蛋白亚单位疫苗InstitutoFinlaydeVacunas,Cuba蛋白亚单位疫苗FBRISRCVBVECTOR,Rospotrebnadzor,Koltsovo蛋白亚单位疫苗华西医院蛋白亚单位疫苗UniversityHospitalTuebingen蛋白亚单位疫苗COVAXX/UnitedBiomedicalInc.Asia蛋白亚单位疫苗MSD/IAVI复制型病毒载体巴斯德所Pasteur/Themis/Univ.ofPittsburgCVR/MSD复制型病毒载体昆士兰大学/CSL/Seqirus蛋白亚单位疫苗军科院/沃森生物/苏州艾博mRNA疫苗ReiThera/LEUKOCARE/Univercells非复制型腺病毒载体疫苗北京万泰/厦门大学复制型病毒载体MedicagoInc植物源性VLP资料来源：WHO，腾讯新闻，天风证券研究所整理5疫苗技术不断发展，向三代疫苗迈进➢疫苗的预防属性：疫苗通过让健康人的免疫系统提前识别病原体以形成记忆，从而在真正感染时迅速形成高水平免疫应答以实现预防效果。➢疫苗向三代疫苗迈进：疫苗的升级是抗原从完整到精准，平台从专用到通用，免疫应答从单一到全面的过程。一代苗是使用完整的病原体作为疫苗，包括减毒疫苗和灭活疫苗。二代疫苗将抗原精简为病原体的蛋白或多糖，可以通过基因重组技术来实现抗原设计，并在体外表达、提纯。三代疫苗则是将抗原简化成顶层的核酸物质，接种后借用人体细胞实现一步到位的胞内抗原表达。当前疫苗技术升级正处于二代疫苗向三代疫苗迈进的节点，新冠疫苗的研发加速了三代疫苗技术的应用与成熟。三类疫苗平台各有特点，三代疫苗在研发速度、产业化、以及疫苗的免疫原性上优势明显，未来应用前景良好。图：三代次疫苗技术平台及特点图：疫苗技术和关系特点平台定技术平台优势劣势研发速产业化能上市产位技术升级一代苗二代苗三代苗度力品验证工艺成熟、制免疫原性弱，需多灭活疫苗中等较高是备简便次免疫储运要求高，安全一代疫苗免疫力持久，适用性减毒疫苗慢较高是性差，有毒性逆转工艺成熟风险持久性和免疫力较重组蛋白亚单位疫安全性好，稳较快高是弱，通常需要佐剂苗定性好配合使用二代疫苗构成顺序完整病原体蛋白质/多糖RNA和DNA对生物发酵技术和可诱导体液免类病毒颗粒疫苗较快高是质粒提纯技术要求疫和细胞免疫高非复制性病毒载体对病毒载体的纯度细胞免疫中等高否可有效诱导体疫苗和活性要求高，机液免疫和细胞复制性病毒载体疫体易对宿主病毒产中等高是免疫苗生免疫反应灭活疫苗、减毒疫苗亚单位疫苗mRNA疫苗三代疫苗DNA疫苗DNA疫快高否细胞内传递效果差；苗病毒载体疫苗核酸研发速度快、DNA疫苗存在染色疫苗RNA疫免疫原性好。体整合治癌风险，快高否苗mRNA稳定性差资料来源：《AnOverviewofHistory,Evolution,andManufacturingofVariousGenerationsofVaccines》，天风证券研究所整理6三代疫苗更符合理想疫苗的 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ➢冠状病毒通过S蛋白结合ACE2进入细胞后，在人体细胞中进行复制和释放，从图：COVID-19感染人体细胞并诱发免疫反应的机制人体防御机制上看，病毒会被抗原呈递细胞摄入，展现给辅助性T细胞，以激活B细胞产生抗体、细胞毒性T细胞识别并摧毁病毒的感染细胞。➢体液免疫和细胞免疫对疫苗均很重要。从免疫效果上看，新冠疫苗的理想目标，是能够激发高水平的特异性抗体免疫反应，产生足够的抗体在病毒尚未感染细胞之前就将它们消灭。这种免疫状态能够让接种者对病毒达到完全免疫，不会表现出疾病症状，而且病毒在体内也无法存活和传播。另一种“有效”方式则是疫苗激发的免疫反应虽然不足以完全防止病毒感染细胞，但是在病毒感染细胞之后能够迅速将它们消灭，大幅度减轻接种人群的疾病症状。这时疫苗激发的抗体免疫反应可能不是很高，但是抗体免疫反应与T细胞免疫反应的结合，能够迅速杀死受到感染的细胞和细胞内的病毒。➢从疫苗开发角度看，结合体液免疫和细胞免疫，理想的新冠疫苗应具备以下几个特性：1）可激发广泛的免疫应答：体液免疫（包含粘膜免疫）、细胞免疫2）可刺激B细胞产生强中和抗体，非中和抗体产生少3）可激活以TH1为主的CD4+T细胞（辅助T细胞）和CD8+T细胞（细胞毒性T细胞）➢三代疫苗的优势在于其优异的免疫原性，可有效的诱导体液免疫和细胞免疫，非常契合理想疫苗的特征。资料来源：《Theraceforcoronavirusvaccines:agraphicalguide》，天风证券研究所整理7三代疫苗平台型技术优势良多➢三代疫苗优点良多：三代疫苗平台包含病毒载体疫苗、DNA疫苗、RNA疫苗三类技术，三类技术有很多共同的优点，例如技术平台的延用可以缩短安全审批等方面的研发时间，并可以通过改变技术平台上搭载的抗原核酸序列实现疫苗品种的迅速拓展。三代疫苗制备过程省略了细胞培养的过程，大幅缩短疫苗的研发和生产周期，且核酸作为抗原制备简易，提高了产量。免疫反应方面，由于三代疫苗可以在胞内表达，模拟病原体感染过程，因此在免疫应答诱发上更均衡全面。表：代表性三代疫苗技术特点病毒载体疫苗DNA疫苗RNA疫苗生产工艺简便、产能高✓✓✓诱导细胞免疫和体液免疫✓✓✓研发周期短✓✓✓平台型技术研发快✓✓✓管线易拓展多联多价能力✓✓✓高于传统疫苗的抗原编码能力✓自体免疫刺激效应✓单位核酸抗原扩增能力✓资料来源：《mRNAasaTransformativeTechnologyforVaccineDevelopmenttoControlInfectiousDiseases》，天风证券研究所整理8三代疫苗技术占据新冠研发半壁江山➢三代疫苗技术趋于成熟，在新冠研发品种中占比50%：三代疫苗技术从2003年开始在以往的流行性疾病上尝试研发，到2015年前后在寨卡病毒、埃博拉病毒、流感疫苗研发中广泛使用，十余年的尝试促进了三代技术的成熟。在新冠疫情突然爆发的局面下，病毒载体疫苗、DNA疫苗、RNA疫苗的三代疫苗技术平台集体亮相，当前临床和临床前阶段品种占比都接近50%。mRNA疫苗技术更是后来居上，率先披露三期保护率初步数据，已临近顺利获批的关键节点。图：历次疫情爆发和三代疫苗开发时间点图：临床前新冠疫苗技术平台分布（个）96765图：临床阶段新冠疫苗技术平台分布（个）61712初代疫苗二代疫苗三代疫苗资料来源：《NewVaccineTechnologiestoCombatOutbreakSituations》，天风证券研究所整理9病毒载体疫苗-三代疫苗先行者➢病毒载体疫苗是唯一获批过的的三代疫苗技术，是当前疫苗技术升级的重点方向之一，候选的病毒载体和相应的疫苗品种在不断的丰富。衡量病毒载体质量的主要标准：插入基因序列在病毒基因组上的稳定性；诱导免疫反应的能力；安全性；大规模生产的潜力。当前已经有人类腺病毒、痘病毒、麻疹病毒等应用到疫苗研发中，目前在研的病毒载体疫苗品类广泛，针对埃博拉病毒的腺病毒载体和rVSV载体疫苗已经获批，新冠品种中包含多种病毒载体平台。图：病毒载体疫苗构建及原理示意图表：主要候选病毒载体和在研品种病毒载体核酸类型在研品种埃博拉病毒/马尔堡病毒多联苗埃博拉多价苗腺病毒dsDNA流感多价苗马尔堡病毒多价苗新冠肺炎疫苗柯萨基病毒ssRNA心肌炎呼吸道感染/麻疹多联苗流感病毒ssRNA新冠肺炎疫苗乙肝疫苗HPV疫苗麻疹病毒ssRNA麻疹联合HIV疫苗SARS疫苗登革热疫苗H5N1多价流感疫苗安卡拉病毒dsDNA新冠肺炎疫苗水痘-带疱病毒dsDNA水痘/带疱/腮腺炎三联苗仙台病毒疫苗ssRNA新冠肺炎疫苗资料来源：WHO，《MultivalentandMultipathogenViralVectorVaccines》，天风证券研究所整理10病毒载体疫苗平台已在埃博拉病毒疫苗研发中获批➢病毒载体技术在2014年西非爆发埃博拉病毒疫情引发的研发热潮中广泛使用并首次有产品获批。2019年11月11日，默沙东rVSV-ZEBOV获欧洲药物管理局（EMA）有条件批准上市；2019年12月20日，获美国FDA批准上市，品牌名为ERVEBO®，用于18岁及以上人群的主动免疫，以预防由扎伊尔型埃博拉病毒引起的埃博拉病毒病。2020年2月14日，包括刚果民主共和国(DRC)在内的四个非洲国家已经批准了ERVEBO。其中在几内亚完成的临床三期实验数据显示ERVEBO保护率达100%。➢Ad5-EBOV由中国人民解放军军事医学研究院生物工程研究所和康希诺生物股份公司共同研发，是一种5型腺病毒载体埃博拉病毒病疫苗。该疫苗于2017年10月获得中国新药申请批准，注册分类为1类预防用生物制品，已申请作为应急使用及国家储备，是我国第一款获批的埃博拉疫苗。二期临床结果显示，在安全性良好的前提下，疫苗的抗体阳转率达96%。➢俄罗斯的gamaleya研究所针对埃博拉病毒开发2剂的rVSV/Ad5GamEvac联合疫苗,在临床一期和临床二期未见疫苗相关严重不良反应，现已在俄罗斯获批上市并开展四期临床。➢除了上述三种获批品种外，杨森制药的Ad26病毒载体品种Ad26.ZEBOV正在美国进行Ⅲ期临床试验。图：应用病毒载体技术的埃博拉病毒疫苗重点品种疫苗/在研疫苗生产商/研发企业研发阶段Ad5-EBOV康希诺生物在中国获批作为应急使用及国家储备GamEvac联合疫苗Gameleya研究所于俄罗斯获批开展上市后Ⅳ期临床试验VSV-ZEBOV默沙东已获得欧盟和FDA批准上市Ad26.ZEBOV杨森制药在美国进行Ⅲ期临床试验资料来源：康希诺生物招股说明书，天风证券研究所整理11阿斯利康黑猩猩腺病毒载体新冠疫苗1/2期临床试验结果显示良好的安全性与免疫应答➢体液免疫：COV001是一项设盲、多中心、随机对照1/2期临床试验，共有1077例健康成人受试者参加，年龄18-55岁，并按剂量分为单次注射和28天第二次注射，以脑膜炎球菌结合疫苗注射组作为对照。试验结果表明，在接受一剂ChAdOx1nCoV-19接种的志愿者中，与针对新冠病毒刺突蛋白的抗体水平在接种后第28天达到峰值，在接种后56天仍然维持在高水平。在两次接种疫苗的志愿者中，针对S蛋白的抗体水平显著高于接种一次疫苗的志愿者。在接种后1个月，91%的接种一剂疫苗的参与者和100%接受第二次接种的参与者中观察到了有效削弱新冠病毒活性的中和抗体。中和抗体水平与COVID-19康复期患者相当。➢细胞免疫：研究人员也使用了特异性干扰素γ酶联免疫斑点测定对志愿者的T细胞免疫反应进行了检测。检测结果表明，志愿者在接种疫苗后第7天就出现细胞免疫反应，这一免疫反应在接种疫苗14天后达到峰值，并且在接种后第56天仍然维持在较高水平。➢安全性：ChAdOx1nCoV-19组出现一次性局部和全身反应，与既往试验和其他腺病毒载体疫苗相当。包括暂时性注射部位疼痛和压痛、轻度至中度头痛、疲乏、寒战、发热、不适和肌肉疼痛。试验未报告严重不良事件，使用预防性对乙酰氨基酚（一种止痛药）后反应减轻，第二次给药后不良事件发生频率降低。此疫苗的2b/3期临床试验已经在英国、南非和巴西展开。在英国已经有4000名志愿者入组，预计将再注册1万名志愿者。在巴西进行的临床试验 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 注册5000名志愿者。图：酶联免疫吸附测定技术检测接种后抗体水平图：酶联免疫斑点技术检测接种后γ干扰素表达水平资料来源：《SafetyandimmunogenicityoftheChAdOx1nCoV-19vaccineagainstSARS-CoV-2:apreliminaryreportofaphase1/2,single-blind,randomisedcontrolledtrial》，天风证券研究所整理12康希诺生物-腺病毒载体疫苗二期临床试验显示良好的细胞免疫应答➢实验设计：单中心随机、双盲、安慰剂对照，实验组分为低剂量5×1010颗粒和中剂量1×1011组。➢低剂量组抗体水平达标：在两种剂量组中，28天时RBD特异性的ELISA抗体滴度的峰值是656.5和571.0，血清阳转率分别为96%和97%。两个剂量组都诱导了明显的新冠病毒SARS-CoV-2的中和抗体反应，1×1011Vp和5×1010VP剂量组的GMT分别为19.5和18.3。在1×1011病毒颗粒剂量组253人中有227人，占比90%，及5×1010病毒颗粒剂量组的129中有113人，占比88%，观察到了特异性的γ干扰素酶联免疫斑点反应阳性结果。中低剂量组分别有24人(9%)以及1人(1%)出现了严重不良反应；但是整个临床试验无严重不良反应。➢试验结果表现良好的细胞免疫：临床数显示该疫苗能够成功诱发Th1型CD4+T细胞的免疫应答,相关细胞因子IFN-γ表达量显著升高。表：体液免疫和安全性表：Th1型免疫应答细胞因子IFN-γ表达量显著升高实验结果28天低剂量中剂量P-value抗S蛋白抗体滴度GMT571.0656.5p<0·0001四倍抗体（%）97%96%p<0·0001抗S蛋白中和抗体滴度GMT18.319.5p<0·0001不良反应发生率P-低剂量中剂量安慰剂value<0·00不良反应98(76%)196(77%)61(48%)010·0003级副反应1(1%)24(9%)2(2%)2资料来源：《Immunogenicityandsafetyofarecombinantadenovirustype-5-vectoredCOVID-19vaccineinhealthyadultsaged18yearsorolder:arandomised,double-blind,placebocontrolled,phase2trial》，天风证券研究所整理13鼻喷疫苗叠加病毒载体平台助力新冠研发➢鼻喷疫苗可激活呼吸道粘膜免疫，对新冠病毒预防有独特优势。大多数的感染性疾病都是经粘膜入侵人体，粘膜免疫是人体抵抗病原体的第一道屏障，可以通过局部上皮细胞和免疫细胞的协同作用实现体液免疫和细胞免疫应答，从而第一时间扑灭入侵的病原体。已获批的粘膜免疫疫苗主要是针对各类病原体的一代疫苗。对应到新冠病毒，呼吸道粘膜的局部免疫就成为重中之重。鼻喷新冠肺炎疫苗可以模拟呼吸道病毒感染过程，激活呼吸道粘膜免疫应答，叠加三代病毒载体技术在兼顾安全性的同时或对新冠病毒起到独到的预防效果。另外，鼻腔喷雾的接种方式简便高效，让接种者避免了打针的痛苦，能够促进疫苗的推广。➢北京万泰与厦门大学、香港大学合作，利用减毒流感病毒载体平台开发鼻喷新冠肺炎疫苗可以模拟呼吸道病毒感染过程，激活呼吸道粘膜免疫应答，叠加三代病毒载体技术在兼顾安全性的同时或对新冠病毒起到独到的预防效果。现已进入临床Ⅰ期；百克生物同样与香港大学、厦门大学合作研发冻干鼻喷重组新冠疫苗（流感病毒载体），目前处于临床前研究阶段；恩宝生物与华兰生物合作研发的腺病毒载体疫苗在动物实验观察到鼻喷免疫组可引起全身和肺部抗体响应，并在攻毒实验中达到保护效果。➢粘膜免疫疫苗的免疫耐受效果可延用到自身免疫病和过敏型疾病的治疗中，应用领域广阔，并且结合三代病毒载体技术或可发挥平台型技术的优势实现产品端的快速突破。图：粘膜系统和粘膜免疫图：鼻喷新冠疫苗在研品种图：呼吸道粘膜免疫疫苗潜在应用领域机构技术平台应用领域万泰生物流感病毒鼻喷疫苗传染性疾病华兰生物/恩宝生物流感病毒鼻喷疫苗呼吸道感染eTheRNARNA鼻喷疫苗UniversityofHelsinki&自身免疫病UniversityofEasternAd5病毒载体鼻喷疫苗Finland过敏性疾病UniversityofVirginia亚单位蛋白鼻喷疫苗资料来源：《Defendingthemucosa:adjuvantandcarrierformulationsformucosalimmunity》，《Mucosalimmunityandvaccines》，《Thedevelopmentofmucosalvaccinesforbothmucosalandsystemicimmuneinductionandtherolesplayedbyadjuvants》，《Anadenovirus-vectoredCOVID-19vaccineconfersprotectionfromSARS-COV-2challengeinrhesusmacaques》，澎湃网，WHO，天风证券研究所14整理DNA疫苗技术优点良多➢DNA疫苗技术体现三代疫苗优势。DNA疫苗将含有编码的蛋白基因序列的质粒载体，经肌肉注射导入体内，通过宿主细胞表达抗原蛋白，进而诱导体液免疫和细胞免疫。尽管需要特定辅助系统，但DNA疫苗制备相对简单，易于大规模生产，在产业化方面优势明显；DNA疫苗制备工艺稳定性好，可重复性高，生产成本低，生产周期短，优点突出。DNA疫苗虽然有潜在致癌风险，但目前仍未得到验证。图：DNA疫苗原理图：DNA疫苗特点优点缺点诱导细胞免疫和体液免疫有潜在致癌风险研发快（设计快）需要特定系统辅助DNA进入细胞核制备工艺（稳定性、可重复性、质量可控性）生产流程周期短、产能高（低成本量产）资料来源：WHO，《MOLECULARMEDICINEDNAVACCINES》，天风证券研究所整理15DNA新冠疫苗研发进展顺利➢艾棣维欣与Inovio合作研发的INO-4800临床1期结果表明安全性良好，且观察到明显的体液和细胞免疫反应。试验包括40名18至50岁的健康成年人，他们分别接受了两次疫苗接种，间隔28天，剂量为1.0mg和2.0mg两组。所有10例不良事件的严重程度均为1级，大多数为局部注射部位发红。没有严重不良事件。两次注射后细胞免疫与体液免疫总阳性率为94%。另有三个DNA疫苗品种已进入临床Ⅰ期。➢DNA新冠疫苗或是首个落地的DNA疫苗。在新冠爆发前DNA疫苗已经成为其它主流传染病的研发解决 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 之一，例如寨卡病毒、登革热、埃博拉病毒，目前相关进度多处于临床一期阶段。新冠疫苗可能凭借快速审批模式成为首个获批产品。图：新冠疫苗中处于临床阶段的DNA疫苗图：其它类型DNA疫苗的研发进展机构临床阶段类型疾病品种临床阶段VRC320PhaseⅠInovio&艾棣维欣PhaseⅠ电穿孔技术的DNA质粒疫苗寨卡病毒ZKADNA085-00-VPPhaseⅠOsakaUniversity/AnGes/VRC705PhaseⅡPhaseⅠ佐剂结合DNA质粒疫苗TakaraBioD1ME100登革热PhaseⅠCadilaHealthcareLimitedGLS-5700PhaseⅠDNA质粒疫苗流感VRC-FLUDNA082-00-VPPhaseⅠGenexineConsortiumPhaseⅠDNA疫苗（GX-19）埃博拉INO-4201PhaseⅠ资料来源：WHO，ClinicalTrials.gov，天风证券研究所整理16mRNA疫苗-最新型的三代疫苗➢mRNA疫苗技术是最新的三代疫苗技术，克服递送系统难题后凸显其技术优势。早在90年代，核酸疫苗的概念就已经被提出。mRNA技术经过近三十年的技术改进，近年来在研发尝试中试错逐渐趋于成熟。mRNA疫苗不仅能够全面的诱导体液免疫与细胞免疫应答，并且RNA本身可以作为激活DC细胞TLR样受体的配体以达到刺激Ⅰ型干扰素分泌及其下游基因的响应，进而抑制病毒复制、增强抗病毒的效果。而mRNA疫苗技术平台的研发快，成本低，制备周期短等优势也得到了发挥的空间。图：mRNA疫苗注射后诱发适应性免疫的过程图：mRNA疫苗特点和对新型疫苗的重要性特点疫苗改进高度模拟病毒感染自然过程刺激更全面、更强烈的免疫应答更容易实现多联多价设计，避免多囊括多种抗原编码序列抗原拼接基于基因序列设计，序列扩增速度快，研发快，产量高规模大平台型技术、通用的生产流程和设备成本低、扩充产品管线迅速资料来源：《ThreedecadesofmessengerRNAvaccinedevelopment》，《mRNAvaccines—anewerainvaccinology》，《mRNAasaTransformativeTechnologyforVaccineDevelopmenttoControlInfectiousDiseases》，天风证券研究所整理17mRNA技术已趋于成熟图：mRNA技术的递送系统和医疗应用发展史➢mRNA技术在递送系统和医疗应用场景上经过多年的尝试和改进逐渐成熟。由于mRNA的稳定性差，递送系统成为了mRNA技术的关键。1960s年代mRNA被人类发现，自90s年代开始研究人员不断探索体外mRNA如何通过合适的递送系统稳定运送至体内环境，包括脂质体、鱼精蛋白、电穿孔等 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 ，2017年在mRNA寨卡疫苗中首次亮相的LNP系统图：新冠研发中前沿mRNA疫苗企业对比因其稳定的递送效果成为当前国际上多数mRNA技术相关企业的moderna艾博生物BioNTechCUREVAC共同选择。另外通过mRNA修饰成立时间2010201920082000的方法可以改善免疫原性、半衰期、表达稳定性。可以说mRNA递送手段LNP(自主研发）LNP(自主研发）LNP（合作获得）LNP（合作获得）疫苗技术已经做好了在新冠研发传染病疫苗，肿瘤免疫疫苗、罕见病、肿瘤免疫苗、罕见病、肿瘤免疫（瘤疫苗、罕见病、肿瘤免疾病类型（静脉注射），双抗，疫（瘤内注射）、抗体内注射）、抗体（静脉、肝脏）疫（瘤内注射）中规模化应用的准备。罕见病（静脉、肝脏）资料来源：《COVID-19vaccinedevelopmentandapotentialnanomaterialpathforward》，《Toolsfortranslation:non-viralmaterialsfortherapeuticmRNAdelivery》，公司官网，天风证券研究所整理18BioNTech/辉瑞BNT162b2三期初步数据显示保护率达90%以上，向技术平台成功验证大步迈进➢BioNTech/辉瑞mRNA技术路径新冠品种BNT162b2成为首个披露临床三期初步数据的品种，数据显示完成接种后7天保护率超过90%，新技术路径成功验证的确定性大幅提高。公司计划在11月第三周安全性评价达标后向EUA和FDA提交紧急使用申请。➢临床实验共入组近4.4万人，首针接种后21天接种第二剂，第28天数据显示疫苗保护率达90%以上，且目前无严重不良反应发生。目前该实验已记录94个确诊病例，将继续收集确诊病例到164例以收集更多数据来定位疫苗对其他研究终点的表现。➢公司预计在2020年供应5,000万剂，在2021全年供应13亿剂。➢回顾之前披露的美、德两地临床1/2期数据，均观察到良好的中和抗体反应和细胞免疫应答。图：1/2期临床试验（美国）观测到高滴度中和抗体反应图：1/2期临床试验（德国）观测到的细胞免疫反应图：1/2期临床试验（德国）观测到高滴度中和抗体反应资料来源：《Phase1/2StudytoDescribetheSafetyandImmunogenicityofaCOVID-19RNAVaccineCandidate(BNT162b1)inAdults18to55YearsofAge:InterimReport》，19《ConcurrenthumanantibodyandTH1typeT-cellresponseselicitedbyaCOVID-19RNAvaccine》，天风证券研究所整理Moderna的新冠疫苗mRNA-1273临床一期结果向好➢mRNA-1273兼顾细胞免疫与体液免疫，且呈现Th1偏向型T细胞免疫反应。Moderna作为RNA技术的前沿代表之一，在新冠疫苗研发前已布局多种mRNA疫苗品种。新冠品种mRNA-127325μg、100μg两组在S1和S2肽环境刺激下都引起CD4+T细胞应答，100μg剂量组在第二次接种后检查到低水平的CD8+T细胞应答。整体上看，mRNA-1273数据积极，继BioNTech新冠品种打头阵之后，看好后续同平台产品研发成功的可能性。图：S蛋白特异性抗体图：诱导Th1型细胞免疫效果明显图：中和抗体水平资料来源：《AnmRNAVaccineagainstSARS-CoV-2—PreliminaryReport》，天风证券研究所整理20mRNA技术是引领疫苗技术革命的平台型技术，应用前景广阔➢mRNA平台型技术应用范围大，前景广阔。体外RNA技术获批后其应用将不仅局限于普通疫苗，更可以直接打通RNA技术在免疫疗法、基因工程、基因疗法等各领域的障碍，从而实现RNA医疗的多元构建，拓展RNA技术的应用场景。当前包括新冠品种在内，感染性病领域已有多个重磅品种在研，包括RSV疫苗、狂犬病疫苗、巨细胞病毒疫苗等领域，其中新冠肺炎品种中期数据已实现疫苗保护率的初步验证，疫苗技术平台成功验证的概率增强，mRNA技术平台离看到曙光又近了一步。图：mRNA技术可开发用途图：传染病领域在研的mRNA疫苗主要品种病种临床阶段疫苗递送系统机构Phase1mRNA-1172MSD专有制剂MSD/ModernaRSVPhase1mRNA-1777未披露MSD/Moderna阳离子脂质制Phase1RG-SAMGSK剂狂犬病Phase1CV7202LNPCurevacPhase1CV7201鱼精蛋白CurevacH10N8流感Phase1mRNA-1440LNPModernaH7N9流感Phase1mRNA-1851LNPModerna巨细胞病毒Phase2mRNA-1647LNPModernaPhase1mRNA-1893LNPModerna寨卡病毒Phase1mRNA-1325未披露ModernamRNA-1273LNPModernaPhase3BNT162b1LNPBioNTech新冠病毒艾博生物/沃森Phase1b-LNP生物资料来源：Moderna，《mRNA-basedtherapeutics—developinganewclassofdrugs》，《ThepromiseofmRNAvaccines:abiotechandindustrialperspective》，天风证券研究所整理21核酸疫苗技术升级正当时，有望开启新纪元➢三代疫苗是当前全球技术升级的主旋律。疫苗发展史中历次关键技术的突破都是疫苗新时代的起点，是革新疫苗品种的推动力。体外细胞培养，基因工程，佐剂技术，基因组学等都带动了创新疫苗品种出现。而当前三代核酸疫苗技术正是下一次疫苗创新的主要推动力，在新冠疫情这样的突发流行病考验下，三代疫苗技术获得了从落地到推广的契机。首支天花疫苗首支D&T多联苗体外细胞培养首支多糖疫苗首支多糖蛋白基因工程首支重组抗原疫苗首支治疗性疫苗基于基因组的脑膜炎、肺炎疫苗结合疫苗HIB乙肝疫苗前列腺癌疫苗反向疫苗学179619481950s1970s1980s1980s1981201020132020s灭活/减毒疫苗纯化蛋白/多糖疫苗基因工程病毒载体疫苗核酸疫苗…1920s白喉、破伤风类毒素疫苗1986乙肝表面2017ad5-埃博拉病毒疫苗新冠疫苗1963脊髓灰质炎疫苗1970炭疽疫苗抗原重组疫苗2016rVSV/Ad5-埃博拉病毒疫苗HIV疫苗1963麻疹疫苗1974脑膜炎多糖苗1993霍乱重组2019rVSV-ZEBOVRSV疫苗1980狂犬病疫苗1977肺炎球菌疫苗类毒素疫苗龋齿疫苗1994霍乱疫苗1981乙肝疫苗20064价HPV肿瘤疫苗1995水痘疫苗1985b型流感嗜血杆菌多糖重组疫苗……1996甲肝疫苗1994伤寒疫苗20092价HPV2006轮状病毒疫苗20007价肺炎疫苗重组疫苗2006带状疱疹疫苗20054价脑膜炎疫苗2013B型脑膜201013价肺炎结合疫苗炎疫苗资料来源：《Historyofvaccination》，《Vaccines:AcceleratingInnovation》，天风证券研究所整理22目录1、新冠疫苗研发中新一代技术大放异彩……………………………………41.1新冠研发中国内与国外的三代疫苗创新技术……………………………41.2新冠研发中国内与国外的二代疫苗创新技术……………………………231.3新冠研发是国内疫苗技术弯道追赶的良机………………………………312、新一代技术支撑新品种，下一个“PCV13”指日可待…………………342.1下一个“PCV13”的重要意义…………………………………………………342.2从国际前沿企业管线看创新品种趋势……………………………………………393、国产大品种放量成燎原之势，自主创新周期崭露星星之火………………514、相关标的…………………………………………………………………565、风险提示…………………………………………………………………59二代疫苗技术-当前疫苗行业的中流砥柱➢二代疫苗仍是当今疫苗行业主体，佐剂和抗原结构设计与展示是二代疫苗的创新引擎。重组蛋白疫苗通过借助基因工程技术，将编码病毒抗原的基因装配到酵母、细菌中，通过质粒构建，借这些细胞生产病毒的蛋白（新冠肺炎疫苗针对S蛋白），后纯化制成疫苗。乙肝疫苗、宫颈癌疫苗是基因工程重组亚单位的疫苗的典型案例。抗原提纯疫苗则是将病原体蛋白或多糖纯化并利用其免疫原性制成疫苗，经典的13价肺炎疫苗就属于这种类型。但相对于传统的灭活疫苗，重组蛋白亚单位疫苗和纯化疫苗的免疫原性不强，往往需要改变抗原构象和展示方式或添加合适的佐剂提高免疫原性。当前在研新冠品种中有近一半采用二代疫苗技术，二代疫苗是当前整个疫苗市场的主要技术平台，既成熟又创新。图：重组蛋白疫苗基本流程图：二代疫苗的技术升级资料来源：CHARLOTTELOZIERINSTITUTE，天风证券研究所整理24佐剂赋能创新二代疫苗➢佐剂持续创新，带动二代疫苗突破。二代亚单位疫苗在提高安全性的同时，受到了免疫原性的限制，佐剂是提高疫苗免疫原性的关键手段之一。近二十年来，疫苗佐剂的开发有了显著的进展，含有新佐剂配方的疫苗有很多突破性品种，为二代疫苗提供了更大的潜力。佐剂的主要作用有两方面：1.刺激免疫应答2.配合疫苗递送。在二代疫苗技术普遍应用的情况下，新型佐剂的应用是决定疫苗成败的画龙点睛之笔。好的佐剂可以帮助疫苗实现节约剂量、减少接种次数、克服免疫缺陷和免疫抑制等效果。佐剂的作用机制主要是通过激活固有免疫进而提高免疫系统对抗原的适应性免疫程度，近几十年来佐剂已经衍生出针对多种免疫机制的多种类型。图：各类佐剂激活免疫系统的主要机制图：佐剂弥补二代疫苗免疫原性弱的缺陷图：佐剂类型类型佐剂机制产品MPL、TLR3、TLR4、TLR5、RLT7、+免疫调节分子CpGODN、双链RNA类TLR8、TLR9（抗体，TH1,CD82价HPV等似物、皂苷、CD1dT细胞）免疫受体酪氨酸活化基序，Nod样微颗粒铝盐、乳剂、病毒体受体，抗原递送、免疫细胞招募PCV13等（抗体，TH2）AS01、AS02、AS04、TLR4、TLR9、抗原递送、凝集素二者结合型AS15、IC31、CAF01、9价HPV等(抗体、T1、T2、CD8+）ISCOMsHH资料来源：《Fromdiscoverytolicensure,theAdjuvantSystemstory》，《Keyrolesofadjuvantsinmodernvaccines》，《VaccineAdjuvantsreview》，天风证券研究所整理25抗原结构设计和展示技术纵向开拓二代疫苗创新道路➢抗原结构设计技术助力二代疫苗创新。在人源单克隆抗体快速识别和选择、病毒表面蛋白原子级结构信息解析、蛋白质免疫原精密工程和自组装纳米颗粒等新技术的支持下，二代疫苗衍生出病原体构象设计、类病毒颗粒和纳米微粒等设计和展示抗原的技术。抗原结构设计可以帮助提高抗原免疫原性、诱导细胞免疫、实现多价苗设计，是对亚单位疫苗的纵向升级。类病毒颗粒（VLP）是一种在形态、结构、立体对称性、构象表位等方面均与天然病毒相似但无致病性的蛋白质颗粒。VLP免疫原性强，能通过模拟天然病毒有效激发机体免疫系统产生体液免疫和细胞免疫，抵御天然病毒入侵。因此，基于VLP的重组疫苗是基因工程疫苗研制的最主要方向之一；纳米微粒技术可以作为递送系统并提供佐剂效应（与APC互作）来提高二代疫苗的有效性，另外可以裹挟佐剂实现抗原和佐剂的同步递呈，并且擅于模拟病原体的多价特征，便于多价的蛋白/肽展示。➢Novavax的呼吸道合胞病毒(RSV)疫苗就是通过固定RSV的pre-F蛋白构象使其中和抗体敏感位点稳定暴露从而实现中和抗体表达量的大幅提高，是突变抗原编码基因改变构象的典型案例；MSD的Gardasil系列HPV疫苗和GSK的2价HPV疫苗Cervarix都是采用了VLP的技术，并且研究发现男性本身感染HPV病毒的抗体阳转率只有20%-30%，远低于女性的70%，而接种VLP疫苗后观察到男性的抗体阳转率达到100%；纳米微粒疫苗由于对二代疫苗优秀的辅助性，当前在多个前沿领域被寄予厚望，包括RSV、结核杆菌、乙肝病毒等领域的疫苗研发中。图：DS-Cav1设计抗原RSVpre-F蛋白稳定呈现中和抗体敏感位点图：HPV类病毒颗粒疫苗示意图与实物图图：乙肝病毒抗原纳米微粒疫苗资料来源：《Aproofofconceptforstructure-basedvaccinedesigntargetingRSVinhumans》，《Tumourvirusvaccines:hepatitisBvirusandhumanpapillomavirus》，《COVID-19vaccinedevelopmentandapotentialnanomaterialpathforward》，天风证券研究所整理26Novavax基于Matrix-M1佐剂和纳米微粒技术的重组蛋白疫苗展现优秀免疫原性➢佐剂对免疫反应增强效果明显：NVX-COV2373是Novavax基于新冠病毒S蛋白基因序列，结合重组纳米微粒技术和Matrix-M1佐剂的新冠疫苗品种，试验设计按照随机、双盲、安慰剂对照形式，招募健康成人志愿者131名在0天,21天各注射1剂,并分为有/无佐剂疫苗、安慰剂三组。结果表明佐剂Matrix-M1显著增强了疫苗的免疫应答，接种2剂5μg的NVX-COV2373可以检测到的S蛋白特异性抗体和中和抗体水平超过康复患者，大幅节省了疫苗使用量。➢试验结果表现良好的细胞免疫：试验表明NVX-COV2373能够成功诱发Th1型CD4+T细胞的免疫应答,相关细胞因子IFN-γ、TNFα、IL-2等表达量显著升高。图：佐剂辅助下5μg剂量诱发S蛋白的特异性抗体水平显著升高图：佐剂辅助下5μg剂量诱发中和抗体水平显著升高图：佐剂辅助下5μg剂量诱发显著的Th1型免疫应答资料来源：《First-in-HumanTrialofaSARSCoV2RecombinantSpikeProteinNanoparticleVaccine》，天风证券研究所整理27智飞生物-基于抗原结构设计的β冠状病毒联合疫苗➢抗原二聚体结构设计增强疫苗效果。中科院微生物所基于β冠状病毒的S蛋白RBD区段提出通用型的冠状病毒疫苗策略，利用S蛋白RBD区段的二聚体提升免疫原性，并且可以将两种冠状病毒的RBD蛋白结合，目前在两种SARS-CoV-2二聚体和MERS-CoV二聚体的重组蛋白亚单位疫苗中观察到了相对于传统单体蛋白产生的10-100倍的中和抗体滴度。这样的设计思路和免疫应答结果对于冠状病毒联合疫苗的开发给出了明确的指引，这使得未来出现SARS-CoV2、SARS、MERS以及其它新型冠状病毒的联合疫苗成为可能。动物保护试验结果显示，该疫苗免疫能诱导产生高水平的中和抗体，显著降低肺组织病毒载量，减轻病毒感染引起的肺部损伤，具有明显的保护作用。智飞生物与微生物所签订合作协议获得相关技术并负责制备和销售，目前已完成临床I,II期揭盲，并观察到良好的安全性和免疫原性。图：RBD二聚体的原理和体液免疫效果资料来源：《AUniversalDesignofBetacoronavirusVaccinesagainstCOVID-19,MERS,andSARS》，公司公告，天风证券研究所整理28三叶草生物制药-三聚体蛋白质技术平台开发新冠疫苗➢自主专利的三聚体蛋白质技术应用广泛：公司具备蛋白质三聚体化技术平台专利，可将目的蛋白的构象设计成类似于众多天然靶点的三聚体结构，包含RNA病毒表面蛋白和肿瘤和自身免疫病中的TNF-α、CD30等多种靶点。目前公司已经将该技术应用到RSV、HIV、流感和新冠肺炎的疫苗研发上，新冠品种已经进入临床1期。➢临床前研究数据公布表明，三叶草生物的重组“S-三聚体（S-Trimer）”亚单位候选新冠疫苗联用佐剂，在多种动物模型中成功诱导高滴度中和抗体免疫反应，并能保护恒河猴免受新冠病毒攻击。I期临床试验初步数据向好，计划在2020年底之前启动一项全球II/III期疫苗有效性研究。临床结果证明该疫苗安全性和耐受性良好，且诱导高水平的中和抗体。详细的I期临床试验数据将于随后公布于同行评审出版物。图：三聚体蛋白技术原理图：RNA病毒包被的三聚体蛋白表：三叶草生物的Trimmer-Tag技术在疫苗上的应用疫苗临床阶段RSVHIV临床前研究流感疫苗新冠疫苗PhaseⅠ资料来源：三叶草生物制药官网，天风证券研究所整理29新冠研发中应用VLP技术和纳米微粒技术的品种➢当前新冠研发中二代疫苗品种上，VLP技术平台共有17个品种在研，nanoparticle技术平台共有4个新冠品种在研。➢SpyBiotech与印度血清研究所(SIIPL)针对COVID-19的新型VLP疫苗已对第一/二期试验的首批受试者进行了注射。该候选疫苗使用SpyBiotech公司专有的SpyCatcher/SpyTag蛋白超级胶技术，在乙型肝炎表面抗原VLPs表面显示冠状病毒刺突蛋白，临床试验在澳大利亚展开。➢Medicago在获得SARS-CoV-2基因20天后，就成功生产出了冠状病毒VLP疫苗，I期临床试验是对180名年龄在18-55岁的男性和女性的正常健康受试者进行的随机、部分盲法研究，将评估仅使用重组冠状病毒样颗粒(CoVLP)候选疫苗或在prime-boost方案中添加佐剂的临床效果，预计在11月开启Ⅱ期临床，在12月开启Ⅲ期临床。图：新冠研发中VLP和纳米微粒技术平台的主要品种平台疫苗类型研发机构临床阶段FulllengthrecombinantSARSCoV-2glycoproteinnanoparticleProteinSubunitNovavaxPhase3vaccineadjuvantedwithMatrixMVLPRBD-HBsAgVLPsSpyBiotech/SerumInstituteofIndiaPhase1/2VLPPlant-derivedVLPadjuvantedwithGSKorDynavaxadjsMedicagoInc.Phase1OsakaUniversity/BIKEN/NationalInstitutesofBiomedicalInnovation,ProteinSubunitVLP-recombinantprotein+Adjuvant临床前JapanVLPVLPsproducedinBEVSTampereUniversity临床前VLPVLPMaxPlanckInstituteforDynamicsofComplexTechnicalSystems临床前VLPVirus-likeparticle-basedDendriticCell(DC)-targetingvaccineUniversityofManitoba临床前VLPVLPBezmialemVakifUniversity临床前VLPVLPMiddleEastTechnicalUniversity临床前VLPEnvelopedVirus-LikeParticle(eVLP)VBIVaccinesVBIVaccinesInc.临床前IrsiCaixaAIDSResearch/IRTA-CReSA/BarcelonaSupercomputingVLPSproteinintegratedinHIVVLPs临床前Centre/GrifolsMahidolUniversity/TheGovernmentPharmaceuticalOrganizationVLPVLP+Adjuvant临床前(GPO)/SirirajHospitalVLPVirus-likeparticles,lentivirusandbaculovirusvehiclesNavarrabiomed,Oncoimmunologygroup临床前VLPVirus-likeparticle,basedonRBDdisplayedonvirus-likeparticlesSaibaGmbH临床前资料来源：WHO，公司官网，天风证券研究所整理30目录1、新冠疫苗研发中新一代技术大放异彩……………………………………41.1新冠研发中国内与国外的三代疫苗创新技术……………………………41.2新冠研发中国内与国外的二代疫苗创新技术……………………………231.3新冠研发是国内疫苗技术弯道追赶的良机………………………………312、新一代技术支撑新品种，下一个“PCV13”指日可待…………………342.1下一个“PCV13”的重要意义…………………………………………………342.2从国际前沿企业管线看创新品种趋势……………………………………………393、国产大品种放量成燎原之势，自主创新周期崭露星星之火………………514、相关标的…………………………………………………………………565、风险提示…………………………………………………………………5931新冠疫苗应急审批模式10倍提速，国内企业火热布局三代疫苗技术➢新冠疫苗研发提速10倍，是搭建新技术平台的空前良机。为了更快的遏制新冠疫情，新冠疫苗的临床研发开启应急审批模式，流程从普通研发10年以上的周期缩短到1-1.5年。国内企业通过技术积累和多方合作把握三代技术升级趋势，其它二代疫苗也多采用了新型技术。沃森生物、智飞生物、康希诺生物等国内前沿疫苗企业都把握了这个机会，复星医药，康泰生物，万泰生物等也通过和国外巨头合作的方式参与到新冠疫苗研发中，并借此机会应用了3代疫苗技术平台或新型佐剂。图：新冠疫苗研发多线程模式开展图：国内企业自主或参与新冠疫苗研发使用的技术平台一代疫苗二代疫苗543图：国内新冠疫苗研发中使用创新技术的主要企业公司/机构技术平台沃森生物mRNA疫苗(艾博生物合作)腺病毒载体（Ad5-nCoV）/LNPmRNA疫苗康希诺生物（PrecisionNanoSystems合作）艾棣维欣DNA疫苗（合作Inovio）万泰生物鼻喷型减毒流感病毒载体/GSK系统佐剂AS04华兰生物腺病毒载体（恩宝生物合作）康泰生物黑猩猩腺病毒载体/DNA疫苗（阿斯利康/Inovio合作）智飞生物基于结构的冠状病毒联合重组蛋白疫苗三叶草生物制药GSK佐剂AS03/Dynavax新型佐剂CpG1018复星医药mRNA疫苗（Biontech合作）资料来源：《DevelopingCovid-19VaccinesatPandemicSpeed》，WHO，天风证券研究所整理32三代疫苗技术是国内企业弯道追赶国际前沿的契机，奠定未来10年技术升级基础➢二代疫苗有客观差距，三代疫苗技术是国内企业跨越技术鸿沟走向世界的新起点。二代疫苗技术经1980年的首支乙肝重组疫苗开始经过了持续的改进，包括佐剂、抗原结构设计、抗原展示系统等。以佐剂为例，GSK为了应对疟疾、HIV等疾病的挑战自90年代起开始开发系统型佐剂，并在2000年后开始配合各品种使用，例如Cervarix（AS04）、H1N1疫苗（AS03）等。近年来获批的MF59、CpG1018等在流感疫苗、乙肝疫苗、带状疱疹等大品种中使用。而在新冠疫情之前我国二代疫苗佐剂技术仍停留在铝剂水平，新型佐剂的开发使用依然任重道远。而在mRNA疫苗等三代疫苗上国内领先企业已经和国际同行站在同一起跑线上，新冠疫情的快速审批更是缩短相关技术标准制定、审批流程的空前良机。一旦以mRNA疫苗为代表的的三代疫苗技术能应用成功，则标志